固体分散技术在药物制剂学研究中的应用2007年04月30日 星期一 上午 09:58固体分散体是将药物用熔融法、共沉淀法或溶融一溶剂法分散在无生理活性或易溶于水的载体中成为高度分散状态的固体分散物(Solid Dispersions，SDS)的一种制剂技术。本技术在1961年由Sekiguchi等首先提出，并以尿素为载体， 用熔融法制备了磺胺噻唑固体分散体。实验结果表明，口服这种固体分散体以后， 其吸收及排泄均比口服单纯磺胺噻唑增加， 改变了难溶性药物的水溶性和生物利用度； 此后， 人们对固体分散体进行了广泛的研究，其目的是改变难溶性药物的溶解性能， 制备高效及速效制剂。近年来， 固体分散技术越来越受到广大药学工作者的重视， 除了普通制剂中改变药物的溶解性能外，在缓控释制剂领域的研究也日益增多， 有关的技术得以补充、完善， 其用于固体分散体的载体材料也有所扩展，本文就以下几个方面作一概述。
固体分散体的载体材料及应用
在固体分散体中， 药物的溶出速度很大程度取决于载体的性质与制备工艺。对载体的要求是： 水溶性、生理隋性、无毒；不与药物发生化学反应， 不影响主药的化学稳定性； 容易使药物呈最佳分散状态； 来源容易， 成本低廉。
目前， 在固体分散技术中，最常用的载体有水溶性、难溶性、肠溶性及其它几部分。
1．水溶性载体材料
制备速释型固体分散体多选用水溶性载体， 常用的有： 聚乙二醇(PEG)，聚乙烯聚吡咯烷酮(PVP)， 泊洛沙姆188(pluronic F68)，有机酸类、糖类和醇类等。以PEG 为载体的固体分散体多采用熔融法制备， 首先将PEG 加热融化， 再将药物溶解于其中， 搅拌均匀后将熔融物快速冷却即得。
serajuddin等 用熔融法， 先将PEG在高于熔点2℃左右熔化， 再熔解药物于其中， 在室温下将含药载体溶液灌入硬明胶胶囊使其固化， 在人工胃液中， 该胶囊外壳首先溶解， 内容物保持固体状态， 并依溶蚀原理缓慢溶解。固体表面的药物溶解后形成油性层，延缓药物的进一步溶出， 具有缓释作用， 一般情况下， 药物的溶出速度主要依PEG分子量变化而改变， 随着PEG分子量的增大，药物的溶出速度呈逐渐下降的趋势 。最近有文献报道用B-环糊精(B-CD)衍生物可作为固体分散体的载体， 其中2-羟丙基B-CD (2HP-B-CD)极易溶于水(750g／L)， 且具有良好的生物安全性。Nagarsenker等分别用2HP-B-CD 和B-CD 为载体制备了酮咯酸固体分散体制剂， 体外实验结果显示，2HP-B-CD提高酮咯酸释放度的作用明显大于B-CD。
Kirnura等分别以2HP-B-CD 和PVP为载体制备了甲苯磺丁脲固体分散体， 体外结果显示， 以2HP-B-CD 为载体制备的固体分散体的释放明显快于以PVP为载体的固体分散体， 其体内(beagle dogs)实验与体外实验相吻合，在吸收速度与降糖作用方面均有明显提高。Yan等人以熔融法制备了硝苯地平一PEG 600(1：6，w／w) 崮体分散体， 然后用高粘度HPMC (Methocel kl5m)和低粘度HPMC (Methocel kl00)为缓释骨架材料制备多层片， 外层高粘度HPMC与药物之比为1：2(w／w)； 内层低粘度HPMC与药物之比也为1：2 (w／w)， 内外层重量之比为7：3，混合后压制成片。
该片体外释放机理为溶蚀与扩散共同作用， 体外释放同体内累积吸收有较好的相关性(Y =0．8635) ，动物试验(beagle dogs)结果显示： 该片与对照片(Adalat GITS 30)相比较其生物利用度提高2．76倍， 维持治疗血药浓度达24h。Kohri等 用HPMC及其酞酸酯(hydroxg propyl methyl cellulos phthalate，HPMCP)作载体，制备了驱虫药丙硫咪唑(albendazole)的固体分散体，溶出速度明显加快，用其制备的颗粒剂，给兔口服后， 其生物利用度比其物理混合物大3倍多。
2．难溶性载体
难溶性载体是制备缓释型固体分散体的常用材料， 包括乙基纤维素(EC)和EudragitE、RL、P．S等及脂质类材料。EC 固体分散体常采用溶剂蒸发法制备， 将药物与EC溶解或分散于乙醇等有机溶剂中， 将溶剂蒸发除去后干燥即得。Najib等用此法制备了磺胺嘧啶的EC 固体分散体，体外溶出试验表明， 这种固体分散体中药物按零级动力学释放。Khanfar等报道用EudrgitRs作阻滞剂， 十二烷基硫酸钠(SLS)作释药调节剂制备了缓释吲哚美辛的固体分散体。Chen 等用Eudragit RL作载体， 乙醇溶剂蒸发法制备米索前列醇缓释颗粒型固体分散体， 然后用该颗粒压制成片， 体外实验显示其具有明显的缓释作用， 同时也较大地提高了米索前列醇的稳定性。
3．肠溶性载体
肠溶性载体一般选用醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、聚丙烯树脂(Eudragit L、Eudragit S)等。Hasegawa等最早以HPMEP等肠溶材料为载体制备了硝苯啶固体分散体。高桥保志等又用喷雾干燥法制备了双异丙吡胺与几种肠溶材料的固体分散物， 其中药物-EC-HPLCP (1：1：2)的固体分散体， 具有较好缓释效果。刘善奎等 用II号丙烯酸树脂作载体，加入聚乙二醇(PEG)作致孔剂，制备了盐酸尼卡地平的肠溶固体分散体， 达到了肠溶缓释作用，在PH6．8缓冲液中，10h溶出度为48．36％ 。
4．其它：
Abd-Ei-Baryt蝴等在对酮基布洛芬固体分散体的研究中发现，B-cyclodex-trill， B-CD和乳糖也可作为固体分散体的载体材料，以提高药物的溶出度。近年来，合成交分子材料卡波姆(Carbomer)，因其可在水中迅速溶张而并不溶解，被越来越多地用于生物粘附和缓控释骨架材料。Ozeki f201等用多种不同交联度的卡波姆分别与聚氧乙烯(PEO 35000)混合后作载体，制备了非那西丁控释型固体分散体， 结果表明药物的释放与卡波姆的交联度有关，即交联度愈低缓释作用愈明显。据此可以卡波姆的交联度来调控药物的释药速率。
固体分散体的增溶作用机制及作用特点
1．增溶作用机制
对于难溶性药物(溶解度
2．固体分散体的作用特点
① 对于难溶性药物， 可使其以不同状态(分子、胶体、无定形、微晶化等)分散于载体中， 其溶解度及溶出速率大大提高， 从而改善药物的吸收及生物利用度。
② 对于小剂量药物， 可使其均匀地分散于载体中，便于服用，均匀度易于控制， 从而使用药更加安全。
③ 对于易挥发的液体、气体药物，可使其减少由于挥发造成的浪费， 降低成本，便于贮存。
④ 对于稳定性差的药物， 制成固体分散体后可提高药物的稳定性， 更便于制剂的质量控制。
⑤ 对于不同用药目的的药物，可选用不同的载体， 可制备成控释、缓释、肠溶等不同剂型。
结语
固体分散技术的发展， 是药剂学研究中的新课题， 不论是水溶性药物， 还是难溶性药物均可制备成固体分散体， 后依不同的用药目的而制成各种剂型； 但由于制备过程中所用载体量较大，故多适用于小剂量药物； 另外载体材料的老化现象， 也是不可忽视的问题，因此，在今后的研究中，开发新型载体材料和混合载体的应用，探索新的制备方法以及开发固体分散体更多应用途径，是广大药学工作者积极探索的方向；随着固体分散体的深入研究，必将在药剂学领域中具有更广阔的应用前景。
固体分散体
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固体分散体系指难溶性药物以分子、胶体状态、微晶或无定型状态分散在另一种水溶性材料中，或分散在难溶性、肠溶性材料中呈固体状态。
难溶性药物的生物利用度往往不高，而药物的吸收速率又取决于溶出速率，溶出速度随分散度的提高而提高，固体分散体中的载体多为水溶性，故制成固体分散体后可以明显改善难溶性药物的生物利用度。
目录 [隐藏]
1 载体
2 制备
3 参见
4 外部链接
[编辑]载体
载体材料的性质对固体分散体的性质有很大影响，载体材料应该具有无毒、无致癌性、不影响药物稳定性、不与药物发生化学变化、不影响药物的药效与含量监测等基本性质。
常用的固体分散体载体材料可以分为三大类：水溶性载体材料，包括聚乙二醇(PEG)、聚维酮(PVP)、表面活性剂、有机酸、糖与醇等；难溶性载体材料，包括纤维素、聚丙烯酸树脂等；肠溶性载体材料，包括纤维素类和聚丙烯酸树脂类。
[编辑]制备
固体分散体的制备常用的方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂喷雾冷冻干燥法、研磨法等。
熔融法系指将药物与载体材料混合熔融后迅速冷却成固体，再将该固体在一定温度下放置使成为易碎物，例如滴丸，该法适合对热稳定的药物和难溶于有机溶剂、熔点低的载体材料如PEG、枸橼酸、糖等
溶剂法亦称为共沉淀法，系指将药物和载体共溶于有机溶剂中挥干溶剂，使药物与载体材料同时析出，经干燥即得到药物与载体材料混合成的固体分散体，该法适合于易挥发、热不稳定、易溶于有机溶剂的药物和载体材料。
[编辑]参见
滴丸剂 生物利用度
[编辑]外部链接
固体分散体水溶性载体研究新进展 (中医药传播
固体分散体
固体分散体（SD）是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。药物在载体中的粒径在0.001～0.1毫米之间，主要用于加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度。鉴定SD可采用热分析法（差示扫描量热法DSC，差热分析法DTA）、X射线衍射法、红外光谱法（IR）、光学显微镜法。SD载体可分为水溶性、水不溶性和肠溶性三类，这三类载体可单一或联合应用。现将国外SD制剂选用的水溶性载体综述如下： ■聚乙二醇（PEG）
PEG毒性小，在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度，故最为常用。PEG熔点低（55℃～60℃），一般采用熔融法制备其SD，有时也采用溶剂法。Ozkan等制备了依托度酸－PEG速释固体分散体，结果表明，溶剂法制备的SD溶解效果比熔融法制品好。选用PEG6000效果最佳，药物：PEG6000溶解效果最好，在10分钟内溶解60％以上，贮藏9个月SD中无定形态没有改变。Betageri等发现采用溶剂－冷冻干燥法制备的格列苯脲－PEG固体分散体比熔融法制品释药快，大幅度增加了格列苯脲的溶出度。
PEG分子量的大小影响SD的释药速度。Betageri等以PEG4000、PEG6000、PEG4000－PEG6000混合物（1：1）制备SD，结果表明PEG6000作载体药物溶出效果好。
PEG的用量影响SD的释药速度。一般来说，PEG的用量越大，释药速度也越快。Naima等制备了卡马西平－PEG6000固体分散体，随着PEG6000用量的增加，卡马西平的溶出量呈线形增加。药代动力学研究显示，随着PEG6000用量增加，卡马西平－PEG6000固体分散体的生物利用度也随之提高。
■聚乙烯吡咯烷酮（PVP）
PVP对热稳定性好，能溶于多种有机溶剂中，因熔点高，故多用溶剂法制备SD。由于氢键作用或络合作用，PVP的粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物成无定形态。 Tantishaiyakul等研究了吡罗昔康PVP（k－17PF，k－90）固体分散体的性质。傅立叶变换红外光谱（FTIR）分析表明，吡罗昔康与PVP分子间存在氢键，吡罗昔康中N－H、O－H峰的消失表明固体分散体中的吡罗昔康呈无定形态。Van等研究了替马西平－PVP（k30）固体分散体。IR表明，替马西平的羟基和PVP（k30）的羰基形成氢键；X射线衍射法与DTA法分析显示，当PVP用量超过40％时，药物以无定形态存在。Lynne等用振动分光镜研究了吲哚美辛－PVP固体分散体的结构，证明吲哚美辛的羟基与PVP的羰基形成氢键。
以PVP为载体的固体分散体主要用于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。一般来说，PVP用量越大，药物在介质中的溶出度和溶解度就越大。Susana等研究了微溶性药物阿苯达唑的PVP（k30）固体分散体的溶出度。PVP（k30）的用量增加，固体分散体中药物的溶出速度和溶出效率都随之增加。Teresa等研究了难溶性药物，氟桂利嗪的PVP固体分散体的溶出度，也发现PVP含量越高，溶出度增加越显著。IR表明氟桂利嗪与PVP无化学作用。但是也有例外，有些药物与PVP在一定比例下溶出效果最佳。Tantishaiyakul等研究发现：当吡罗昔康-PVP为1：5和1：6时，固体分散体的溶出度最大，在5分钟内比单一药物高出40倍。
■泊洛沙姆
Poloxamer188易溶于水，能与多种药物形成孔隙固溶体，制备的固体分散体增加药物的溶出效果明显大于PEG载体。Sudha等研制了硝苯地平SD（Poloxamer188占33.3％），在室温或4℃放置两个月基本稳定。Rouchotas等用保泰松（PB）粉末在100毫克/升泊洛沙姆溶液中25℃±0.5℃恒温搅拌22个小时，过滤得到PBT（PB经过表面吸附处理的产物）。用融化法制备PB－SD（10％、20％），比较了PB、PBT、PB-SD（20％）的溶出度。结果发现，在pH6.4缓冲溶液中，在37℃±0.5℃下，104分钟后，PB释放16.7％，PB-SD释放71.4％，PBT释放85.6％。PBT释药速度明显快，而PBT中泊洛沙姆含量仅为0.05％，说明吸附技术显著改善了药物的溶出行为。
■聚乙烯氧化物（PEO）
Tetsuya等应用水溶性载体PEO及羟丙基纤维素（HPC）分别制备了氟比洛芬（FP）固体分散体。研究表明：FP－PEO固体分散体的释药速度大于FP－HPC固体分散体。在FP－PEO固体分散体中，释药速度随PEO比例的增大而增大。因为FP与PEO可形成氢键，PEO越多，氢键就越多，所以释药速度也越快。
■混合脂肪酸酯
Barker等试将液态的维生素E制成固体剂型，用单硬脂酸甘油酯（Gelucire）44/14（熔点44℃）以熔融法（60℃水浴）制备维生素E的SD，含药量可达50％w/w），药物吸收比
普通制剂增加两倍，提高了生物利用度。且维生素E的SD装入胶囊后储存18个月未见维生素E渗出。Manish等用Gelucire50/13（熔点47℃～53℃）作载体制备萘普生、17－酮甾类、消炎痛、睾丸激素、非那西丁、黄体酮等固体分散体，添加硅酸镁铝作表面吸附剂。固体分散体中药物与硅酸镁铝生成氢键而保持无定形态，加速了药物的溶出。
■甘露醇
Anne等用超临界流体法制备了吡啶甲磺酸类药物甘露醇SD（共沉淀物）。DSC、FTIR分析显示，药物的胺基与甘露醇的羟基形成氢键，药物以无定形态存在，故加快了药物的溶出。Okonogi等用溶剂法以甘露醇和尿素制备了氧氟沙星SD。X射线衍射法显示，氧氟沙星-尿素SD（1：4）的药物衍射峰显著降低，表明有晶型药物存在；氧氟沙星-尿素SD（1：
19）中药物衍射峰消失，表明药物均呈无定形态存在；氧氟沙星-甘露醇SD（1：19）仍有药物衍射峰，表明也有晶型药物存在。这些提示，作为氧氟沙星SD的载体，尿素优于甘露醇。氧氟沙星SD的溶出曲线表明：甘露醇SD未能显著增加药物的溶出度，而尿素则较大地增加了药物的溶出，证实了尿素的效果好。
■修饰的卡拉雅胶（MGK）
MGK是将天然树胶粉碎（100目）经120℃热处理两小时而制得的。其优点是黏性降低，从1800厘泊降至550厘泊。Murali等采用研磨法制备尼莫地平－MGK固体分散体（1：
9），药物溶解速度有显著改善，无需加入有机溶剂或高温制备；而且随MGK用量增加，尼莫地平的溶解速度也增加。
■胶原蛋白水解产物
Renata等以胶原蛋白的酶水解产物Gelitacollagel（KLH，分子量18300）作SD载体，用喷雾干燥法制备奥沙西泮SD。X射线衍射法显示，不同载体用量的SD中奥沙西泮衍射峰均消失，表明药物均呈无定形态。SD中奥沙西泮4小时药物溶出27.8％～29.1％，比原料药（5％）显著提高。
固体分散技术在药物制剂学研究中的应用2007年04月30日 星期一 上午 09:58固体分散体是将药物用熔融法、共沉淀法或溶融一溶剂法分散在无生理活性或易溶于水的载体中成为高度分散状态的固体分散物(Solid Dispersions，SDS)的一种制剂技术。本技术在1961年由Sekiguchi等首先提出，并以尿素为载体， 用熔融法制备了磺胺噻唑固体分散体。实验结果表明，口服这种固体分散体以后， 其吸收及排泄均比口服单纯磺胺噻唑增加， 改变了难溶性药物的水溶性和生物利用度； 此后， 人们对固体分散体进行了广泛的研究，其目的是改变难溶性药物的溶解性能， 制备高效及速效制剂。近年来， 固体分散技术越来越受到广大药学工作者的重视， 除了普通制剂中改变药物的溶解性能外，在缓控释制剂领域的研究也日益增多， 有关的技术得以补充、完善， 其用于固体分散体的载体材料也有所扩展，本文就以下几个方面作一概述。
固体分散体的载体材料及应用
在固体分散体中， 药物的溶出速度很大程度取决于载体的性质与制备工艺。对载体的要求是： 水溶性、生理隋性、无毒；不与药物发生化学反应， 不影响主药的化学稳定性； 容易使药物呈最佳分散状态； 来源容易， 成本低廉。
目前， 在固体分散技术中，最常用的载体有水溶性、难溶性、肠溶性及其它几部分。
1．水溶性载体材料
制备速释型固体分散体多选用水溶性载体， 常用的有： 聚乙二醇(PEG)，聚乙烯聚吡咯烷酮(PVP)， 泊洛沙姆188(pluronic F68)，有机酸类、糖类和醇类等。以PEG 为载体的固体分散体多采用熔融法制备， 首先将PEG 加热融化， 再将药物溶解于其中， 搅拌均匀后将熔融物快速冷却即得。
serajuddin等 用熔融法， 先将PEG在高于熔点2℃左右熔化， 再熔解药物于其中， 在室温下将含药载体溶液灌入硬明胶胶囊使其固化， 在人工胃液中， 该胶囊外壳首先溶解， 内容物保持固体状态， 并依溶蚀原理缓慢溶解。固体表面的药物溶解后形成油性层，延缓药物的进一步溶出， 具有缓释作用， 一般情况下， 药物的溶出速度主要依PEG分子量变化而改变， 随着PEG分子量的增大，药物的溶出速度呈逐渐下降的趋势 。最近有文献报道用B-环糊精(B-CD)衍生物可作为固体分散体的载体， 其中2-羟丙基B-CD (2HP-B-CD)极易溶于水(750g／L)， 且具有良好的生物安全性。Nagarsenker等分别用2HP-B-CD 和B-CD 为载体制备了酮咯酸固体分散体制剂， 体外实验结果显示，2HP-B-CD提高酮咯酸释放度的作用明显大于B-CD。
Kirnura等分别以2HP-B-CD 和PVP为载体制备了甲苯磺丁脲固体分散体， 体外结果显示， 以2HP-B-CD 为载体制备的固体分散体的释放明显快于以PVP为载体的固体分散体， 其体内(beagle dogs)实验与体外实验相吻合，在吸收速度与降糖作用方面均有明显提高。Yan等人以熔融法制备了硝苯地平一PEG 600(1：6，w／w) 崮体分散体， 然后用高粘度HPMC (Methocel kl5m)和低粘度HPMC (Methocel kl00)为缓释骨架材料制备多层片， 外层高粘度HPMC与药物之比为1：2(w／w)； 内层低粘度HPMC与药物之比也为1：2 (w／w)， 内外层重量之比为7：3，混合后压制成片。
该片体外释放机理为溶蚀与扩散共同作用， 体外释放同体内累积吸收有较好的相关性(Y =0．8635) ，动物试验(beagle dogs)结果显示： 该片与对照片(Adalat GITS 30)相比较其生物利用度提高2．76倍， 维持治疗血药浓度达24h。Kohri等 用HPMC及其酞酸酯(hydroxg propyl methyl cellulos phthalate，HPMCP)作载体，制备了驱虫药丙硫咪唑(albendazole)的固体分散体，溶出速度明显加快，用其制备的颗粒剂，给兔口服后， 其生物利用度比其物理混合物大3倍多。
2．难溶性载体
难溶性载体是制备缓释型固体分散体的常用材料， 包括乙基纤维素(EC)和EudragitE、RL、P．S等及脂质类材料。EC 固体分散体常采用溶剂蒸发法制备， 将药物与EC溶解或分散于乙醇等有机溶剂中， 将溶剂蒸发除去后干燥即得。Najib等用此法制备了磺胺嘧啶的EC 固体分散体，体外溶出试验表明， 这种固体分散体中药物按零级动力学释放。Khanfar等报道用EudrgitRs作阻滞剂， 十二烷基硫酸钠(SLS)作释药调节剂制备了缓释吲哚美辛的固体分散体。Chen 等用Eudragit RL作载体， 乙醇溶剂蒸发法制备米索前列醇缓释颗粒型固体分散体， 然后用该颗粒压制成片， 体外实验显示其具有明显的缓释作用， 同时也较大地提高了米索前列醇的稳定性。
3．肠溶性载体
肠溶性载体一般选用醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、聚丙烯树脂(Eudragit L、Eudragit S)等。Hasegawa等最早以HPMEP等肠溶材料为载体制备了硝苯啶固体分散体。高桥保志等又用喷雾干燥法制备了双异丙吡胺与几种肠溶材料的固体分散物， 其中药物-EC-HPLCP (1：1：2)的固体分散体， 具有较好缓释效果。刘善奎等 用II号丙烯酸树脂作载体，加入聚乙二醇(PEG)作致孔剂，制备了盐酸尼卡地平的肠溶固体分散体， 达到了肠溶缓释作用，在PH6．8缓冲液中，10h溶出度为48．36％ 。
4．其它：
Abd-Ei-Baryt蝴等在对酮基布洛芬固体分散体的研究中发现，B-cyclodex-trill， B-CD和乳糖也可作为固体分散体的载体材料，以提高药物的溶出度。近年来，合成交分子材料卡波姆(Carbomer)，因其可在水中迅速溶张而并不溶解，被越来越多地用于生物粘附和缓控释骨架材料。Ozeki f201等用多种不同交联度的卡波姆分别与聚氧乙烯(PEO 35000)混合后作载体，制备了非那西丁控释型固体分散体， 结果表明药物的释放与卡波姆的交联度有关，即交联度愈低缓释作用愈明显。据此可以卡波姆的交联度来调控药物的释药速率。
固体分散体的增溶作用机制及作用特点
1．增溶作用机制
对于难溶性药物(溶解度
2．固体分散体的作用特点
① 对于难溶性药物， 可使其以不同状态(分子、胶体、无定形、微晶化等)分散于载体中， 其溶解度及溶出速率大大提高， 从而改善药物的吸收及生物利用度。
② 对于小剂量药物， 可使其均匀地分散于载体中，便于服用，均匀度易于控制， 从而使用药更加安全。
③ 对于易挥发的液体、气体药物，可使其减少由于挥发造成的浪费， 降低成本，便于贮存。
④ 对于稳定性差的药物， 制成固体分散体后可提高药物的稳定性， 更便于制剂的质量控制。
⑤ 对于不同用药目的的药物，可选用不同的载体， 可制备成控释、缓释、肠溶等不同剂型。
结语
固体分散技术的发展， 是药剂学研究中的新课题， 不论是水溶性药物， 还是难溶性药物均可制备成固体分散体， 后依不同的用药目的而制成各种剂型； 但由于制备过程中所用载体量较大，故多适用于小剂量药物； 另外载体材料的老化现象， 也是不可忽视的问题，因此，在今后的研究中，开发新型载体材料和混合载体的应用，探索新的制备方法以及开发固体分散体更多应用途径，是广大药学工作者积极探索的方向；随着固体分散体的深入研究，必将在药剂学领域中具有更广阔的应用前景。
固体分散体
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固体分散体系指难溶性药物以分子、胶体状态、微晶或无定型状态分散在另一种水溶性材料中，或分散在难溶性、肠溶性材料中呈固体状态。
难溶性药物的生物利用度往往不高，而药物的吸收速率又取决于溶出速率，溶出速度随分散度的提高而提高，固体分散体中的载体多为水溶性，故制成固体分散体后可以明显改善难溶性药物的生物利用度。
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1 载体
2 制备
3 参见
4 外部链接
[编辑]载体
载体材料的性质对固体分散体的性质有很大影响，载体材料应该具有无毒、无致癌性、不影响药物稳定性、不与药物发生化学变化、不影响药物的药效与含量监测等基本性质。
常用的固体分散体载体材料可以分为三大类：水溶性载体材料，包括聚乙二醇(PEG)、聚维酮(PVP)、表面活性剂、有机酸、糖与醇等；难溶性载体材料，包括纤维素、聚丙烯酸树脂等；肠溶性载体材料，包括纤维素类和聚丙烯酸树脂类。
[编辑]制备
固体分散体的制备常用的方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂喷雾冷冻干燥法、研磨法等。
熔融法系指将药物与载体材料混合熔融后迅速冷却成固体，再将该固体在一定温度下放置使成为易碎物，例如滴丸，该法适合对热稳定的药物和难溶于有机溶剂、熔点低的载体材料如PEG、枸橼酸、糖等
溶剂法亦称为共沉淀法，系指将药物和载体共溶于有机溶剂中挥干溶剂，使药物与载体材料同时析出，经干燥即得到药物与载体材料混合成的固体分散体，该法适合于易挥发、热不稳定、易溶于有机溶剂的药物和载体材料。
[编辑]参见
滴丸剂 生物利用度
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固体分散体水溶性载体研究新进展 (中医药传播
固体分散体
固体分散体（SD）是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。药物在载体中的粒径在0.001～0.1毫米之间，主要用于加速和增加难溶性药物的溶出，提高其生物利用度。鉴定SD可采用热分析法（差示扫描量热法DSC，差热分析法DTA）、X射线衍射法、红外光谱法（IR）、光学显微镜法。SD载体可分为水溶性、水不溶性和肠溶性三类，这三类载体可单一或联合应用。现将国外SD制剂选用的水溶性载体综述如下： ■聚乙二醇（PEG）
PEG毒性小，在胃肠道内易于吸收，不干扰药物的含量分析，能显著地增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度，故最为常用。PEG熔点低（55℃～60℃），一般采用熔融法制备其SD，有时也采用溶剂法。Ozkan等制备了依托度酸－PEG速释固体分散体，结果表明，溶剂法制备的SD溶解效果比熔融法制品好。选用PEG6000效果最佳，药物：PEG6000溶解效果最好，在10分钟内溶解60％以上，贮藏9个月SD中无定形态没有改变。Betageri等发现采用溶剂－冷冻干燥法制备的格列苯脲－PEG固体分散体比熔融法制品释药快，大幅度增加了格列苯脲的溶出度。
PEG分子量的大小影响SD的释药速度。Betageri等以PEG4000、PEG6000、PEG4000－PEG6000混合物（1：1）制备SD，结果表明PEG6000作载体药物溶出效果好。
PEG的用量影响SD的释药速度。一般来说，PEG的用量越大，释药速度也越快。Naima等制备了卡马西平－PEG6000固体分散体，随着PEG6000用量的增加，卡马西平的溶出量呈线形增加。药代动力学研究显示，随着PEG6000用量增加，卡马西平－PEG6000固体分散体的生物利用度也随之提高。
■聚乙烯吡咯烷酮（PVP）
PVP对热稳定性好，能溶于多种有机溶剂中，因熔点高，故多用溶剂法制备SD。由于氢键作用或络合作用，PVP的粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物成无定形态。 Tantishaiyakul等研究了吡罗昔康PVP（k－17PF，k－90）固体分散体的性质。傅立叶变换红外光谱（FTIR）分析表明，吡罗昔康与PVP分子间存在氢键，吡罗昔康中N－H、O－H峰的消失表明固体分散体中的吡罗昔康呈无定形态。Van等研究了替马西平－PVP（k30）固体分散体。IR表明，替马西平的羟基和PVP（k30）的羰基形成氢键；X射线衍射法与DTA法分析显示，当PVP用量超过40％时，药物以无定形态存在。Lynne等用振动分光镜研究了吲哚美辛－PVP固体分散体的结构，证明吲哚美辛的羟基与PVP的羰基形成氢键。
以PVP为载体的固体分散体主要用于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。一般来说，PVP用量越大，药物在介质中的溶出度和溶解度就越大。Susana等研究了微溶性药物阿苯达唑的PVP（k30）固体分散体的溶出度。PVP（k30）的用量增加，固体分散体中药物的溶出速度和溶出效率都随之增加。Teresa等研究了难溶性药物，氟桂利嗪的PVP固体分散体的溶出度，也发现PVP含量越高，溶出度增加越显著。IR表明氟桂利嗪与PVP无化学作用。但是也有例外，有些药物与PVP在一定比例下溶出效果最佳。Tantishaiyakul等研究发现：当吡罗昔康-PVP为1：5和1：6时，固体分散体的溶出度最大，在5分钟内比单一药物高出40倍。
■泊洛沙姆
Poloxamer188易溶于水，能与多种药物形成孔隙固溶体，制备的固体分散体增加药物的溶出效果明显大于PEG载体。Sudha等研制了硝苯地平SD（Poloxamer188占33.3％），在室温或4℃放置两个月基本稳定。Rouchotas等用保泰松（PB）粉末在100毫克/升泊洛沙姆溶液中25℃±0.5℃恒温搅拌22个小时，过滤得到PBT（PB经过表面吸附处理的产物）。用融化法制备PB－SD（10％、20％），比较了PB、PBT、PB-SD（20％）的溶出度。结果发现，在pH6.4缓冲溶液中，在37℃±0.5℃下，104分钟后，PB释放16.7％，PB-SD释放71.4％，PBT释放85.6％。PBT释药速度明显快，而PBT中泊洛沙姆含量仅为0.05％，说明吸附技术显著改善了药物的溶出行为。
■聚乙烯氧化物（PEO）
Tetsuya等应用水溶性载体PEO及羟丙基纤维素（HPC）分别制备了氟比洛芬（FP）固体分散体。研究表明：FP－PEO固体分散体的释药速度大于FP－HPC固体分散体。在FP－PEO固体分散体中，释药速度随PEO比例的增大而增大。因为FP与PEO可形成氢键，PEO越多，氢键就越多，所以释药速度也越快。
■混合脂肪酸酯
Barker等试将液态的维生素E制成固体剂型，用单硬脂酸甘油酯（Gelucire）44/14（熔点44℃）以熔融法（60℃水浴）制备维生素E的SD，含药量可达50％w/w），药物吸收比
普通制剂增加两倍，提高了生物利用度。且维生素E的SD装入胶囊后储存18个月未见维生素E渗出。Manish等用Gelucire50/13（熔点47℃～53℃）作载体制备萘普生、17－酮甾类、消炎痛、睾丸激素、非那西丁、黄体酮等固体分散体，添加硅酸镁铝作表面吸附剂。固体分散体中药物与硅酸镁铝生成氢键而保持无定形态，加速了药物的溶出。
■甘露醇
Anne等用超临界流体法制备了吡啶甲磺酸类药物甘露醇SD（共沉淀物）。DSC、FTIR分析显示，药物的胺基与甘露醇的羟基形成氢键，药物以无定形态存在，故加快了药物的溶出。Okonogi等用溶剂法以甘露醇和尿素制备了氧氟沙星SD。X射线衍射法显示，氧氟沙星-尿素SD（1：4）的药物衍射峰显著降低，表明有晶型药物存在；氧氟沙星-尿素SD（1：
19）中药物衍射峰消失，表明药物均呈无定形态存在；氧氟沙星-甘露醇SD（1：19）仍有药物衍射峰，表明也有晶型药物存在。这些提示，作为氧氟沙星SD的载体，尿素优于甘露醇。氧氟沙星SD的溶出曲线表明：甘露醇SD未能显著增加药物的溶出度，而尿素则较大地增加了药物的溶出，证实了尿素的效果好。
■修饰的卡拉雅胶（MGK）
MGK是将天然树胶粉碎（100目）经120℃热处理两小时而制得的。其优点是黏性降低，从1800厘泊降至550厘泊。Murali等采用研磨法制备尼莫地平－MGK固体分散体（1：
9），药物溶解速度有显著改善，无需加入有机溶剂或高温制备；而且随MGK用量增加，尼莫地平的溶解速度也增加。
■胶原蛋白水解产物
Renata等以胶原蛋白的酶水解产物Gelitacollagel（KLH，分子量18300）作SD载体，用喷雾干燥法制备奥沙西泮SD。X射线衍射法显示，不同载体用量的SD中奥沙西泮衍射峰均消失，表明药物均呈无定形态。SD中奥沙西泮4小时药物溶出27.8％～29.1％，比原料药（5％）显著提高。