免疫缺陷动物模型
一、概述
免疫缺陷动物是指由于先天性遗传突变，或用人工的方法，培育一种或多种免疫功能缺陷的
动物。1962年，苏格兰医师Issacson 等首先发现无胸腺裸小鼠。1969年，丹麦学者Rygaard 首
次成功地将人类恶性肿瘤移植于裸小鼠体内，肿瘤在体内存活并生长。从此，免疫缺陷动物开
创了肿瘤学、免疫学、细胞生物学的新的里程碑。
二、按免疫功能缺陷的种类常分为
1、T-淋巴细胞功能缺陷动物：裸小鼠、裸大鼠、裸牛、裸豚鼠等。
2、B-淋巴细胞功能缺陷动物：CBA/N小鼠、Arabin 马和Quarter 马等马属动物。
3、NK 细胞功能缺陷动物：Beige 小鼠。
4、联合免疫缺陷动物：Scid 小鼠等其他人工定向培育的多种免疫功能缺陷动物。
三、常见的免疫缺陷动物
1、裸小鼠
是指先天性无胸腺，且无被毛的小鼠，简称为裸小鼠。其突变基因为裸基因，符号为：nu ，是一个隐性突变基因，位于小鼠的第11号染色体上。目前，此基因已导入到不同品系的小鼠中，常见的有BALB/c-nu、C3H-nu 、C57BL/6-nu等。裸鼠的解剖生理特点：①毛囊发育不良，外观
上看几乎没有被毛，故称“裸鼠”; ②无胸腺，仅有胸腺残迹或异常的胸腺上皮。故不能分泌胸
腺素，不能使T 细胞正常分化，而T 细胞室移植排异的主要细胞。B 细胞基本正常但功能欠佳。有较高的NK 细胞数量和活性。③因为IgG 的产生需要T 细胞和巨噬细胞的参与，其免疫球蛋
白主要是IgM ，只有极少量的IgG 。④自发肿瘤现象罕见，可能与NK 细胞的活性高有关。⑤裸
鼠易患鼠肝炎和病毒性肺炎。⑥纯合裸鼠母性极差，且受孕率低，乳房发育不良。通常以纯合
雄鼠与带有nu 基因的杂合雌鼠可获1/2裸鼠。⑦裸鼠需饲养在屏障环境中。自裸鼠问世以来，已广泛应用于肿瘤学、微生物学、免疫学、寄生虫学、遗传学、毒理学、临床医学等研究中。
2、裸大鼠
1953年，英国科学家首次在大鼠中发现一种外观与裸小鼠相似，只是被毛不想裸小鼠那样
全无，通过解剖和免疫学检查发现其也是无胸腺、缺乏T 细胞功能，B 细胞功能正常，细胞活
力增强，繁殖方式与裸小鼠相同，且能接受异种组织和细胞移植，且因其体型大，用一只裸大
鼠可为常规血液学和血清生物化学分析实验提供足够的血样，同时大鼠易于进行外科手术，为
肿瘤移植和肿瘤供血研究提供了方便。
3、性连锁免疫缺陷小鼠
XID（X-linked immunodeficiency）小鼠为B 淋巴细胞功能缺陷疾病模型，临床常表现为
免疫球蛋白缺失，但细胞免疫正常。来源于CBA/N小鼠，为X-染色体隐性遗传，其突变基因位
于Pgk-1与Plp 基因之间，基因符号为xid 。该基因使小鼠脾脏B 淋巴细胞数目减少并有缺陷，
导致体内成熟B 细胞缺少，从而对某些B 细胞抗原缺乏免疫应答反应。目前已培育出B 细胞缺
陷的小鼠已不少于15个品系。纯和型雌鼠(xid/xid)和杂合型雄鼠(xid/y)对Ⅱ型抗原(非胸腺
依赖性抗原) 以及双链DNA 等没有反应，对胸腺依赖性抗原缺乏抗体反应；血清中IgG3、IgM 低
下。其免疫学特征与人类性联丙种球蛋白缺乏症（Bruton 型）和湿疹-血小板减少性紫癜
(Wiskott-Aldisch氏) 综合症相似。免疫学领域，它是研究B 淋巴细胞的发生和功能理想的动
物模型。
4、Beige(bg)小鼠
Beige小鼠为NK 细胞功能缺陷疾病模型，它是隐性基因突变系，bg 基因为13号常染色体
隐性突变基因，它起源于C57BL/6品系。它是经射线辐射的小鼠生产的仔鼠中出现的变异动物，
这种动物被称为Beige (bg/bg)小鼠。这种小鼠表现为明显的黑色素体减少，外观很难与其他
白色小鼠鉴别。其外观表现为毛色变浅，但被毛完整，耳廓和尾尖色素减少，出生时眼睛颜色
很浅，成年后眼睛全变黑。免疫学特征：Beige 小鼠内源性NK 细胞发育和功能缺陷，血液凝固
和巨噬细胞活性也有缺陷；其免疫抗肿瘤杀伤作用出现较晚，缺乏细胞毒性T 细胞功能，对同
种、异种肿瘤细胞的体液免疫功能减弱，欠缺巨噬细胞的抗肿瘤活性、杀伤细胞活性等。应用
于免疫学领域，它是人类齐－希二氏综合症的良好动物模型。Bg 对化脓性细菌感染非常敏感，
对各种病原因子也都较敏感，bg 小鼠必须在屏障环境中才能较好的生存。繁殖时可采用纯合子
的亲本。
5、严重联合免疫缺陷小鼠
SCID（Severe combined immunodeficiency, SCID mice ）小鼠是先天性T 和B 淋巴细胞免
疫缺陷动物，即重度联合免疫缺陷小鼠，1983年由美国学者Bomsa 在C.B-17突变小鼠中发现。
SCID 小鼠的免疫球蛋白缺乏具有遗传性特征，由位于小鼠第16对染色体被称为scid 的单个隐
性突变基因所导致，表现为T 、B 淋巴细胞免疫功能缺陷。SCID 小鼠外观与普通BABC/c小鼠无
差异，体重发育基本正常，体表有毛呈白色；其淋巴器官发育有缺陷，胸腺相对重量仅为同龄
正常小鼠的6%左右，脾脏相对重量仅为同龄正常小鼠的30%，淋巴结极小，常散在分布于脂肪
组织中，难以用肉眼看见。SCID 小鼠极易感染，在高度洁净的SPF 环境下可存活1年以上。采
用纯合子两性交配均可生育，但其繁殖能力较弱，窝产仔数平均为3～5只，雌性小鼠生产两胎
后其繁殖能力即明显下降。主要表现为淋巴细胞显著缺陷，其外周淋巴细胞组分减少，淋巴细
胞仅占白细胞总数的10～20%。胸腺多被脂肪组织包围，无皮质结构仅保留残存髓质，且主要
由类上皮细胞和成纤维细胞构成，边缘偶见灶状淋巴细胞群。脾脏白髓不明显，红髓正常，脾
小体无淋巴细胞聚集，主要由网状细胞构成。淋巴结无明显皮质区，副皮质区缺失，呈淋巴细
胞脱空状，由网状细胞占据。所有T 和B 淋巴细胞的功能测试中均为阴性，对外源性抗原无抗
体和细胞免疫反应，细胞免疫和体液免疫功能缺陷，但巨噬细胞和NK 细胞功能未受影响。存在
渗漏现象，少数SCID 小鼠在青年期可出现一定程度的免疫功能恢复；渗漏现象不遗传，但与小
鼠的年龄、品系、饲养环境有关。已在肿瘤学、免疫学、微生物学、生殖医学等领域研究中得
到广泛应用。
6、Motheaten 小鼠
突变基因（me ）位于第6号染色体上，出生后两天内即可有病变现象，表现为皮肤脓肿，
有严重的联合免疫缺陷现象。对胸腺依赖和不依赖抗原均无反应，细胞毒和自然杀伤细胞活性
低下。纯合型（me/me）还伴有自身免疫的倾向，免疫复合物可沉积在肾、肺、皮肤。此小鼠对
于先天性早期免疫缺陷和某些自身免疫疾病的研究有着重要的价值。
7、人工定向培育的多联免疫缺陷型小鼠
目前，常见的三种小鼠的三个隐性免疫基因，即NK 细胞缺陷的Beige 基因、T 细胞缺陷的
nu 基因和B 细胞缺陷的Xid 基因。可将它们杂交-回交，筛选出T 、B 、NK 细胞三联免疫缺陷小
鼠。中国药品生物制品检定所孙靖等在自行育成单一T 细胞功能缺陷型的PBI/1裸小鼠
（615/PBI）的基础上，将C57BL/6J-beige小鼠的bg 基因，通过反复杂交和回交，导入PBI/1
裸小鼠中，从而获得T 、NK 细胞双缺陷的PBI/2-beige(615B6/PBI-beige)裸小鼠，其NK 细胞
活性明显低于PBI/1裸小鼠和BALB/c裸小鼠。在此基础上，他们用T 、NK 细胞联合缺陷的
PBI/2-beige裸小鼠作为供体动物，B 细胞功能低下的CBA/N小鼠作为受体动物，采用杂交-回
交和回交-互交导入法将具有PBI/2遗传背景的“bg ”和“nu ”基因导入CBA/N小鼠中，培育成
功了三联（T 、B 、NK 细胞）免疫缺陷的PBI/3xid﹒beige 裸鼠（CB ﹒615/PBI-xid﹒beige 裸鼠）。
此外，陈桦等将Beige 小鼠NK 细胞缺陷基因导入SCID 小鼠体内，也得到T 、B 、NK 细胞功能三
联免疫缺陷小鼠（B.C.B-17SCID-beige 小鼠）。这类小鼠对于实验性的肿瘤移植和免疫功能的
研究有着极其重要的作用。
免疫缺陷动物模型
一、概述
免疫缺陷动物是指由于先天性遗传突变，或用人工的方法，培育一种或多种免疫功能缺陷的
动物。1962年，苏格兰医师Issacson 等首先发现无胸腺裸小鼠。1969年，丹麦学者Rygaard 首
次成功地将人类恶性肿瘤移植于裸小鼠体内，肿瘤在体内存活并生长。从此，免疫缺陷动物开
创了肿瘤学、免疫学、细胞生物学的新的里程碑。
二、按免疫功能缺陷的种类常分为
1、T-淋巴细胞功能缺陷动物：裸小鼠、裸大鼠、裸牛、裸豚鼠等。
2、B-淋巴细胞功能缺陷动物：CBA/N小鼠、Arabin 马和Quarter 马等马属动物。
3、NK 细胞功能缺陷动物：Beige 小鼠。
4、联合免疫缺陷动物：Scid 小鼠等其他人工定向培育的多种免疫功能缺陷动物。
三、常见的免疫缺陷动物
1、裸小鼠
是指先天性无胸腺，且无被毛的小鼠，简称为裸小鼠。其突变基因为裸基因，符号为：nu ，是一个隐性突变基因，位于小鼠的第11号染色体上。目前，此基因已导入到不同品系的小鼠中，常见的有BALB/c-nu、C3H-nu 、C57BL/6-nu等。裸鼠的解剖生理特点：①毛囊发育不良，外观
上看几乎没有被毛，故称“裸鼠”; ②无胸腺，仅有胸腺残迹或异常的胸腺上皮。故不能分泌胸
腺素，不能使T 细胞正常分化，而T 细胞室移植排异的主要细胞。B 细胞基本正常但功能欠佳。有较高的NK 细胞数量和活性。③因为IgG 的产生需要T 细胞和巨噬细胞的参与，其免疫球蛋
白主要是IgM ，只有极少量的IgG 。④自发肿瘤现象罕见，可能与NK 细胞的活性高有关。⑤裸
鼠易患鼠肝炎和病毒性肺炎。⑥纯合裸鼠母性极差，且受孕率低，乳房发育不良。通常以纯合
雄鼠与带有nu 基因的杂合雌鼠可获1/2裸鼠。⑦裸鼠需饲养在屏障环境中。自裸鼠问世以来，已广泛应用于肿瘤学、微生物学、免疫学、寄生虫学、遗传学、毒理学、临床医学等研究中。
2、裸大鼠
1953年，英国科学家首次在大鼠中发现一种外观与裸小鼠相似，只是被毛不想裸小鼠那样
全无，通过解剖和免疫学检查发现其也是无胸腺、缺乏T 细胞功能，B 细胞功能正常，细胞活
力增强，繁殖方式与裸小鼠相同，且能接受异种组织和细胞移植，且因其体型大，用一只裸大
鼠可为常规血液学和血清生物化学分析实验提供足够的血样，同时大鼠易于进行外科手术，为
肿瘤移植和肿瘤供血研究提供了方便。
3、性连锁免疫缺陷小鼠
XID（X-linked immunodeficiency）小鼠为B 淋巴细胞功能缺陷疾病模型，临床常表现为
免疫球蛋白缺失，但细胞免疫正常。来源于CBA/N小鼠，为X-染色体隐性遗传，其突变基因位
于Pgk-1与Plp 基因之间，基因符号为xid 。该基因使小鼠脾脏B 淋巴细胞数目减少并有缺陷，
导致体内成熟B 细胞缺少，从而对某些B 细胞抗原缺乏免疫应答反应。目前已培育出B 细胞缺
陷的小鼠已不少于15个品系。纯和型雌鼠(xid/xid)和杂合型雄鼠(xid/y)对Ⅱ型抗原(非胸腺
依赖性抗原) 以及双链DNA 等没有反应，对胸腺依赖性抗原缺乏抗体反应；血清中IgG3、IgM 低
下。其免疫学特征与人类性联丙种球蛋白缺乏症（Bruton 型）和湿疹-血小板减少性紫癜
(Wiskott-Aldisch氏) 综合症相似。免疫学领域，它是研究B 淋巴细胞的发生和功能理想的动
物模型。
4、Beige(bg)小鼠
Beige小鼠为NK 细胞功能缺陷疾病模型，它是隐性基因突变系，bg 基因为13号常染色体
隐性突变基因，它起源于C57BL/6品系。它是经射线辐射的小鼠生产的仔鼠中出现的变异动物，
这种动物被称为Beige (bg/bg)小鼠。这种小鼠表现为明显的黑色素体减少，外观很难与其他
白色小鼠鉴别。其外观表现为毛色变浅，但被毛完整，耳廓和尾尖色素减少，出生时眼睛颜色
很浅，成年后眼睛全变黑。免疫学特征：Beige 小鼠内源性NK 细胞发育和功能缺陷，血液凝固
和巨噬细胞活性也有缺陷；其免疫抗肿瘤杀伤作用出现较晚，缺乏细胞毒性T 细胞功能，对同
种、异种肿瘤细胞的体液免疫功能减弱，欠缺巨噬细胞的抗肿瘤活性、杀伤细胞活性等。应用
于免疫学领域，它是人类齐－希二氏综合症的良好动物模型。Bg 对化脓性细菌感染非常敏感，
对各种病原因子也都较敏感，bg 小鼠必须在屏障环境中才能较好的生存。繁殖时可采用纯合子
的亲本。
5、严重联合免疫缺陷小鼠
SCID（Severe combined immunodeficiency, SCID mice ）小鼠是先天性T 和B 淋巴细胞免
疫缺陷动物，即重度联合免疫缺陷小鼠，1983年由美国学者Bomsa 在C.B-17突变小鼠中发现。
SCID 小鼠的免疫球蛋白缺乏具有遗传性特征，由位于小鼠第16对染色体被称为scid 的单个隐
性突变基因所导致，表现为T 、B 淋巴细胞免疫功能缺陷。SCID 小鼠外观与普通BABC/c小鼠无
差异，体重发育基本正常，体表有毛呈白色；其淋巴器官发育有缺陷，胸腺相对重量仅为同龄
正常小鼠的6%左右，脾脏相对重量仅为同龄正常小鼠的30%，淋巴结极小，常散在分布于脂肪
组织中，难以用肉眼看见。SCID 小鼠极易感染，在高度洁净的SPF 环境下可存活1年以上。采
用纯合子两性交配均可生育，但其繁殖能力较弱，窝产仔数平均为3～5只，雌性小鼠生产两胎
后其繁殖能力即明显下降。主要表现为淋巴细胞显著缺陷，其外周淋巴细胞组分减少，淋巴细
胞仅占白细胞总数的10～20%。胸腺多被脂肪组织包围，无皮质结构仅保留残存髓质，且主要
由类上皮细胞和成纤维细胞构成，边缘偶见灶状淋巴细胞群。脾脏白髓不明显，红髓正常，脾
小体无淋巴细胞聚集，主要由网状细胞构成。淋巴结无明显皮质区，副皮质区缺失，呈淋巴细
胞脱空状，由网状细胞占据。所有T 和B 淋巴细胞的功能测试中均为阴性，对外源性抗原无抗
体和细胞免疫反应，细胞免疫和体液免疫功能缺陷，但巨噬细胞和NK 细胞功能未受影响。存在
渗漏现象，少数SCID 小鼠在青年期可出现一定程度的免疫功能恢复；渗漏现象不遗传，但与小
鼠的年龄、品系、饲养环境有关。已在肿瘤学、免疫学、微生物学、生殖医学等领域研究中得
到广泛应用。
6、Motheaten 小鼠
突变基因（me ）位于第6号染色体上，出生后两天内即可有病变现象，表现为皮肤脓肿，
有严重的联合免疫缺陷现象。对胸腺依赖和不依赖抗原均无反应，细胞毒和自然杀伤细胞活性
低下。纯合型（me/me）还伴有自身免疫的倾向，免疫复合物可沉积在肾、肺、皮肤。此小鼠对
于先天性早期免疫缺陷和某些自身免疫疾病的研究有着重要的价值。
7、人工定向培育的多联免疫缺陷型小鼠
目前，常见的三种小鼠的三个隐性免疫基因，即NK 细胞缺陷的Beige 基因、T 细胞缺陷的
nu 基因和B 细胞缺陷的Xid 基因。可将它们杂交-回交，筛选出T 、B 、NK 细胞三联免疫缺陷小
鼠。中国药品生物制品检定所孙靖等在自行育成单一T 细胞功能缺陷型的PBI/1裸小鼠
（615/PBI）的基础上，将C57BL/6J-beige小鼠的bg 基因，通过反复杂交和回交，导入PBI/1
裸小鼠中，从而获得T 、NK 细胞双缺陷的PBI/2-beige(615B6/PBI-beige)裸小鼠，其NK 细胞
活性明显低于PBI/1裸小鼠和BALB/c裸小鼠。在此基础上，他们用T 、NK 细胞联合缺陷的
PBI/2-beige裸小鼠作为供体动物，B 细胞功能低下的CBA/N小鼠作为受体动物，采用杂交-回
交和回交-互交导入法将具有PBI/2遗传背景的“bg ”和“nu ”基因导入CBA/N小鼠中，培育成
功了三联（T 、B 、NK 细胞）免疫缺陷的PBI/3xid﹒beige 裸鼠（CB ﹒615/PBI-xid﹒beige 裸鼠）。
此外，陈桦等将Beige 小鼠NK 细胞缺陷基因导入SCID 小鼠体内，也得到T 、B 、NK 细胞功能三
联免疫缺陷小鼠（B.C.B-17SCID-beige 小鼠）。这类小鼠对于实验性的肿瘤移植和免疫功能的
研究有着极其重要的作用。