抗肿瘤药物临床试验技术指导原则(第二稿)-II 期临床试验
时间:2009-08-22来源:未知作者:admin
（二）II 期临床试验
II 期临床试验是在I 期临床试验明确了药物的毒性靶器官并且认为药物的毒性基本在可以接受范围内的基础上，在不同类型的肿瘤中或某一拟定瘤种中进一步探索药物的抗肿瘤活性。
II 期临床试验在抗肿瘤药物临床开发进程中起着关键性的作用，可获得以下几方面的信息，一是判断药物是否具有抗肿瘤活性，二是判断对药物敏感瘤种以决定进一步开发，三是判断对药物不敏感瘤种从而停止对这些瘤种的开发。一个有效的II 期临床试验可淘汰无效药物, 选择敏感瘤种，为III 期临床试验的决策提供充分依据。
1、研究目的
主要目的是考察药物是否具有抗肿瘤作用，了解药物的抗肿瘤谱，同时应更为详细地进行药物不良反应的观察, 除了常见不良反应之外，还应考察药物少见和/或罕见毒性，药物的蓄积性和重复给药毒性，并提出预防和处理毒性的方法。
进一步探索和优化I 期推荐的给药方案，包括给药剂量、给药间隔、疗程、联合放化疗等。同时需要进一步阐明给药方案与安全有效性的关系。
2、试验设计
由于II 期临床试验是探索性研究，而非确证性研究，而且恶性肿瘤几乎不可能自行消退，可以认为肿瘤的缩小几乎完全是药物的作用。因此II 期可不采用随机对照设计。但在有常规标准有效治疗方法时，推荐采用随机对照设计，将常规标准有效治疗方法作为对照，目的是尽量在临床试验的早期阶段就能检验出药物相对已有治疗在疗效上是否具有优势。
II 期临床试验的另一个目的是早期淘汰一些有效率低或不良反应高的瘤种或用药剂量、方案，避免更多的患者接受无效的治疗，因此，目前常采用多阶段设计(multi-stagedesign) ，可有助于判断停止继续入选患者，及早终止试验。
采用联合治疗可能无法将单药的单独疗效和毒性从整体中分离出来，因此，在II 期临床试验设计中尽可能采用单药治疗，从而可以最有效地反应药物的疗效和安全性。
如果单药难以实施，或单药治疗不符合伦理要求，必须进行联合治疗，在启动III 期联合治疗的确证性研究之前，应先进行一项随机的II 期研究，评价联合治疗的作用是有帮助的。
3、受试人群的选择
II 期临床试验的受试者的符合条件一般与I 期基本相同，但每个受试者应至少有一个可测量的肿瘤病灶或者其他可靠的客观疗效评价指标, 以定量分析药物的抗肿瘤疗效。
在某些特殊罕见情况下，如脑干胶质瘤等，由于进行组织病理学和/或细胞学检查可能会给受试者带来严重后果，可根据临床、放射学和/或实验室检查等作出相对肯定的诊断。
II 期临床试验瘤种的选择有一定针对性，主要根据I 期临床试验的初步有效性结果和其它类似药物的抗肿瘤谱确定，同时还应考虑非临床体外细胞敏感性研究结果，包括人类细胞敏感性试验和原代细胞敏感性试验。一般而言，II 期临床试验尽可能多选择瘤种分别进行考察，而不是仅选择一两个瘤种。这样可以帮助选择最具开发价值的适应症进行III 期临床研究，减少III 期临床开发风险。
应该按照预先制定好的计划入组患者，以尽可能少的受试者达到研究目的。研究方案需要事先规定在无法达到预期的疗效时（抗肿瘤活性太低以及毒性太高），及时停止试验；或如果较预期的疗效好，可以提前开始III 期临床试验。
研究药物所期望的有效率的判断是需要科学依据的，因目标肿瘤类型和患病率而异。如果药物在II 期临床试验中对某瘤种没有达到期望的效果，则可以认为该药物对该瘤种无抗肿瘤价值。
4、给药方案
II 期临床试验应在I 期临床试验的基础上进一步探索和优化给药方案，可考虑同时采用两个或多个剂量组，对给药方案进行细化和调整，包括给药剂量、给药间隔、疗程以及联合放化疗方案等。应探索依据不良反应程度进行剂量调整的原则。应根据临床药理学资料充分考虑可能影响疗效和安全性的所有因素，原则上尽可能不同时给予可能影响药物疗效和安全性的其他治疗，也尽量避免给予可能与试验药物存在相互作用的其它药物。
II 期试验投入将优化III 期试验中治疗方案的选择。如果在II 期试验中没有对给药方案进行充分研究，进入Ⅲ期试验的方案可能不是最佳的给药方案，则Ⅲ期试验失败的风险就比较大，而失败的Ⅲ期试验完成后，就很难对这些参数做出改变。
5、疗效观察和评价
客观缓解率（ORR ，Objective Response Rate ）指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，是反映药物具有抗肿瘤活性的初步可靠证据，是II 期临床试验通常采用的疗效观察指标。
应按照国际公认标准如RECIST 标准（见附件4）来记录客观缓解率。一般采用影像学分析，但对于某些肿瘤来说，影像学技术可能不一定合适，比如浅表病灶更适合使用卡尺来测量。
当存在多处病灶时，可以选择有代表性的病变用于测量和缓解的评估。研究期间出现其它病灶进展或新病灶，也应同时进行评价。
虽然客观缓解率是反映药物活性的良好指标，但客观缓解率不一定能代表生存获益。为了在临床试验的早期阶段提供更为全面充分的证据来证明药物的作用，从而减少后续临床试验的风险，推荐II 期临床试验在观察客观缓解率的同时观察无进展生存期(ProgressFree Survival ，PFS) 和总生存期(Overallsurvival ，OS) 以及生活质量、临床症状的控制等能反映受试者临床获益的指标。这在后面还将述及。
6、安全性观察和评价
安全性考察内容除了一般常规项目之外，应重点关注I 期临床试验和非临床试验观察到的毒性以及少见毒性。此外，还应参考同类药物的特点进行必要和特殊的考察。应关注毒性反应与剂量的关系及停药后毒性的缓解情况。应注意考察在可耐受或可恢复毒性的剂量条件下取得疗效的可能性。
7、试验的结束或中止
若探索出敏感瘤种及合理的给药方案，即可考虑选择敏感瘤种进行III 期确证性试验。如果药物在II 期临床试验中对某瘤种没有达到期望的效果，则可以认为该药物对该瘤种无抗肿瘤价值，中止试验。
同样，II 期试验中患者若遇到以下情况时，应考虑提前中止或退出试验：1）有证据表明疾病进展。2）出现不可耐受的毒性或出现蓄积性毒性导致患者无法继续用药；3）患者要求退出；4）研究者判断。
8、II 期试验结果的总结
试验结果评价应包括以下内容：
所考察的每个瘤种的客观缓解率。根据客观缓解率判断药物是否具有抗肿瘤活性，决定药物是否值得进一步研究或应淘汰。根据每个肿瘤的客观缓解率，选出对药物最敏感和/或中等敏感的瘤种，作为推荐Ⅲ期临床试验的适应症。
如同时观察了生存期、生活质量和临床症状等指标，也尽可能一并进行总结。但II 期临床试验的主要目的是初步考察药物的生物活性，获得客观缓解率的数据即可支持进入下一步临床试验。因此并非必须获得生存方面的数据才可进入III 期临床试验。生存方面的观察可与III 期临床试验同时进行。
优选出最合理的给药方案，包括给药剂量、给药间隔和疗程，以及联合放化疗的方法等，作为推荐Ⅲ期临床试验推荐的给药方案。
总结药物的毒性反应类型、发生率、严重程度、发生时间及持续时间、是否可逆、与剂量和疗程的关系、临床后果以及处理方法等，提出根据毒性剂量调整的原则，作为Ⅲ期临床试验中需关注的重点
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则(第二稿)-II 期临床试验
时间:2009-08-22来源:未知作者:admin
（二）II 期临床试验
II 期临床试验是在I 期临床试验明确了药物的毒性靶器官并且认为药物的毒性基本在可以接受范围内的基础上，在不同类型的肿瘤中或某一拟定瘤种中进一步探索药物的抗肿瘤活性。
II 期临床试验在抗肿瘤药物临床开发进程中起着关键性的作用，可获得以下几方面的信息，一是判断药物是否具有抗肿瘤活性，二是判断对药物敏感瘤种以决定进一步开发，三是判断对药物不敏感瘤种从而停止对这些瘤种的开发。一个有效的II 期临床试验可淘汰无效药物, 选择敏感瘤种，为III 期临床试验的决策提供充分依据。
1、研究目的
主要目的是考察药物是否具有抗肿瘤作用，了解药物的抗肿瘤谱，同时应更为详细地进行药物不良反应的观察, 除了常见不良反应之外，还应考察药物少见和/或罕见毒性，药物的蓄积性和重复给药毒性，并提出预防和处理毒性的方法。
进一步探索和优化I 期推荐的给药方案，包括给药剂量、给药间隔、疗程、联合放化疗等。同时需要进一步阐明给药方案与安全有效性的关系。
2、试验设计
由于II 期临床试验是探索性研究，而非确证性研究，而且恶性肿瘤几乎不可能自行消退，可以认为肿瘤的缩小几乎完全是药物的作用。因此II 期可不采用随机对照设计。但在有常规标准有效治疗方法时，推荐采用随机对照设计，将常规标准有效治疗方法作为对照，目的是尽量在临床试验的早期阶段就能检验出药物相对已有治疗在疗效上是否具有优势。
II 期临床试验的另一个目的是早期淘汰一些有效率低或不良反应高的瘤种或用药剂量、方案，避免更多的患者接受无效的治疗，因此，目前常采用多阶段设计(multi-stagedesign) ，可有助于判断停止继续入选患者，及早终止试验。
采用联合治疗可能无法将单药的单独疗效和毒性从整体中分离出来，因此，在II 期临床试验设计中尽可能采用单药治疗，从而可以最有效地反应药物的疗效和安全性。
如果单药难以实施，或单药治疗不符合伦理要求，必须进行联合治疗，在启动III 期联合治疗的确证性研究之前，应先进行一项随机的II 期研究，评价联合治疗的作用是有帮助的。
3、受试人群的选择
II 期临床试验的受试者的符合条件一般与I 期基本相同，但每个受试者应至少有一个可测量的肿瘤病灶或者其他可靠的客观疗效评价指标, 以定量分析药物的抗肿瘤疗效。
在某些特殊罕见情况下，如脑干胶质瘤等，由于进行组织病理学和/或细胞学检查可能会给受试者带来严重后果，可根据临床、放射学和/或实验室检查等作出相对肯定的诊断。
II 期临床试验瘤种的选择有一定针对性，主要根据I 期临床试验的初步有效性结果和其它类似药物的抗肿瘤谱确定，同时还应考虑非临床体外细胞敏感性研究结果，包括人类细胞敏感性试验和原代细胞敏感性试验。一般而言，II 期临床试验尽可能多选择瘤种分别进行考察，而不是仅选择一两个瘤种。这样可以帮助选择最具开发价值的适应症进行III 期临床研究，减少III 期临床开发风险。
应该按照预先制定好的计划入组患者，以尽可能少的受试者达到研究目的。研究方案需要事先规定在无法达到预期的疗效时（抗肿瘤活性太低以及毒性太高），及时停止试验；或如果较预期的疗效好，可以提前开始III 期临床试验。
研究药物所期望的有效率的判断是需要科学依据的，因目标肿瘤类型和患病率而异。如果药物在II 期临床试验中对某瘤种没有达到期望的效果，则可以认为该药物对该瘤种无抗肿瘤价值。
4、给药方案
II 期临床试验应在I 期临床试验的基础上进一步探索和优化给药方案，可考虑同时采用两个或多个剂量组，对给药方案进行细化和调整，包括给药剂量、给药间隔、疗程以及联合放化疗方案等。应探索依据不良反应程度进行剂量调整的原则。应根据临床药理学资料充分考虑可能影响疗效和安全性的所有因素，原则上尽可能不同时给予可能影响药物疗效和安全性的其他治疗，也尽量避免给予可能与试验药物存在相互作用的其它药物。
II 期试验投入将优化III 期试验中治疗方案的选择。如果在II 期试验中没有对给药方案进行充分研究，进入Ⅲ期试验的方案可能不是最佳的给药方案，则Ⅲ期试验失败的风险就比较大，而失败的Ⅲ期试验完成后，就很难对这些参数做出改变。
5、疗效观察和评价
客观缓解率（ORR ，Objective Response Rate ）指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，是反映药物具有抗肿瘤活性的初步可靠证据，是II 期临床试验通常采用的疗效观察指标。
应按照国际公认标准如RECIST 标准（见附件4）来记录客观缓解率。一般采用影像学分析，但对于某些肿瘤来说，影像学技术可能不一定合适，比如浅表病灶更适合使用卡尺来测量。
当存在多处病灶时，可以选择有代表性的病变用于测量和缓解的评估。研究期间出现其它病灶进展或新病灶，也应同时进行评价。
虽然客观缓解率是反映药物活性的良好指标，但客观缓解率不一定能代表生存获益。为了在临床试验的早期阶段提供更为全面充分的证据来证明药物的作用，从而减少后续临床试验的风险，推荐II 期临床试验在观察客观缓解率的同时观察无进展生存期(ProgressFree Survival ，PFS) 和总生存期(Overallsurvival ，OS) 以及生活质量、临床症状的控制等能反映受试者临床获益的指标。这在后面还将述及。
6、安全性观察和评价
安全性考察内容除了一般常规项目之外，应重点关注I 期临床试验和非临床试验观察到的毒性以及少见毒性。此外，还应参考同类药物的特点进行必要和特殊的考察。应关注毒性反应与剂量的关系及停药后毒性的缓解情况。应注意考察在可耐受或可恢复毒性的剂量条件下取得疗效的可能性。
7、试验的结束或中止
若探索出敏感瘤种及合理的给药方案，即可考虑选择敏感瘤种进行III 期确证性试验。如果药物在II 期临床试验中对某瘤种没有达到期望的效果，则可以认为该药物对该瘤种无抗肿瘤价值，中止试验。
同样，II 期试验中患者若遇到以下情况时，应考虑提前中止或退出试验：1）有证据表明疾病进展。2）出现不可耐受的毒性或出现蓄积性毒性导致患者无法继续用药；3）患者要求退出；4）研究者判断。
8、II 期试验结果的总结
试验结果评价应包括以下内容：
所考察的每个瘤种的客观缓解率。根据客观缓解率判断药物是否具有抗肿瘤活性，决定药物是否值得进一步研究或应淘汰。根据每个肿瘤的客观缓解率，选出对药物最敏感和/或中等敏感的瘤种，作为推荐Ⅲ期临床试验的适应症。
如同时观察了生存期、生活质量和临床症状等指标，也尽可能一并进行总结。但II 期临床试验的主要目的是初步考察药物的生物活性，获得客观缓解率的数据即可支持进入下一步临床试验。因此并非必须获得生存方面的数据才可进入III 期临床试验。生存方面的观察可与III 期临床试验同时进行。
优选出最合理的给药方案，包括给药剂量、给药间隔和疗程，以及联合放化疗的方法等，作为推荐Ⅲ期临床试验推荐的给药方案。
总结药物的毒性反应类型、发生率、严重程度、发生时间及持续时间、是否可逆、与剂量和疗程的关系、临床后果以及处理方法等，提出根据毒性剂量调整的原则，作为Ⅲ期临床试验中需关注的重点