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ｓｏｓ
ＥＧＦＲ野生型肺腺癌的治疗策略
于舒飞
ｆ燕４
中国医学科学院北京协和陕‘‘纠驼肿瘤医院内科．北ｊ鼻１０００２１
关键词：肺腺癌；ＥＧＦＲ基因野生型；培美曲塞中图分类号：Ｒ７３４．２
文献标识码：Ａ
０
引言
肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一，其中
ＦＲ基冈多为野生型。因此ＥＧＦＲ野生型肺癌，尤
其是ＥＧＦＲ野生型腺癌是一组异质性很强的疾病，
在ＮＳＣＬＣ中占有较大比例，值得关注。下面根据不同的分子生物学特点进行分组描述。
１
非小细胞肺癌（ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌｌｕｎｇＯ｝ＩＤＣｅＦ，ＮＳＣＬＣ）
约占肺癌的８０％，而肺腺癌的发病率上升速度明显快于鳞癌，已成为ＮＳＣＬＣ最常见的类型，约占每年全球确诊的新增肺癌病患的４０％１：２００８年
ＥＧＦＲ野生型的患者的治疗策略
９５％的ＮＳＣＬＣ为单基因驱动，且各个驱动基
《胸部肿瘤杂志》上发表的一篇文章展示了五大洲
的肺癌发病情况，各国腺癌的发病率均呈上升趋
因的突变为互斥性。因此ＥＧＦＲ野生型患者有可能存在其他的驱动基因，如棘皮动物微管蛋门样４一间
势，相对而言男性患者的鳞癌发病率在降低；但女性患者中腺癌和鳞癌的发病率都在升高，腺癌升高
程度更加明显＝：其中７０％～８０％的ＮＳＣＬＣ患者确诊时已属中晚期，丧失了手术Ｎ，ｔ毛ＪＬ，因此治疗为姑息性，以全身治疗为主：ＮＣＣＮ指南中建议根据
变性淋巴瘤激酶（ＥＭＬ４．ＡＬＫ）基因融合。结合病
理组织学类型和生物标志物检测结果为ＥＧＦＲ野生型患者选择治疗方案，充分体现了个体化治疗的原则。
１．１
ＥＧＦＲ（一），ＡＬＫ（＋）腺癌患者的治疗
ＥＧＦＲ基因突变状态决定临床治疗的策略。ＥＧＦＲ突变的患者一线治疗首选ＥＧＦＲ—ＴＫＩ，而ＥＧＦＲ野
生型患者的治疗以化疗为主。近年来，ＥＧＦＲ基因
ＮＣＣＮ指南中，腺癌患者应同时进行ＥＧＦＲ基因突变和ＡＬＫ融合基因的检测。ＥＭＩＡ—ＡＬＫ融合基
因是继ＥＧＦＲ基因突变后肺癌中的又一个有效的靶点。在非选择的非小细胞肺癌人群中ＥＭＩＡ—ＡＬＫ突变的发生率在５％左有，有文献报道，在ＥＧＦＲ野生型的不吸烟或轻吸烟的患者中，ＥＭＩＡ．ＡＬＫ的发生率可达３０％￣４。而针对ＥＭＬ４．ＡＬＫ基因的靶向药物克唑替尼在临床上获得了很好的疗效。２０１２年ＡＳＣＯ报道了ＰＲＯＦＩＬＥｌ００５研究的初步结果ｉ５ｌ，１３６名患者经ＦＩＳＨ检测具有ＥＭＩＡ—ＡＬＫ融合基因，一线治疗后７６名可评价疗效的患者中，６３名患者有肿瘤的缩小（４１名患者达到ＰＲ，１名患者达ＣＲ），仅有７名患者进展，且不良反应轻微。因此
突变患者的治疗备受人们关注。具有ＥＧＦＲ基因突
变的人群在肺癌中仅占据较少的比例，在优势人群（亚裔、女性、不吸烟患者）中ＥＧＦＲ的突变率可达６０％，但吸烟的腺癌患者的突变率仅为１５％左右３。但ＥＧＦＲ野生型患者却颇受冷落，少有专门
针对ＥＧＦＲ野生型的非小细胞肺癌研究，多数数据
来自于前瞻性临床研究的亚组分析。
ＮＳＣＬＣ中鳞癌的ＥＧＦＲ基冈突变率较低，而腺癌根据是否吸烟分成两个亚组：亚裔中不吸烟者腺癌ＥＧＦＲ基因突变率较高，而吸烟者的腺癌中ＥＧ—
万方数据
ＮＣＣＮ指南推荐ＥＭＩＡ．ＡＬＫ融合基因的患者进行一线克唑替尼治疗。
１．２
ＥＧＦＲ（一），ＡＬＫ（一）的腺癌患者的治疗
对于ＥＧＦＲ基因和ＡＬＫ融合基因均为阴性的患者，目前没有其他广泛存在的靶点和针对不同耙点的效果显著的药物，因此，这部分患者在一线治疗
时首选化疗。而ＮＣＣＮ指南在肺腺癌的维持治疗和二线治疗时不推荐进行常规的ＥＧＦＲ基因检测，所以在肺腺癌的维持治疗和二线治疗时，ＥＧＦＲ—ＴＫＩ和培美曲塞都是常用的选择。
１．２
１
ＥＧＦＲ（一），ＡＬＫ（一）的腺癌患者的一
线治疗ＮＣＣＮ指南推荐ＥＧＦＲ野生型和ＡＬＫ突变阴性的患者一线进行含铂两药联合的化疗。近年
来，新的化疗药物不断出现，新型的多靶点抗叶酸代谢的化疗药培美曲塞最为突出。培美曲塞的作用机制是干扰细胞复制过程中参与叶酸代谢的途径的３种酶的活性，其中最重要的是胸苷酸合成酶”。２００８年ＪＣＯ上发表的国际Ⅲ期的ＪＭＤＢ试验中培美曲塞联合顺铂一线治疗非鳞癌患者的效果优于吉西
他滨联合顺铂，亚组分析显示：培美曲塞联合顺铂
方案显著延长了腺癌患者的生存时间（１２．６个月
ＵＳ
１０，９个月，Ｐ＝０．０３），且耐受性更好７。冈此，
ＮＣＣＮ指南推荐培美曲塞联合顺铂为一线非鳞癌的标准治疗方案：ＩＰＡＳＳ研究中的亚组分析提示ＥＧ—ＦＲ基因突变阳性的患者化疗的有效率为ＥＧＦＲ野生型患者的２倍（４７．３％＂ｓ２３．５％），可见ＥＧＦＲ
突变状态不仅是ＥＧＦＲ—ＴＫＩ的疗效预测因子也是化
疗的疗效预测因子、８Ｊ。之后又有人回顾性分析了培
美曲塞的疗效与ＥＧＦＲ突变状态的关系，１５６例患
者中ＥＧＦＲ突变阳性的患者使用培美曲塞的有效率远远高于ＥＧＦＲ野生型的患者（１２．９％／）Ｓ
１．６％，
Ｐ＝０．０１６），并且ＥＧＦＲ突变阳性的患者有更长的无进展生存时间（３．９个月“ｓ２．３个月，Ｐ＝０．０３）一ｏ。由此想到，培美曲塞对腺癌的优势是单纯由于ＥＧＦＲ突变的腺癌患者受益，还是ＥＧＦＲ野生型的患者也同样受益？由于ＪＭＥＮ、ＪＭＥＩ、ＪＭＤＢ等培美曲塞相关研究中均未对患者的ＥＧＦＲ基因型进行亚组分析，因此目前还没有在ＥＧＦＲ野生型的肺腺癌患者中，培美曲塞联合铂类化疗方案是否比其他两药联合方案更好的数据。我们期待针对ＥＧ—
ＦＲ野生型患者进行的前赡性的临床试验来网答这
个问题。
万方数据
《癌知：进展》２０１２年１１』ｌ第１０卷筇６期
此外．血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）是一种内
皮细胞特异性细胞分裂素，是正常组织和肿瘤组织的血管生成的主要调节因子。贝伐珠单抗是ＶＥＧＦ
的重组人克隆ＩｇＧ抗体，可与血管内皮生长因子结合抑制其活性，从而使肿瘤血管退化，肿瘤血管正常化，切断肿瘤组织供氧和其他养分供应’１０Ｉ。
ＥＣＯＧ４５９９试验和ＡＶＡｉｌ试验均证实了贝伐珠单抗
与含铂两药化疗（紫杉醇联合卡铂或吉西他滨加顺铂）可显著增加化疗的疗效和延长无进展生存时间（ＰＦＳ），但同样没有进行ＥＣＦＲ基因突变的亚组分析１１。‘２。Ｔｈｏｍａｓ在２０１１年ＡＳＣＯ汇报了一个Ⅱ期
临床研究（ＩＮＮＯＶＡＴＩＯＮ研究），２２４名初治的Ⅲ。和Ⅳ期的非鳞癌患者按１：１比例随机接受吉西他滨＋顺铂＋贝伐珠单抗（ＰＧＢ）或厄洛替尼＋贝伐
珠单抗（ＥＢ）治疗，亚组分析表明对于ＥＧＦＲ野
生型的患者接受ＰＧＢ治疗的中位ＰＦＳ和ＯＳ分别为
８．１个月和１８．１个月，而接受ＥＢ治疗的中位ＰＦＳ和ＯＳ分别为３．５个月和１０．３个月，提示ＥＧＦＲ野生型患者从化疗中受益更多¨引。因此，ＮＣＣＮ指南
中对于ＥＧＦＲ突变阴性的腺癌患者，化疗与抗血管生成的靶向药物联合是一类推荐的选择。目前贝伐珠单抗与含培美曲塞联合治疗非鳞癌的临床研究正在进行中¨４Ｉ，期望亚组分析能提示ＥＧＦＲ野生型的
患者从培美曲塞中的获益是否与突变型一样多。
１．２．２
ＥＧＦＲ（一），ＡＬＫ（一）的腺癌患者的维
持治疗２０１２年ＮＣＣＮ指南推荐一线治疗后未进展的患者进行维持治疗，维持治疗分为同药维持治疗和换药维持治疗两种方式。对于腺癌患者，常选用
的药物为ＥＧＦＲ—ＴＫＩ和培美曲塞。全部人组亚裔患者的ＩＮＦＯＲＭ研究结果显示吉非替尼作为一线含铂两药联合治疗后的维持治疗使意向人群明显获益，但是对延长ＥＧＦＲ野生型患者的ＰＦＳ无明显延长（吉非替尼ＵＳ安慰剂：２．７个月ＵＳ１．５个月，ＨＲ’＝０．８６，９５％ＣＩ：０．４８～１．５１）。‘５。。但另一项Ⅲ期临床研究（ＳＡＴＵＲＮ研究）的亚组分析表明ＥＧＦＲ野生型的患者４个周期化疗后服用厄洛替尼维持治疗可以显著降低死亡风险（ＨＲ＝０．７７，Ｐ＝０．０２４３）’”。由此可见，ＥＧＦＲ野生型的患者接受ＥＧＦＲ—ＴＫＩ维持治疗是否获益仍需独立的前瞻性临床研究来证实。一项国际多中心的Ⅲ期临床试验证
实了非小细胞肺癌患者４个周期含铂薅药联合方案
诱导化疗后换用培美曲塞单药的维持治疗可以降低
疾病进展的风险（ＨＲ＝０．６０，Ｐ＜０．０００１），ｌ而、匝组分析发现ＰＦＳ和０ｓ的延长主要体现在非鳞癌组”。随后的ＰＡＲＡＭＯＵＮＴ试验入组了１０２２例非
鳞癌的非小细胞肺癌患者，４周期培美曲塞联合顺铂诱导化疗后采用培美曲塞单药维持治疗同安慰剂
维持治疗的对比，堵美曲塞维持治疗组的中位０ｓ为１６．９个月，安慰剂组的巾位０Ｓ为１４．０个月（Ｐ＝０．０１９１）。…。遗憾的是，这两个试验都未进一步针对ＥＧＦＲ基因突变状态的亚组分析，ＥＧＦＲ野生型的腺癌患者能否从培美曲塞的维持治疗中获益
还有待进一步研究：
１．２．３
ＥＧＦＲ（一），ＡＬＫ（一）的腺癌患者的二线治疗
ＮＣＣＮ指南指出：二线使用ＥＧＦＲ—ＴＫＩ时
进行ＥＧＦＲ基因检测并不作为常规：既往的几个Ⅲ期的ＥＧＦＲ—ＴＫＩ二线治疗的亚组分析却表明ＥＧＦＲ野生型的患者对ＥＧＦＲ—ＴＫＩ的反应率远远低于ＥＧ—ＦＲ突变阳性的患者，甚至低于传统的化疗（表１）。２０１２年ＡＳＣＯ报道的第一个比较厄洛替尼与多
西他赛二线治疗晚期或复发的ＥＧＦＲ野生型非小细
胞肺癌的Ⅲ期临床试验（ＴＡＩＬＯＲ试验）的结果进一步说明了对于ＥＧＦＲ野生型的患者，多西他赛化疗组的ＰＦＳ要显著长于厄洛替尼组（ＨＲ＝０．７０．Ｐ＝０．０１６）、２。，但是这种优势是否能转化为生存的
获益仍需等待进一步的结果二由此可见，即使在二
线治疗中，ＥＧＦＲ突变阴性的患者进行ＴＫＩ治疗的疗效可能会远远差于ＥＧＦＲ突变阳性的患者，提示在二线使用ＥＧＦＲ．ＴＫＩ前最好也要进行基因检测，才能保证患者的获益。针对ＩＮＴＥＲＥＳＴ试验中的患者进行回顾性的分子标志物分析也发现ＥＧＦＲ突变阳性组多西他赛的缓解率明显优于ＥＧＦＲ突变阴性组（２１．１％嬲９．８％）”，可见，即使在二线及以后的治疗中，ＥＧＦＲ基因的突变状态不同，对化疗
的疗效也不一样。多西他赛单药对比培美曲塞单药
二线治疗晚期非小细胞肺癌的ＪＭＥｌ研究中，其针对非鳞癌患者的亚组分析也表明培美曲塞较多西他赛可以显著延长患者生存时间（９．３个月郴８．０个月，Ｐ＝０．０４８），但是并没有针对ＥＧＦＲ基因突变状态进行亚组分析。：因此，在ＥＧＦＲ野爿ｉ型的腺癌患者二线治疗中，培美曲塞是否优于其他化疗药物，仍需要针对ＥＧＦＲ基因突变状态进行独立分析。
万方数据
（）ＲＲ（％）
愉床研究治疗药物
总体
ＥＧＦＲＥＧＦＲ
人群
突变阳性突变阴性
２
ＥＧＦＲ基因突变状态的检测
在肺腺癌的诊治过程中，正确的ＥＧＦＲ基因检
测结果是准确选择治疗策略的关键。ＥＧＦＲ基因突变状态的检测方法众多，不同的标本来源、不同的检测方法都直接影响检测结果。因此，对于“ＥＧ．ＦＲ野生型”这一结果应慎重对待：在中国，ＥＧＦＲ基因检测已成为肺癌治疗的常规。直接测序法是目前ＥＣＦＲ突变检测的“金标准”，其能检测到１０％～２０％及以上的ＥＧＦＲ突变细胞。在一项包括
ｒ３１０１例患者的Ｍｅｔａ分析中，直接测序法预测
ＥＧＦＲ—ＴＫＩ单药治疗ＥＧＩ、Ｒ突变患者疗效的敏感性和特异性分别为０．７８和０．８８巧，但相对于突变特异性扩增系统（ＡＲＭＳ）法而言，敏感性还略逊一筹，ＡＲＭＳ方法是一种特异性和敏感性较高的检测方法，可以检测出组织中１％～３％的突变体２６。，目前已逐步在临床中开展：
其次，肿瘤样本的质量是影响ＥＧＦＲ基因检测的最重要因素。吴一龙教授分析了１８０对肺腺癌标本，包含了不同时期原发灶的标本，原发灶和相应的转移淋巴结的标本，多发肺结节的标本和原发灶
及相应远处转移灶的标本发现总体不符合率为
１３．９％（２５／１８０），其中差别最大的是多个肺结节的标本，不符合率为２４．４％”。。由此可见，通过肺内结节的标本检测ＥＧＦＲ突变状态结果并不十分准确，直避免仅从肺转移灶取材进行检测。进行ＥＧＦＲ基因检测的最理想的标本是肿瘤的组织病理标本，但是由于大部分肺癌患者发现时已是晚期，很难取到足够的样本，许多研究者尝试从体液中提取ＤＮＡ进行基因检测。解放军３０７医院的刘晓晴教授曾分析了用直接测序法和ＡＲＭＳ法检测胸腔积液和血浆标本ＥＧＦＲ突变状态，并评估检测结果对
ＥＧＦＲ—ＴＫＩ疗效的预测价值’２８。共人组５０例既往接受过ＥＧＦＲ—ＴＫＩ治疗且经过直接测序法检测患者的体液标本（３２例胸腔积液，１８例血浆）ＥＧＦＲ突变状态的，经ＡＲＭＳ法复测，确认了直接测序法检测的１６例ＥＧＦＲ突变阳性和２３例突变阴性的结果，并发现１１例直接测序法检测为阴性的实为ＥＧ—ＦＲ突变阳性，且这些患者对ＥＧＦＲ—ＴＫＩ反应良好（７例ＰＲ，３例ＳＤ，１例ＰＤ）。无论是直接测序法还是ＡＲＭＳ法检测阳性结果对ＥＧＦＲ．ＴＫＩ疗效的预测作用均显著：在胸腔积液标本中，直接测序法检测为阳性的患者有效率（ＯＲＲ）为８１．３％，ＡＲＭＳ法检测为阳性的患者ＯＲＲ为７２．７％；在血浆标本中，直接测序法未检测出阳性结果，ＡＲＭＳ法检测为阳性的患者ＯＲＲ为８０％，但是作者同时也发现无论是直接测序法还是ＡＲＭＳ法检测的阴性结果对ＥＧＦＲ—ＴＫＩ疗效的预测作用均较低。因此，尽管尚存争议，对于难于获取肿瘤组织的患者，通过体液中游离的ＤＮＡ来进行ＥＧＦＲ基因检测不失为一种选择，但需慎重对待“阴性”结果。
３新的靶向药物的应用
虽然ＥＧＦＲ—ＴＫＩ对ＥＧＦＲ突变阳性的患者的治ＶＩ疗具有里程碑的意义，但是ＰＩＯＮＥＥＲ研究提示在亚裔人种中ＥＧＦＲ突变阳性患者仅占晚期肺腺癌患者的５０％左有卫…，其临床获益有限。据文献报道，６０％以卜的肺腺癌是有明确的驱动基因的，而且这些驱动基因发生的突变都是互斥的。所以对于ＥＧ—ＦＲ野生型的患者，寻找新的靶点也是目前肺癌治疗领域研究的方向。在２０１２年ＡＳＣＯ上报道了具有ＲＯＳｌ基因重排的患者可能从克唑替尼的治疗中
获益，经ＦＩＳＨ检测合格入组１３例患者（其中１２
例进行ＡＬＫ突变检测均无突变）。目前为止，其中６例患者获得ＰＲ，ｌ例患者获得ＣＲ，有效率为５４％，仅有１例患者治疗中进展。日前中位治疗持续时问是２０周。３０Ｉ。新靶点的发现可以使更多患者从克唑替尼中获益。
另外，参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能调节的Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ所组成
万方数据
的信号通路与肿瘤的发生发展密切相关，该通路调节肿瘤细胞的增殖和存活，其活性异常不仅能导致
细胞恶性转化，而且与肿瘤细胞的迁徙、黏附、肿瘤血管生成以及细胞外基质降解密切相关旧１Ｉ。以
ＡＫＴ磷酸化为基础的Ｐ１３Ｋ的激活在非小细胞肺癌中占５０％～７０％３２－３４１，并且提示预后不良Ⅲ－３６ｊ。本通路中或平行通路的突变引起都可能引起本通路的激活（如ＫＲＡＳ和ＥＧＦＲ），从而导致细胞生存时间的延长，加快细胞增殖和分化。如ＲＡＳ的突变，或导致Ｐ１３Ｋ、Ａｋｔ持续活化的突变，如ＡＫＴｌ
Ｅ１７Ｋ
突变，可以使肿瘤细胞进入非配体依赖的状态”‘３８。由此可见，Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路可能与ＥＧＦＲ—ＴＫＩ的原发性和继发性耐药密切相关。负调审因子ＰＴＥＮ的下调和缺失在非小细胞肺癌中也很常见３９，约４５％的患者存在ＰＴＥＮ的缺失，
另有２９％的患者存在ＰＴＥＮ蛋白的表达下降，这也显示了ＰＴＥＮ对肿瘤生长的抑制作用＿＿４０。目前双
重Ｐ１３Ｋ／ｒｏＴＯＲ抑制剂ＰＦ．０４６９１５０２在ＰＴＥＮ缺失且ＥＧＦＲ—ＴＫＩ耐药的肿瘤细胞体外试验中表现出抗肿瘤活性‘“。其他的Ｐ１３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ通路的抑
制剂也在体内试验中发现类似的作用。目前以Ｐ１３Ｋ／Ａｋ∥ｍＴＯＲ信号通路的关键分子为靶点的肿瘤治疗策略正在高速发展中。许多针对Ｐ１３Ｋ／ｒｏＴＯＲ通路的新型靶向药物（表２）正在试验中，其中Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ和Ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ已进入Ⅲ期临床试验：我们期待更多的新药使ＥＧＦＲ野生型的肺腺癌患者获得更多受益。
４结论
对ＥＧＦＲ野生型的肺腺癌患者主要以化疗为主，但是并没有某一个化疗药物能脱颖而出。针对肺腺癌的培美曲塞，ＥＧＦＲ基因突变的患者可能获益大于野生型患者。但培美曲塞在ＥＧＦＲ野生型患者中是否也优于其他三代新药（如吉西他滨、多西他赛、紫杉醇等），尚需进一步临床研究来证实。同时也希望针对不同靶点的药物能尽快完成临床试验，使ＥＧＦＲ野生型的患者有更多获益。
０ＮｃＯＬＯＧＹＰＲＯＧＲＥＳＳ，Ｎ。Ｖ
２０１２，Ｖ。Ｊ．１０，Ｎｏ．６
———————————————————————————————————————————一
药物
公司
研发阶段
给药方式
６０９
———————————————————————————————————————————————————————一一全Ｐ１３Ｋ抑制剂
ＢＫＭｌ２０１４２］ＰＸ．８６６［４３］
ＮｏｖａｒｔｉｓＯｎｃｏｔｈｙｒｅｏｎＳａｎｏｆｉ．ａｖｅｎｔｉｓ／Ｅｘｅｌｉｘｉｓ
Ⅱ期Ⅱ期
口服，ｑｄ口服，ｑｄ口服，ｑｄ
ＳＡＲ２４５４０８（ＸＬｌ４７）‘圳
Ⅱ期
Ｐ１３Ｋ／ｍＴＯＲ双重抑制剂
ＢＥＺ２３５ｔ４５】
Ｎｏｖａｒｔｉｓ
Ｓａｎｏｆｉ．ａｖｅｎｔｉｓ／Ｅｘｃｌｉｘｉｓ
Ⅱ期
口服，ｑｄ口服，ｂｉｄ
ＳＡＲ２４５４０９（ＸＬ７６５）‘”１ｍＴＯＲＣｌ抑制剂
Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ（ＲＡＤ００１）㈣
Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（ＣＣＩ．７７９）‘”］
Ⅱ期
ＮｏｖａｒｔｉｓＰｆｉｚｅｒ
批准上市
口服，ｑｄ
批准上市
静脉滴注ｑｗ或
口服（ｑｄ，ｄｌ—ｄＳ／ｑ２ｗ）
Ｒｉｄａｆｏｒｏｌｕｍｕｓ（ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ，ＡＰ２３５７３，ＭＫ．８６６９）Ｅ４９１ＡＫＴ抑制剂
ＭＫ．２２０６
Ｃｗ３
Ｍｅｒｅｋ／Ａｒｉａｄ
Ⅲ期
口服，ｑｄ
ＭｅｒｅｋＫｅｒｙｘ
Ⅱ期
Ⅲ期
１２１服，ｑｏｄ，ｑｗ
口服，ｑｄ
Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ（ＫＲＸ．０４０１，ＮＳＣ６３９９６６）㈨
注：ｑｄ，每天１次；ｂｉｄ，每天２次；ｑｏｄ。隔日１次；ｑｗ，每周１次；ｑ２ｗ，每２周１次
参考文献
［１］Ｙｏｕｌｄｅｎ
ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）：ＰＲＯＦＩＬＥ１００５［Ｊ］．Ｊ
ＤＲ，ＣｒａｍｂＳＭ，ＢａａｄｅＰＤ．ＴｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｃａｎｃｅｒ：ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃａｌｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎＴｈｏｍｃＯｎｃｏｌ，２００８，３（８）：
ｃｅｌｌｌｕｎｇ
Ｃｌｉｎ
ＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆＬｕｎｇａｎｄｓｅｃｕｌａｒ８１９—８３１．
Ｏｎｃｏｌ，２０１１，２９（Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒ７５１４．
ｔｒｅｎｄｓ［Ｊ］．Ｊ［６］Ｍａｎｅｇｏｌｄｃ，Ｓｃｈｍｉｄ－ＢｉｎｄｅｎＧ，ＰｉｌｚＬＲ．Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄｆｏｒ
ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｏｎ－ｓｍａｌｌ・ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｅｘｐｏｒｔ
［２］Ｋａｉｓｅｒ
Ｓ，Ｇｏｍｍｅｒ
ＡＭ（ＲＩＶＭ）．Ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ・ｏｃｃｕｒ－
ＲｅｖＡｎｔｉｅａｎｅｅｒ
Ｔｈｅｒ，２００９，９（９）：１１９５—１２０９．
ｆｅｎｃｅ．［２００７—７—１６］．ＥＵＰＨＩＸ，ＥＵｐｈａｃｔ．Ｂｉｌｔｈｏｖｅｎ：
ＲＩＶＭ，ＥＵｐｈａｃｔ｜Ｈｅａｌ曲Ｓｔａｔｕｓ｜Ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，
［７］ＳｃａｇｌｉｏｔｔｉＧＶ，ＰａｒｉｋｈＰ，ｖｏｎＰａｗｅｌＪ，ｅｔａ１．Ｐｈａｓｅ１１１
ｃｉｓｐｌａｔｉｎ
ｓｔｕｄｙｃｏｍｐａｒｉｎｇｃｉｓｐｌａｔｉｎｐｌｕｓｇｅｍｅｉｔａｂｉｎｅｗｉｔｈ
ｉｎｊｕｒｉｅｓ｜Ｃａｎｃｅｒｌ
Ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ．
ｐｌｕｓｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄｉｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ・・ｎａｉｖｅｐａｆｉｅｎｍｗｉｔｈａｄ・－
Ｓ，ｅｔａ１．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ
ａ
［３］Ｆｕｋｕｏｋａ
Ｍ，Ｗｕ
ＹＬ，Ｔｈｏｎｇｐｒａｓｅｒｔｖａｎｃｅｄ・ｓｔａｇｅｎｏｎ・ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ
ＣｌｉｎＯｎ－
ａｎａｌｙｓｅｓａｎｄｆｉｎａｌｏｖｅｒａｌｌ
ｓｕｒｖｉｖａｌｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍ
ｐｈａｓｅＵｌ，ＣＯｌ，２００８，２６（２１）：３５４３—３５５１．
ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｓｔｕｄｙｏｆｇｅｆｉｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｅａｒｂｏｐｌａｔｉｎ／ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｉｎ
ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｓｅｌｅｃｔｅｄ
ｃａｎｃｅｒ
［８］ＭｏｋＴＳ，ＷｕＹＬ，ＴｈｏｎｇｐｒａｓｅａＳ，ｅｔａ１．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ
ｏｒｃａｌ＇－
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈ
ｂｏｐｌａｔｉｎ－ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｎ
ａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌｌｕｎｇ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ
ｉｎ
Ａｓｉａ（ＩＰＡＳＳ）ＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００９，３６１（１０）：９４７－９５７．
Ｏｎｃｏｌ，２０１１，２９（２１）：２８６６—２８７４．［９］ＷｕＳＧ，ＹａｎｇＣＨ，ＹｕＣＪ，ｅｔａ１．Ｇ００ｄｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｔｏ
ｐｅｒｕ—
［４］Ｋｏｂａｙａｓｈｉ
Ｍ，ＳｏｎｏｂｅＭ，ＴａｋａｈａｓｈｉＴ，ｅｔａ１．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ
ｅｔｒｅｘｅｄｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｏｆｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｗｉｔｈｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ
ｏｆＡＬＫｆｕｓｉｏｎｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｕｓｉｎｇｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｎｓｉｔｕｈｙ－
ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）ｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｌｕｎｇ
ＫＪ，ＧｅｒｂｅｒＨＰ，ｅｔａ１．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄ
ｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｓｉａｎ
（４）：４２６－４３１．
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ
Ｔｈｏｒａｃ
Ａｎｎ，２０１２，２０Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，７２（３）：３３３—３３９．
［１０］ＦｅｒｒａｒａＮ，Ｈｉｌｌａｎ
１Ｉｒｅ—
［５］Ｃｒｉｎｂ
Ｌ，Ｋｉｍ
Ｄ，ＲｉｅｌｙＧＪ，ｅｔａ１．Ｉｎｉｔｉａｌｐｈａｓｅ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，ａｎａｎｔｉ－ＶＥＧＦａｎｔｉｂｏｄｙｆｏｒ
ｔｒｅａｔｉｎｇ
ｓｕｉｔｓｗｉｔｈｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂｉｎａｄｖａｎｃｅｄ
ＡＬＫ－ｐｏｓｉｔｉｖｅｎｏｎ．ｓｍａｌｌ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２００４，３
万方数据
———————————————————————————————————————————————————————一——一————————————————————————————————————————————————————一
６ｌＯ
《癌症进展》２０１２年１１月第１０卷第６期
（５）：３９１—４００．
ｆ１１１ＲｅｅｋＭ，ｖｏｎＰａｗｅｌＪ，Ｚａｔｌｏｕｋａｌ
Ｐ，ｅｔ
ａ１．ＰｈａｓｅⅢｔｒｉａｌ
ｏｆｅｉｓｐｌａｔｉｎｐｌｕｓｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｗｉｔｈｅｉｔｈｅｒｐｌａｃｅｂｏｏｒ
ｂｅｖａｃｉ—
ｚｕｍａｂ
ａｓ
ｆｉｒｓｔ—ｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｎｏｎｓｑｕａｍｏｕｓｎｏｎ—ｓｍａｌｌ・ｃｅｌｌ
ｌｕｎｇ
ｃａｉｌｃｅｌ－：ＡＶＡｉｌ［Ｊ］．ｊ
ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００９，２７（８）：
１２２７—１２３４．
［１２］Ｓａｎｄｉｅｒ
Ａ，ＧｒａｙＲ，ＰｅｒｒｙＭＣ，ｅｔａ１．Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ—ｃａｒｂｏｐｌ—
ａｒｉａ
ａｌｏｎｅ
ｏｒ
ｗｉｔｈ
ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｆｏｒｎｏｎ・－ｓｍａｌｌ—－ｃｅｌｔ
ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｎ
Ｅｎｇｌ
Ｊ
Ｍｅｄ，２００６，３５５（２４）：
２５４２—２５５０．
［１３］Ｔｈｏｍａｓ
Ｍ，Ｒｅｕｓｓ
Ａ，ＦｉｓｃｈｅｒＪＲ，ｅｔ
ａｔ．］ｎｎｏｖａｔ｝ｏｎｓ：
ＲａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅⅡｔｒｉａｌｏｆｅｒｌｏｔｉｎｉｂ（Ｅ）／ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ
（Ｂ）ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｃｉｓｐｌａｔｉｎ（Ｐ）／ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ（Ｇ）ｐｌｕｓ
Ｂ
ｉｎ
ｆｉｒｓｔ．１ｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎｓｑｕａｍｏｕｓ（ＮＳ）
ｎｏｎ・ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ０ｎｃｏｌ，
２０１１。２９（Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒ７５０４．
［１４］Ｐｌａｎｃｈａｒｄ
Ｄ．Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｉｎｎｏｕ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ：
ａ
ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ
Ｒｅｖ
Ａｎｔｉｅａｎｃｅｒ
Ｔｈｅｒ，２０１１，１１
（８）：１１６３—１１７９．［１５］ＺｈａｎｇＬ，Ｍａ
Ｓ，Ｓｏｎｇｘ，ｅｔａ１．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ
ｖｅｒｓｕｓ
ｐｌａｃｅｂｏ
ａｓ
ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ
ｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄ
ｏｒ
ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ
ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＩＮＦＯＲＭ；Ｃ—ＴＯＮＧ０８０４）：ａｍｕｈｉｃｅｎｔｒｅ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１２，１３（５）：４６６—４７５．［１６］Ｃａｐｐｕｚｚｏ
Ｆ，ＣｉｕｌｅａｎｕＴ，ＳｔｅｌｍａｋｈＬ，ｅｔａ１．Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ
ａｓ
ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｉｎ
ａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ－－ｓｍａｌｌ－・ｃｅｌｌ
ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ：ａ
ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ
ｐｈａｓｅ３
ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１０，１１（６）：
５２１—５２９．
［１７］Ｃｉｕｌｅａｎｕ
Ｔ，ＢｒｏｄｏｗｉｃｚＴ，ＺｉｅｌｉｎｓｋｉＣ，ｅｔ
ａ１．Ｍａｉｎｔｅ—
ｎａｎｃｅ
ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄｐｌｕｓｂｅｓｔｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ
ｃａｒｅ
ｖｅｒｓｕｓ
ｐｌａｃｅｂｏ
ｐｌｕｓｂｅｓｔｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ
ｃａｒｅ
ｆｏｒ
ｎｏｎ・ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ：ａ
ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｐｈａｓｅ３ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００９，３７４（９６９９）：１４３２—１４４０．［１８］Ｐａｚ—ＡｒｅｓＬ，ｄｅＭａｒｉｎｉｓＦ，ＤｅｄｉｕＭ，ｅｔａ１．Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ
ｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄｐｌｕｓ
ｂｅｓｔ
ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅｃａｒｅｖｅｒｓｕｓ
ｐｌａｃｅｂｏｐｌｕｓ
ｂｅｓｔｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ
ｃａｒｅ
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ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ
ｔｈｅｒａｐｙ
ｗｉｔｈｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄｐｌｕｓｃｉｓｐｌａｔｉｎｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄ
ｎｏｎ—ｓｑｕａｍｏｕｓ
ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ
ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ（ＰＡＲＡＭＯＵＮ，１１）：ａ
ｄｏｕｂｌｅ—
ｂｌｉｎｄ，ｐｈａｓｅ３，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ
ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ
ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ
Ｏｎｃｏｌ，２０１２，１３（３）：２４７—２５５．
［１９］Ｔｈａｔｃｈｅｒ
Ｎ，Ｃｈａｎｇ
Ａ，Ｐａｒｉｋｈ
Ｐ，ｅｔａ１．Ｃｅｆｉｔｉｎｉｂｐｌｕｓｂｅｓｔｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅｃａｒｅ
ｉｎ
ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ
ｔｒｅａｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ
ｒｅ—
ｆｒａｃｔｏｒｙ
ａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍ
ａ
ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｍｕｈｉｃｅｎｔｒｅ
ｓｔｕｄｙ
（ＩｒｅｓｓａＳｍｖｉｖａｌＥｖａｌｕａｔｉｏｎｉｎＬｕｎｇ
Ｃａｎｃｅｒ）［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，
２００５，３６６（９４９６）：１５２７—１５３７．
万方数据
ｆ２０］Ｋｉｍ
ＥＳ，ＨｉｒｓｈＶ，ＭｏｋＴ，ｅｔ
ａ１．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ
ｖｅｒｓｕｓ
ｄｏ‘
ｃｅｔａｘｅｌ
ｉｎ
ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ
ｔｒｅａｔｅｄｎｏｎ—－ｓｍａｌｌ—－ｃｅｌｌ
ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ
（ＩＮＴＥＲＥＳＴ）：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅ１ＩＩｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００８，３７２（９６５２）：１８０９—１８１８．
［２１］Ｓｈｅｐｈｅｒｄ
ＦＡ，Ｒｏｄｆｉｇｕｅｓ
Ｐｅｒｅｉｒａ
Ｊ，Ｃｉｕｌｅａｎｕ
Ｔ，ｅｔａｌ・
Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂｉｎ
ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄ
ｎｏｎ－－ｓｍａｌｌ・－ｃｅｌｌ
ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ
［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００５，３５３（２）：１２３—１３２，
［２２］Ｍａｒｉｎａ
ＣＧ，ＯｌｇａＭ，ＡｎｎａＢ，ｅｔａ１．ＴＡＩＬＯＲ：Ａｐｈａｓｅ
ＩＩＩｔｒｉａｌｃｏｍｐａｒｉｎｇｅｒｌｏｔｉｎｉｂｗｉｔｈｄｏｃｅｔａｘｅｌ
ａｓ
ｔｈｅｓｅｃｏｎｄ—
ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｗｉｌｄ—ｔｙｐｅ（ｗｔ）ＥＧ—
ＦＲ［Ｊ］．ＪＣｌｉｕ
Ｏｎｃｏｌ，２０１２，（Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒ
ＬＢＡ７５０１．
［２３］Ｄｏｕｉｌｌａｒｄ
ＪＹ，ＳｈｅｐｈｅｒｄＦＡ，ＨｉｇｈＶ，ｅｔａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆｏｕｔｃｏｍｅｗｉｔｈｇｅｆｉｔｉｎｉｂａｎｄｄｏｃｅｔａｘｅｌｉｎｐｒｅｖｉ—
ｏｕｓｌｙ
ｔｒｅａｔｅｄｎｏｎ—ｓｍａｌｌ－ｃｅｌ】ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｄａｔａｆｒｏｍｔｈｅ
ｒａｎ—
ｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅⅢＩＮＴＥＲＥＳＴｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，
２０１０，２８（５）：７４４—７５２．
［２４］Ｈａｎｎａ
Ｎ，ＳｈｅｐｈｅｒｄＦＡ，ＦｏｓｓｅｌｌａＦＶ，ｅｔａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅ
ＢＩ
ｔｒｉａｌ
ｏｆ
ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ
ｖｅｒｓｕｓ
ｄｏｃｅｔａｘｅｌ
ｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈｎｏｎ－－ｓｍａｌｌ－－ｃｅｌｌ
ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ
ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ
ｔｒｅａｔｅｄ
ｗｉｔｈ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｊ
ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００４，２２（９）：１５８９—
１５９７．
［２５］ＤａｈａｂｒｅｈＵ，ＬｉｎａｒｄｏｕＨ，ＳｉａｎｎｉｓＦ，ｅｔａ１．ＳｏｍａｔｉｃＥＧ—
ＦＲｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄｇｅｎｅｃｏｐｙｇａｉｎａｓ
ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ
ｆｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｎｏｎ—ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ
Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ，２０１０，１６（１）：２９１——３０３．
［２６］Ｚｈａｎｇ
Ｊ，ＬｉａｎｇＺＹ，ＺｅｎｇＸ，ｅｔ
ａ１．［Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ
ｏｆｅｐｉｄｅｒ－
ｍａｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｎｏｎ—ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒｓ
ｂｙｒｅａｌ・ｔｉｍｅｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎｕｓｉｎｇ
ｓｃｏｒｐｉｏｎ
ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｔａｔｉｏｎ
ｓｙｓｔｅｍ］［Ｊ］．
ＺｈｏｎｇｈｕａＢｉｎｇ
ＬｉＸｕｅＺａ
Ｚｈｉ，２００８，３７（５）：
２９４—２９９．
［２７］ＣｈｅｎＺＹ，ＺｈｏｎｇＷＺ，ＺｈａｎｇＸＣ，ｅｔａ１．ＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎ
ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙａｎｄｔｈｅ
ｍｉｘｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｔｏ
ＥＧＦＲ
ｔｙｒｏｓｉｎｅ
ｋｉ—
ｎａｓｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，
２０１２，１７（７）：９７８—９８５．
［２８］“ｕ
Ｙ，Ｌｉｕ
Ｂ，ＬｉＸＹ，ｅｔａ１．ＡｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＡＲＭＳａｎｄ
ｄｉｒｅｃｔｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｆｏｒＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｔｙｒｏｓｉｎｅ
ｋｌｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｉｎｂｏｄｙｆｌｕｉｄｓａｍｐｌｅｓ
ｏｆ
ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ
ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ
ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｊ
Ｅｘｐ
Ｃｌｉｎ
ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１１，３０：１１１．
［２９］Ｙａｎｇ
ＰＣ。ＳｈｉＹＫ，ＡｕＪＳ，ｅｔａｌ。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉ—
ｃａｌ
ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙ
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ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＰＩＯ—
ＮＥＥＲ）［ＪＪ．Ｊ
Ｃｌｉｎ
ＯｎｃｏＩ，２０１２，（Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒ
１５３４．
［３０］Ｓｈａｗ
ＡＴ，Ｃａｍｉｄｇｅ
ＤＲ，ＪｅｆｆｒｅｙＡ．ｅｔａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙ
ｏｆ
ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂｉｎ
ａｄｖａｎｃｅｄ
ｎｏｎ—ｓｉｎａｉｌ
ｃｅｌｌ
ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ
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（ＮＳＣＬＣ）ｈａｒｂｏｒｉｎｇＲＯＳＩ
ｇｅｎｅ
ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ
Ｏｎｃｏｌ，２０１２．（Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒ７５０８．
［３Ｉ］孙晓杰，黄常志．Ｐ１３Ｋ—Ａｋｔ信号通路与肿瘤［Ｊ］．世
界华人消化杂志，２００６，１４（３）：３０６—３１Ｉ．［３２］Ｂａｌｓａｒａ
ＢＲ，ＰｅｉＪ，ＭｉｔｓｕｕｃｈｉＹ．ｅｔａ１．Ｆｒｅｑｕｅｎｔａｃｔｉｖａ—
ｔｉｏｎｏｆＡＫＴｉｎｎｏｎ—ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｒｃｉｎｏｍａｓａｎｄｐｒｅｎｅｏ．ｐｌａｓｔｉｃｂｒｏｎｃｈｉａｌ
ｌｅｓｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００４，２５（１１）：２０５３—２０５９．
［３３］Ｃａｐｐｕｚｚｏ
Ｆ，ＬｉｇｏｒｉｏＣ，ＪａｎｎｅＰＡ，ｅｔ
ａ１．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ
ｓｔｕｄｙｏｆｇｅｆｉｔｉｎｉｂｉｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｆｌｕｏ－
ｒｅｓｃｅｎｅｅ
ｉｎｓｉｔｕ
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ／ｐｈｏｓｐｈｏ—Ａｋｔ—ｐｏｓｉ—
ｔｉｖｅ
ｏｒｎｅｖｅｒ
ｓｍｏｋｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ・－ｓｍａｌｌ—ｒｃｅｌｌ
ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｔｈｅＯＮＣＯＢＥＬＬ
ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ
Ｏｎｃｏｌ，
２００７，２５（１６）：２２４８—２２５５．［３４］Ｔｓｕｒｕｔａｎｉ
Ｊ，ＦｕｋｕｏｋａＪ，ＴｓｕｒｕｔａｎｉＨ，ｅｔａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ
ｏｆ
ｔｗｏ
ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｓｉｔｅｓｉｍｐｒｏｖｅｓｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｓｉｇｎｉｆｉ—ｃａｎｃｅ
ｏｆ
Ａｋｔ
ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ｉｎ
ｎｏｎ・－ｓｍａｌｌ・－ｃｅｌｌ
ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ
ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００６，２４（２）：３０６—３１４．［３５］Ｔａｎｇ
ＪＭ，ＨｅＱＹ，ＧｕｏＲＸ，ｅｔａ１．ＰｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄＡｋｔ
ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｌｏｓｓｏｆＰＴＥＮｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｉｎｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ
ｃｏｎｆｅｒｓｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｌｕｎｇ
Ｃａｎｃｅｒ，
２００６，５１（２）：１８１—１９１．
［３６］ＤａｖｉｄＯ，ＪｅｔｔＪ，ＬｅＢｅａｕ
Ｈ，ｅｔａ１．Ｐｈｏｓｐｈｏ—Ａｋｔ
ｏｖｅｒｅｘ—
ｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｉｎ
ｎｏｎ—ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ
ｃｏｎｆｅｒｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ
ｓｔａｇｅ—ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｓｕｒｖｉｖａｌｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ，２００４，１０（２０）：６８６５—６８７１．
［３７］ＭａｌａｎｇａＤ，ＳｃｒｉｍａＭ，ＤｅＭａｒｃｏ
Ｃ，ｅｔａ１．ＡｃｔｉｖａｔｉｎｇＥ１７Ｋｍｕｔａｔｉｏｎｉｎ
ｔｈｅ
ｇｅｎｅｅｎｃｏｄｉｎｇ
ｔｈｅ
ｐｒｏｔｅｉｎ
ｋｉｎａｓｅ
ＡＫＴｌｉｎ
ａ
ｓｕｂｓｅｔｏｆｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｔｈｅｌｕｎｇ
［Ｊ］．ＣｅｌｌＣｙｃｌｅ，２００８．７（５）：６６５—６６９．
［３８］Ｙｕａｎ
ＴＬ，Ｃａｎｔｌｅｙ
ＬＣ．Ｐ１３Ｋｐａｔｈｗａｙａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ
ｉｎ
ｃａｎｅ—
ｅｒ：ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ
ｏｎ
ａ
ｔｈｅｍｅ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００８，２７
（４１）：５４９７—５５１０．［３９］Ｆｏｒｇａｃｓ
Ｅ，ＢｉｅｓｔｅｒｖｅｌｄＥＪ，ＳｅｋｉｄｏＹ，ｅｔａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎ
ａ—
ｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅＰＴＥＮ／ＭＭＡＣＩ
ｇｅｎｅ
ｉｎ
ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊｊ．
Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９８，１７（１２）：１５５７—１５６５．
［４０］Ｍａｒｓｉｔ
ＣＪ，ＺｈｅｎｇＳ，ＡｌｄａｐｅＫ，ｅｔａ１．ＦＩｎＮｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｉｎ
ｎｏｎ・・ｓｍａｌｌ．・ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ
ｉｔｓ
ｒｅｌａｔｉｏｎ
ｔｏ
ｔｕｍｏｒ
ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ａｌｌｅｌｉｃｌｏｓｓ，ａｎｄｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ
ａｌｔｅｒａ—
ｔｉｏｎ［Ｊ］．ＨｕｍＰａｔｈｏｌ，２００５，３６（７）：７６８—７７６．
［４１］Ｙｕａｎ
Ｊ，ＭｅｈｔａＰＰ，ＹｉｎＭＪ，ｅｔａ１．ＰＦ—０４６９１５０２，８
ｐｃ—
ｔｅｎｔ
ａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅｏｒａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＰ１３ＫａｎｄｒｏＴＯＲｋｉｎａｓｅｓ
ｗｉｔｈａｎｔｉｔｕｍｏｒ
ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｍｏｌ
Ｃａｎｃｅｒ
Ｔｈｅｒ，２０１１，１０
（１１）：２１８９—２１９９．
［４２］Ｂｅｎｄｅｌｌ
ＪＣ，ＲｏｄｏｎＪ，ＢｕｒｒｉｓＨＡ，ｅｔａ１．ＰｈａｓｅＩ，ｄｏｓｅ—
ｅｓｃａｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｏｆＢＫＭ１２０．ａｎｏｒａｌ
ｐａｎ—Ｃｌａｓｓ
Ｉ
Ｐ１３Ｋ
万方数据
６１１
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ『Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１２，３０（３）：２８２—２９０．
［４３］Ｊｉｍｅｎｏ
Ａ，ＨｅｒｂｓｔＲＳ，ＦａｌｃｈｏｏｋＧＳ，ｅｔａ１．Ｆｉｎａｌｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍ
ａ
ｐｈａｓｅＩ，ｄｏｓｅ—ｅｓｃａｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｏｆＰＸ一８６６，ａｎｉｒ—
ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ，ｐａｎ—ｉｓｏｆｏｒｍｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＰ１３ｋｉｎａｓｅ［Ｊ］．２０１０，
２８：Ａｂｓｔｒ３０８９．
［４４］Ｅｄｅｌｍａｎ
Ｇ，ＢｅｄｅｌｌＣ，ＳｈａｐｉｒｏＧ，ｅｔ
ａ１．Ａ
ｐｈａｓｅ
Ｉ
ｄｏｓｅ—ｅｓｃａｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙ
ｏｆＸＬｌ４７（ＳＡＲ２４５４０８），ａＰ１３Ｋｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ
ｏｒａｌｌｙ
ｔｏ
ｐａｔｉｅｎｔｓ（ｐｔｓ）ｗｉｔｈａｄ—
ｖａｎｃｅｄ
ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ］．２０１０，２８：Ａｂｓｔｒ
３００４．
［４５］ＰｅｙｔｏｎＪＤ，ＲｏｄｏｎＡｈｎｅｆｌＪ，ＢｕｍｓＩＩ，ｅｔａ１．Ａｄｏｓｅ—ｅｓ．
ｃａｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｗｉｔｈｔｈｅｎｏｖｅｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ
ｏｆ
ｔｈｅｏｒａｌｐａｎ—
ｃｌａｓｓＩ
Ｐ１３Ｋｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ＢＥＺ２３５，ｓｏｌｉｄ
ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ
ｓｙｓｔｅｍ（ＳＤＳ）ｓａｃｈｅｔ，ｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈ
ａｄｖａｎｃｅｄｓｏｌｉｄ
ｔｕｍｏｒｓ
［Ｊ］．２０１１，２９：Ａｂｓｔｒ３０６６．
［４６］Ｂｒａｎａ
Ｉ，ＬｏＲｕｓｓｏＰ，ＢａｓｅｌｇａＪ，ｅｔａ１．Ａｐｈａｓｅ
Ｉ
ｄｏｓｅ—
ｅｓｃａｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙ
ｏｆｔｈｅ
ｓａｆｅｔｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ（ＰＫ），
ａｎｄ
ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｏｆＸＬ７６５（ＳＡＲ２４５４０９），ａＰ１３Ｋ／ＴＯＲｅ１／ＴＯＲｅ２
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ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ］．２０１０，２８：
Ａｂｓｔｒ３０３０．
［４７］ＴａｂｅｒｎｅｒｏＪ，Ｒｏｊｏ
Ｆ，ＣａｉｒｏＥ，ｅｔａ１．Ｄｏｓｅ－ａｎｄ
ｓｃｈｅｄ—
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ｔｕｍｏｒ
ｐｈａｒｍａｃｏ—
ｄｙｎａｍｉｃｓｔｕｄｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ。Ｊ］．
ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００８，２６（１０）：１６０３—１６１０．
［４８］Ｂｕｃｋｎｅｒ
ＪＣ，ＦｏｒｏｕｚｅｓｈＢ，ＥｒｌｉｃｈｍａｎＣ，ｅｔ
ａ１．Ｐｈａｓｅ
Ｉ，ｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｃ
ｓｔｕｄｙｏｆｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ
ｏ—
ｒａｌｌｙ
ｔｏ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｉｎｖｅｓｔ
Ｎｅｗ
Ｄｒｕｇｓ，２０１０，２８（３）：３３４—３４２．
［４９］Ｈａｒｔｆｏｒｄ
ＣＭ，ＤｅｓａｉＡＡ，ＪａｎｉｓｃｈＬ，ｅｔ
ａ１．ＡｐｈａｓｅＩ
ｔｒｉａｌ
ｔｏ
ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｓａｆｅｔｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ
ｍａｘｉｍｕｍ
ｔｏｌｅｒａｔｅｄｄｏｓｅｏｆｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｍａ—
ｌｉｇｎａｎｅｉｅｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ
Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ，２００９，１５（４）：１４２８—
１４３４．
［５０］Ｙａｐ
ＴＡ，ＰａｔｎａｉｋＡ，Ｆｅａｒｅｎ１，ｅｔａ１．Ｆｉｒｓｔ—ｉｎ—ｃｌａｓｓｐｈａｓｅ
Ｉ
ｔｒｉａｌｏｆａ
ｓｅｌｅｃｔｉｖｅＡｋｔ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＭＫ２２０６（ＭＫ），ｅ－
ｖａｌｕａｔｉｎｇａｌｔｅｒｎａｔｅｄａｙ（ＱＯＤ）ａｎｄ
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ｔａｒｇｅｔ
ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎａｎｄａｎｔｉｔｕｍｏｒ
ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．２０１０，２８：
Ａｂｓｔｒ３００９．
［５１］Ｖａｎ
ＵｍｍｅｒｓｅｎＬ，ＢｉｎｇｅｒＫ，ＶｏｌｋｍａｎＪ．ｅｔａ１．Ａｐｈａｓｅ
Ｉ
ｔｒｉａｌｏｆ
ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ（ＮＳＣ６３９９６６）ｏｎ
ａ
ｌｏａｄｉｎｇｄｏｓｅ／ｍａ—
ｉｎｔｅｎａｎｅｅ
ｄｏｓｅｓｃｈｅｄｕｌｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄ
ｃａｎｃｅｒ
［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００４，１０（２２）：７４５０—７４５６．
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ｓｏｓ
ＥＧＦＲ野生型肺腺癌的治疗策略
于舒飞
ｆ燕４
中国医学科学院北京协和陕‘‘纠驼肿瘤医院内科．北ｊ鼻１０００２１
关键词：肺腺癌；ＥＧＦＲ基因野生型；培美曲塞中图分类号：Ｒ７３４．２
文献标识码：Ａ
０
引言
肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一，其中
ＦＲ基冈多为野生型。因此ＥＧＦＲ野生型肺癌，尤
其是ＥＧＦＲ野生型腺癌是一组异质性很强的疾病，
在ＮＳＣＬＣ中占有较大比例，值得关注。下面根据不同的分子生物学特点进行分组描述。
１
非小细胞肺癌（ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌｌｕｎｇＯ｝ＩＤＣｅＦ，ＮＳＣＬＣ）
约占肺癌的８０％，而肺腺癌的发病率上升速度明显快于鳞癌，已成为ＮＳＣＬＣ最常见的类型，约占每年全球确诊的新增肺癌病患的４０％１：２００８年
ＥＧＦＲ野生型的患者的治疗策略
９５％的ＮＳＣＬＣ为单基因驱动，且各个驱动基
《胸部肿瘤杂志》上发表的一篇文章展示了五大洲
的肺癌发病情况，各国腺癌的发病率均呈上升趋
因的突变为互斥性。因此ＥＧＦＲ野生型患者有可能存在其他的驱动基因，如棘皮动物微管蛋门样４一间
势，相对而言男性患者的鳞癌发病率在降低；但女性患者中腺癌和鳞癌的发病率都在升高，腺癌升高
程度更加明显＝：其中７０％～８０％的ＮＳＣＬＣ患者确诊时已属中晚期，丧失了手术Ｎ，ｔ毛ＪＬ，因此治疗为姑息性，以全身治疗为主：ＮＣＣＮ指南中建议根据
变性淋巴瘤激酶（ＥＭＬ４．ＡＬＫ）基因融合。结合病
理组织学类型和生物标志物检测结果为ＥＧＦＲ野生型患者选择治疗方案，充分体现了个体化治疗的原则。
１．１
ＥＧＦＲ（一），ＡＬＫ（＋）腺癌患者的治疗
ＥＧＦＲ基因突变状态决定临床治疗的策略。ＥＧＦＲ突变的患者一线治疗首选ＥＧＦＲ—ＴＫＩ，而ＥＧＦＲ野
生型患者的治疗以化疗为主。近年来，ＥＧＦＲ基因
ＮＣＣＮ指南中，腺癌患者应同时进行ＥＧＦＲ基因突变和ＡＬＫ融合基因的检测。ＥＭＩＡ—ＡＬＫ融合基
因是继ＥＧＦＲ基因突变后肺癌中的又一个有效的靶点。在非选择的非小细胞肺癌人群中ＥＭＩＡ—ＡＬＫ突变的发生率在５％左有，有文献报道，在ＥＧＦＲ野生型的不吸烟或轻吸烟的患者中，ＥＭＩＡ．ＡＬＫ的发生率可达３０％￣４。而针对ＥＭＬ４．ＡＬＫ基因的靶向药物克唑替尼在临床上获得了很好的疗效。２０１２年ＡＳＣＯ报道了ＰＲＯＦＩＬＥｌ００５研究的初步结果ｉ５ｌ，１３６名患者经ＦＩＳＨ检测具有ＥＭＩＡ—ＡＬＫ融合基因，一线治疗后７６名可评价疗效的患者中，６３名患者有肿瘤的缩小（４１名患者达到ＰＲ，１名患者达ＣＲ），仅有７名患者进展，且不良反应轻微。因此
突变患者的治疗备受人们关注。具有ＥＧＦＲ基因突
变的人群在肺癌中仅占据较少的比例，在优势人群（亚裔、女性、不吸烟患者）中ＥＧＦＲ的突变率可达６０％，但吸烟的腺癌患者的突变率仅为１５％左右３。但ＥＧＦＲ野生型患者却颇受冷落，少有专门
针对ＥＧＦＲ野生型的非小细胞肺癌研究，多数数据
来自于前瞻性临床研究的亚组分析。
ＮＳＣＬＣ中鳞癌的ＥＧＦＲ基冈突变率较低，而腺癌根据是否吸烟分成两个亚组：亚裔中不吸烟者腺癌ＥＧＦＲ基因突变率较高，而吸烟者的腺癌中ＥＧ—
万方数据
ＮＣＣＮ指南推荐ＥＭＩＡ．ＡＬＫ融合基因的患者进行一线克唑替尼治疗。
１．２
ＥＧＦＲ（一），ＡＬＫ（一）的腺癌患者的治疗
对于ＥＧＦＲ基因和ＡＬＫ融合基因均为阴性的患者，目前没有其他广泛存在的靶点和针对不同耙点的效果显著的药物，因此，这部分患者在一线治疗
时首选化疗。而ＮＣＣＮ指南在肺腺癌的维持治疗和二线治疗时不推荐进行常规的ＥＧＦＲ基因检测，所以在肺腺癌的维持治疗和二线治疗时，ＥＧＦＲ—ＴＫＩ和培美曲塞都是常用的选择。
１．２
１
ＥＧＦＲ（一），ＡＬＫ（一）的腺癌患者的一
线治疗ＮＣＣＮ指南推荐ＥＧＦＲ野生型和ＡＬＫ突变阴性的患者一线进行含铂两药联合的化疗。近年
来，新的化疗药物不断出现，新型的多靶点抗叶酸代谢的化疗药培美曲塞最为突出。培美曲塞的作用机制是干扰细胞复制过程中参与叶酸代谢的途径的３种酶的活性，其中最重要的是胸苷酸合成酶”。２００８年ＪＣＯ上发表的国际Ⅲ期的ＪＭＤＢ试验中培美曲塞联合顺铂一线治疗非鳞癌患者的效果优于吉西
他滨联合顺铂，亚组分析显示：培美曲塞联合顺铂
方案显著延长了腺癌患者的生存时间（１２．６个月
ＵＳ
１０，９个月，Ｐ＝０．０３），且耐受性更好７。冈此，
ＮＣＣＮ指南推荐培美曲塞联合顺铂为一线非鳞癌的标准治疗方案：ＩＰＡＳＳ研究中的亚组分析提示ＥＧ—ＦＲ基因突变阳性的患者化疗的有效率为ＥＧＦＲ野生型患者的２倍（４７．３％＂ｓ２３．５％），可见ＥＧＦＲ
突变状态不仅是ＥＧＦＲ—ＴＫＩ的疗效预测因子也是化
疗的疗效预测因子、８Ｊ。之后又有人回顾性分析了培
美曲塞的疗效与ＥＧＦＲ突变状态的关系，１５６例患
者中ＥＧＦＲ突变阳性的患者使用培美曲塞的有效率远远高于ＥＧＦＲ野生型的患者（１２．９％／）Ｓ
１．６％，
Ｐ＝０．０１６），并且ＥＧＦＲ突变阳性的患者有更长的无进展生存时间（３．９个月“ｓ２．３个月，Ｐ＝０．０３）一ｏ。由此想到，培美曲塞对腺癌的优势是单纯由于ＥＧＦＲ突变的腺癌患者受益，还是ＥＧＦＲ野生型的患者也同样受益？由于ＪＭＥＮ、ＪＭＥＩ、ＪＭＤＢ等培美曲塞相关研究中均未对患者的ＥＧＦＲ基因型进行亚组分析，因此目前还没有在ＥＧＦＲ野生型的肺腺癌患者中，培美曲塞联合铂类化疗方案是否比其他两药联合方案更好的数据。我们期待针对ＥＧ—
ＦＲ野生型患者进行的前赡性的临床试验来网答这
个问题。
万方数据
《癌知：进展》２０１２年１１』ｌ第１０卷筇６期
此外．血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）是一种内
皮细胞特异性细胞分裂素，是正常组织和肿瘤组织的血管生成的主要调节因子。贝伐珠单抗是ＶＥＧＦ
的重组人克隆ＩｇＧ抗体，可与血管内皮生长因子结合抑制其活性，从而使肿瘤血管退化，肿瘤血管正常化，切断肿瘤组织供氧和其他养分供应’１０Ｉ。
ＥＣＯＧ４５９９试验和ＡＶＡｉｌ试验均证实了贝伐珠单抗
与含铂两药化疗（紫杉醇联合卡铂或吉西他滨加顺铂）可显著增加化疗的疗效和延长无进展生存时间（ＰＦＳ），但同样没有进行ＥＣＦＲ基因突变的亚组分析１１。‘２。Ｔｈｏｍａｓ在２０１１年ＡＳＣＯ汇报了一个Ⅱ期
临床研究（ＩＮＮＯＶＡＴＩＯＮ研究），２２４名初治的Ⅲ。和Ⅳ期的非鳞癌患者按１：１比例随机接受吉西他滨＋顺铂＋贝伐珠单抗（ＰＧＢ）或厄洛替尼＋贝伐
珠单抗（ＥＢ）治疗，亚组分析表明对于ＥＧＦＲ野
生型的患者接受ＰＧＢ治疗的中位ＰＦＳ和ＯＳ分别为
８．１个月和１８．１个月，而接受ＥＢ治疗的中位ＰＦＳ和ＯＳ分别为３．５个月和１０．３个月，提示ＥＧＦＲ野生型患者从化疗中受益更多¨引。因此，ＮＣＣＮ指南
中对于ＥＧＦＲ突变阴性的腺癌患者，化疗与抗血管生成的靶向药物联合是一类推荐的选择。目前贝伐珠单抗与含培美曲塞联合治疗非鳞癌的临床研究正在进行中¨４Ｉ，期望亚组分析能提示ＥＧＦＲ野生型的
患者从培美曲塞中的获益是否与突变型一样多。
１．２．２
ＥＧＦＲ（一），ＡＬＫ（一）的腺癌患者的维
持治疗２０１２年ＮＣＣＮ指南推荐一线治疗后未进展的患者进行维持治疗，维持治疗分为同药维持治疗和换药维持治疗两种方式。对于腺癌患者，常选用
的药物为ＥＧＦＲ—ＴＫＩ和培美曲塞。全部人组亚裔患者的ＩＮＦＯＲＭ研究结果显示吉非替尼作为一线含铂两药联合治疗后的维持治疗使意向人群明显获益，但是对延长ＥＧＦＲ野生型患者的ＰＦＳ无明显延长（吉非替尼ＵＳ安慰剂：２．７个月ＵＳ１．５个月，ＨＲ’＝０．８６，９５％ＣＩ：０．４８～１．５１）。‘５。。但另一项Ⅲ期临床研究（ＳＡＴＵＲＮ研究）的亚组分析表明ＥＧＦＲ野生型的患者４个周期化疗后服用厄洛替尼维持治疗可以显著降低死亡风险（ＨＲ＝０．７７，Ｐ＝０．０２４３）’”。由此可见，ＥＧＦＲ野生型的患者接受ＥＧＦＲ—ＴＫＩ维持治疗是否获益仍需独立的前瞻性临床研究来证实。一项国际多中心的Ⅲ期临床试验证
实了非小细胞肺癌患者４个周期含铂薅药联合方案
诱导化疗后换用培美曲塞单药的维持治疗可以降低
疾病进展的风险（ＨＲ＝０．６０，Ｐ＜０．０００１），ｌ而、匝组分析发现ＰＦＳ和０ｓ的延长主要体现在非鳞癌组”。随后的ＰＡＲＡＭＯＵＮＴ试验入组了１０２２例非
鳞癌的非小细胞肺癌患者，４周期培美曲塞联合顺铂诱导化疗后采用培美曲塞单药维持治疗同安慰剂
维持治疗的对比，堵美曲塞维持治疗组的中位０ｓ为１６．９个月，安慰剂组的巾位０Ｓ为１４．０个月（Ｐ＝０．０１９１）。…。遗憾的是，这两个试验都未进一步针对ＥＧＦＲ基因突变状态的亚组分析，ＥＧＦＲ野生型的腺癌患者能否从培美曲塞的维持治疗中获益
还有待进一步研究：
１．２．３
ＥＧＦＲ（一），ＡＬＫ（一）的腺癌患者的二线治疗
ＮＣＣＮ指南指出：二线使用ＥＧＦＲ—ＴＫＩ时
进行ＥＧＦＲ基因检测并不作为常规：既往的几个Ⅲ期的ＥＧＦＲ—ＴＫＩ二线治疗的亚组分析却表明ＥＧＦＲ野生型的患者对ＥＧＦＲ—ＴＫＩ的反应率远远低于ＥＧ—ＦＲ突变阳性的患者，甚至低于传统的化疗（表１）。２０１２年ＡＳＣＯ报道的第一个比较厄洛替尼与多
西他赛二线治疗晚期或复发的ＥＧＦＲ野生型非小细
胞肺癌的Ⅲ期临床试验（ＴＡＩＬＯＲ试验）的结果进一步说明了对于ＥＧＦＲ野生型的患者，多西他赛化疗组的ＰＦＳ要显著长于厄洛替尼组（ＨＲ＝０．７０．Ｐ＝０．０１６）、２。，但是这种优势是否能转化为生存的
获益仍需等待进一步的结果二由此可见，即使在二
线治疗中，ＥＧＦＲ突变阴性的患者进行ＴＫＩ治疗的疗效可能会远远差于ＥＧＦＲ突变阳性的患者，提示在二线使用ＥＧＦＲ．ＴＫＩ前最好也要进行基因检测，才能保证患者的获益。针对ＩＮＴＥＲＥＳＴ试验中的患者进行回顾性的分子标志物分析也发现ＥＧＦＲ突变阳性组多西他赛的缓解率明显优于ＥＧＦＲ突变阴性组（２１．１％嬲９．８％）”，可见，即使在二线及以后的治疗中，ＥＧＦＲ基因的突变状态不同，对化疗
的疗效也不一样。多西他赛单药对比培美曲塞单药
二线治疗晚期非小细胞肺癌的ＪＭＥｌ研究中，其针对非鳞癌患者的亚组分析也表明培美曲塞较多西他赛可以显著延长患者生存时间（９．３个月郴８．０个月，Ｐ＝０．０４８），但是并没有针对ＥＧＦＲ基因突变状态进行亚组分析。：因此，在ＥＧＦＲ野爿ｉ型的腺癌患者二线治疗中，培美曲塞是否优于其他化疗药物，仍需要针对ＥＧＦＲ基因突变状态进行独立分析。
万方数据
（）ＲＲ（％）
愉床研究治疗药物
总体
ＥＧＦＲＥＧＦＲ
人群
突变阳性突变阴性
２
ＥＧＦＲ基因突变状态的检测
在肺腺癌的诊治过程中，正确的ＥＧＦＲ基因检
测结果是准确选择治疗策略的关键。ＥＧＦＲ基因突变状态的检测方法众多，不同的标本来源、不同的检测方法都直接影响检测结果。因此，对于“ＥＧ．ＦＲ野生型”这一结果应慎重对待：在中国，ＥＧＦＲ基因检测已成为肺癌治疗的常规。直接测序法是目前ＥＣＦＲ突变检测的“金标准”，其能检测到１０％～２０％及以上的ＥＧＦＲ突变细胞。在一项包括
ｒ３１０１例患者的Ｍｅｔａ分析中，直接测序法预测
ＥＧＦＲ—ＴＫＩ单药治疗ＥＧＩ、Ｒ突变患者疗效的敏感性和特异性分别为０．７８和０．８８巧，但相对于突变特异性扩增系统（ＡＲＭＳ）法而言，敏感性还略逊一筹，ＡＲＭＳ方法是一种特异性和敏感性较高的检测方法，可以检测出组织中１％～３％的突变体２６。，目前已逐步在临床中开展：
其次，肿瘤样本的质量是影响ＥＧＦＲ基因检测的最重要因素。吴一龙教授分析了１８０对肺腺癌标本，包含了不同时期原发灶的标本，原发灶和相应的转移淋巴结的标本，多发肺结节的标本和原发灶
及相应远处转移灶的标本发现总体不符合率为
１３．９％（２５／１８０），其中差别最大的是多个肺结节的标本，不符合率为２４．４％”。。由此可见，通过肺内结节的标本检测ＥＧＦＲ突变状态结果并不十分准确，直避免仅从肺转移灶取材进行检测。进行ＥＧＦＲ基因检测的最理想的标本是肿瘤的组织病理标本，但是由于大部分肺癌患者发现时已是晚期，很难取到足够的样本，许多研究者尝试从体液中提取ＤＮＡ进行基因检测。解放军３０７医院的刘晓晴教授曾分析了用直接测序法和ＡＲＭＳ法检测胸腔积液和血浆标本ＥＧＦＲ突变状态，并评估检测结果对
ＥＧＦＲ—ＴＫＩ疗效的预测价值’２８。共人组５０例既往接受过ＥＧＦＲ—ＴＫＩ治疗且经过直接测序法检测患者的体液标本（３２例胸腔积液，１８例血浆）ＥＧＦＲ突变状态的，经ＡＲＭＳ法复测，确认了直接测序法检测的１６例ＥＧＦＲ突变阳性和２３例突变阴性的结果，并发现１１例直接测序法检测为阴性的实为ＥＧ—ＦＲ突变阳性，且这些患者对ＥＧＦＲ—ＴＫＩ反应良好（７例ＰＲ，３例ＳＤ，１例ＰＤ）。无论是直接测序法还是ＡＲＭＳ法检测阳性结果对ＥＧＦＲ．ＴＫＩ疗效的预测作用均显著：在胸腔积液标本中，直接测序法检测为阳性的患者有效率（ＯＲＲ）为８１．３％，ＡＲＭＳ法检测为阳性的患者ＯＲＲ为７２．７％；在血浆标本中，直接测序法未检测出阳性结果，ＡＲＭＳ法检测为阳性的患者ＯＲＲ为８０％，但是作者同时也发现无论是直接测序法还是ＡＲＭＳ法检测的阴性结果对ＥＧＦＲ—ＴＫＩ疗效的预测作用均较低。因此，尽管尚存争议，对于难于获取肿瘤组织的患者，通过体液中游离的ＤＮＡ来进行ＥＧＦＲ基因检测不失为一种选择，但需慎重对待“阴性”结果。
３新的靶向药物的应用
虽然ＥＧＦＲ—ＴＫＩ对ＥＧＦＲ突变阳性的患者的治ＶＩ疗具有里程碑的意义，但是ＰＩＯＮＥＥＲ研究提示在亚裔人种中ＥＧＦＲ突变阳性患者仅占晚期肺腺癌患者的５０％左有卫…，其临床获益有限。据文献报道，６０％以卜的肺腺癌是有明确的驱动基因的，而且这些驱动基因发生的突变都是互斥的。所以对于ＥＧ—ＦＲ野生型的患者，寻找新的靶点也是目前肺癌治疗领域研究的方向。在２０１２年ＡＳＣＯ上报道了具有ＲＯＳｌ基因重排的患者可能从克唑替尼的治疗中
获益，经ＦＩＳＨ检测合格入组１３例患者（其中１２
例进行ＡＬＫ突变检测均无突变）。目前为止，其中６例患者获得ＰＲ，ｌ例患者获得ＣＲ，有效率为５４％，仅有１例患者治疗中进展。日前中位治疗持续时问是２０周。３０Ｉ。新靶点的发现可以使更多患者从克唑替尼中获益。
另外，参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能调节的Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ所组成
万方数据
的信号通路与肿瘤的发生发展密切相关，该通路调节肿瘤细胞的增殖和存活，其活性异常不仅能导致
细胞恶性转化，而且与肿瘤细胞的迁徙、黏附、肿瘤血管生成以及细胞外基质降解密切相关旧１Ｉ。以
ＡＫＴ磷酸化为基础的Ｐ１３Ｋ的激活在非小细胞肺癌中占５０％～７０％３２－３４１，并且提示预后不良Ⅲ－３６ｊ。本通路中或平行通路的突变引起都可能引起本通路的激活（如ＫＲＡＳ和ＥＧＦＲ），从而导致细胞生存时间的延长，加快细胞增殖和分化。如ＲＡＳ的突变，或导致Ｐ１３Ｋ、Ａｋｔ持续活化的突变，如ＡＫＴｌ
Ｅ１７Ｋ
突变，可以使肿瘤细胞进入非配体依赖的状态”‘３８。由此可见，Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ信号通路可能与ＥＧＦＲ—ＴＫＩ的原发性和继发性耐药密切相关。负调审因子ＰＴＥＮ的下调和缺失在非小细胞肺癌中也很常见３９，约４５％的患者存在ＰＴＥＮ的缺失，
另有２９％的患者存在ＰＴＥＮ蛋白的表达下降，这也显示了ＰＴＥＮ对肿瘤生长的抑制作用＿＿４０。目前双
重Ｐ１３Ｋ／ｒｏＴＯＲ抑制剂ＰＦ．０４６９１５０２在ＰＴＥＮ缺失且ＥＧＦＲ—ＴＫＩ耐药的肿瘤细胞体外试验中表现出抗肿瘤活性‘“。其他的Ｐ１３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ通路的抑
制剂也在体内试验中发现类似的作用。目前以Ｐ１３Ｋ／Ａｋ∥ｍＴＯＲ信号通路的关键分子为靶点的肿瘤治疗策略正在高速发展中。许多针对Ｐ１３Ｋ／ｒｏＴＯＲ通路的新型靶向药物（表２）正在试验中，其中Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ和Ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ已进入Ⅲ期临床试验：我们期待更多的新药使ＥＧＦＲ野生型的肺腺癌患者获得更多受益。
４结论
对ＥＧＦＲ野生型的肺腺癌患者主要以化疗为主，但是并没有某一个化疗药物能脱颖而出。针对肺腺癌的培美曲塞，ＥＧＦＲ基因突变的患者可能获益大于野生型患者。但培美曲塞在ＥＧＦＲ野生型患者中是否也优于其他三代新药（如吉西他滨、多西他赛、紫杉醇等），尚需进一步临床研究来证实。同时也希望针对不同靶点的药物能尽快完成临床试验，使ＥＧＦＲ野生型的患者有更多获益。
０ＮｃＯＬＯＧＹＰＲＯＧＲＥＳＳ，Ｎ。Ｖ
２０１２，Ｖ。Ｊ．１０，Ｎｏ．６
———————————————————————————————————————————一
药物
公司
研发阶段
给药方式
６０９
———————————————————————————————————————————————————————一一全Ｐ１３Ｋ抑制剂
ＢＫＭｌ２０１４２］ＰＸ．８６６［４３］
ＮｏｖａｒｔｉｓＯｎｃｏｔｈｙｒｅｏｎＳａｎｏｆｉ．ａｖｅｎｔｉｓ／Ｅｘｅｌｉｘｉｓ
Ⅱ期Ⅱ期
口服，ｑｄ口服，ｑｄ口服，ｑｄ
ＳＡＲ２４５４０８（ＸＬｌ４７）‘圳
Ⅱ期
Ｐ１３Ｋ／ｍＴＯＲ双重抑制剂
ＢＥＺ２３５ｔ４５】
Ｎｏｖａｒｔｉｓ
Ｓａｎｏｆｉ．ａｖｅｎｔｉｓ／Ｅｘｃｌｉｘｉｓ
Ⅱ期
口服，ｑｄ口服，ｂｉｄ
ＳＡＲ２４５４０９（ＸＬ７６５）‘”１ｍＴＯＲＣｌ抑制剂
Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ（ＲＡＤ００１）㈣
Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（ＣＣＩ．７７９）‘”］
Ⅱ期
ＮｏｖａｒｔｉｓＰｆｉｚｅｒ
批准上市
口服，ｑｄ
批准上市
静脉滴注ｑｗ或
口服（ｑｄ，ｄｌ—ｄＳ／ｑ２ｗ）
Ｒｉｄａｆｏｒｏｌｕｍｕｓ（ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ，ＡＰ２３５７３，ＭＫ．８６６９）Ｅ４９１ＡＫＴ抑制剂
ＭＫ．２２０６
Ｃｗ３
Ｍｅｒｅｋ／Ａｒｉａｄ
Ⅲ期
口服，ｑｄ
ＭｅｒｅｋＫｅｒｙｘ
Ⅱ期
Ⅲ期
１２１服，ｑｏｄ，ｑｗ
口服，ｑｄ
Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ（ＫＲＸ．０４０１，ＮＳＣ６３９９６６）㈨
注：ｑｄ，每天１次；ｂｉｄ，每天２次；ｑｏｄ。隔日１次；ｑｗ，每周１次；ｑ２ｗ，每２周１次
参考文献
［１］Ｙｏｕｌｄｅｎ
ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）：ＰＲＯＦＩＬＥ１００５［Ｊ］．Ｊ
ＤＲ，ＣｒａｍｂＳＭ，ＢａａｄｅＰＤ．ＴｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｃａｎｃｅｒ：ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃａｌｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎＴｈｏｍｃＯｎｃｏｌ，２００８，３（８）：
ｃｅｌｌｌｕｎｇ
Ｃｌｉｎ
ＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆＬｕｎｇａｎｄｓｅｃｕｌａｒ８１９—８３１．
Ｏｎｃｏｌ，２０１１，２９（Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒ７５１４．
ｔｒｅｎｄｓ［Ｊ］．Ｊ［６］Ｍａｎｅｇｏｌｄｃ，Ｓｃｈｍｉｄ－ＢｉｎｄｅｎＧ，ＰｉｌｚＬＲ．Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄｆｏｒ
ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｏｎ－ｓｍａｌｌ・ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｅｘｐｏｒｔ
［２］Ｋａｉｓｅｒ
Ｓ，Ｇｏｍｍｅｒ
ＡＭ（ＲＩＶＭ）．Ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ・ｏｃｃｕｒ－
ＲｅｖＡｎｔｉｅａｎｅｅｒ
Ｔｈｅｒ，２００９，９（９）：１１９５—１２０９．
ｆｅｎｃｅ．［２００７—７—１６］．ＥＵＰＨＩＸ，ＥＵｐｈａｃｔ．Ｂｉｌｔｈｏｖｅｎ：
ＲＩＶＭ，ＥＵｐｈａｃｔ｜Ｈｅａｌ曲Ｓｔａｔｕｓ｜Ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，
［７］ＳｃａｇｌｉｏｔｔｉＧＶ，ＰａｒｉｋｈＰ，ｖｏｎＰａｗｅｌＪ，ｅｔａ１．Ｐｈａｓｅ１１１
ｃｉｓｐｌａｔｉｎ
ｓｔｕｄｙｃｏｍｐａｒｉｎｇｃｉｓｐｌａｔｉｎｐｌｕｓｇｅｍｅｉｔａｂｉｎｅｗｉｔｈ
ｉｎｊｕｒｉｅｓ｜Ｃａｎｃｅｒｌ
Ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ．
ｐｌｕｓｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄｉｎｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ・・ｎａｉｖｅｐａｆｉｅｎｍｗｉｔｈａｄ・－
Ｓ，ｅｔａ１．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ
ａ
［３］Ｆｕｋｕｏｋａ
Ｍ，Ｗｕ
ＹＬ，Ｔｈｏｎｇｐｒａｓｅｒｔｖａｎｃｅｄ・ｓｔａｇｅｎｏｎ・ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｊ
ＣｌｉｎＯｎ－
ａｎａｌｙｓｅｓａｎｄｆｉｎａｌｏｖｅｒａｌｌ
ｓｕｒｖｉｖａｌｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍ
ｐｈａｓｅＵｌ，ＣＯｌ，２００８，２６（２１）：３５４３—３５５１．
ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅｓｔｕｄｙｏｆｇｅｆｉｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｅａｒｂｏｐｌａｔｉｎ／ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｉｎ
ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｓｅｌｅｃｔｅｄ
ｃａｎｃｅｒ
［８］ＭｏｋＴＳ，ＷｕＹＬ，ＴｈｏｎｇｐｒａｓｅａＳ，ｅｔａ１．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ
ｏｒｃａｌ＇－
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈ
ｂｏｐｌａｔｉｎ－ｐａｃｌｉｔａｘｅｌｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｎ
ａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌｌｕｎｇ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ
ｉｎ
Ａｓｉａ（ＩＰＡＳＳ）ＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００９，３６１（１０）：９４７－９５７．
Ｏｎｃｏｌ，２０１１，２９（２１）：２８６６—２８７４．［９］ＷｕＳＧ，ＹａｎｇＣＨ，ＹｕＣＪ，ｅｔａ１．Ｇ００ｄｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｔｏ
ｐｅｒｕ—
［４］Ｋｏｂａｙａｓｈｉ
Ｍ，ＳｏｎｏｂｅＭ，ＴａｋａｈａｓｈｉＴ，ｅｔａ１．Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ
ｅｔｒｅｘｅｄｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｏｆｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｗｉｔｈｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ
ｏｆＡＬＫｆｕｓｉｏｎｉｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｕｓｉｎｇｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｉｎｓｉｔｕｈｙ－
ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＥＧＦＲ）ｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｌｕｎｇ
ＫＪ，ＧｅｒｂｅｒＨＰ，ｅｔａ１．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄ
ｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｓｉａｎ
（４）：４２６－４３１．
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ
Ｔｈｏｒａｃ
Ａｎｎ，２０１２，２０Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，７２（３）：３３３—３３９．
［１０］ＦｅｒｒａｒａＮ，Ｈｉｌｌａｎ
１Ｉｒｅ—
［５］Ｃｒｉｎｂ
Ｌ，Ｋｉｍ
Ｄ，ＲｉｅｌｙＧＪ，ｅｔａ１．Ｉｎｉｔｉａｌｐｈａｓｅ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，ａｎａｎｔｉ－ＶＥＧＦａｎｔｉｂｏｄｙｆｏｒ
ｔｒｅａｔｉｎｇ
ｓｕｉｔｓｗｉｔｈｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂｉｎａｄｖａｎｃｅｄ
ＡＬＫ－ｐｏｓｉｔｉｖｅｎｏｎ．ｓｍａｌｌ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２００４，３
万方数据
———————————————————————————————————————————————————————一——一————————————————————————————————————————————————————一
６ｌＯ
《癌症进展》２０１２年１１月第１０卷第６期
（５）：３９１—４００．
ｆ１１１ＲｅｅｋＭ，ｖｏｎＰａｗｅｌＪ，Ｚａｔｌｏｕｋａｌ
Ｐ，ｅｔ
ａ１．ＰｈａｓｅⅢｔｒｉａｌ
ｏｆｅｉｓｐｌａｔｉｎｐｌｕｓｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｗｉｔｈｅｉｔｈｅｒｐｌａｃｅｂｏｏｒ
ｂｅｖａｃｉ—
ｚｕｍａｂ
ａｓ
ｆｉｒｓｔ—ｌｉｎｅｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｎｏｎｓｑｕａｍｏｕｓｎｏｎ—ｓｍａｌｌ・ｃｅｌｌ
ｌｕｎｇ
ｃａｉｌｃｅｌ－：ＡＶＡｉｌ［Ｊ］．ｊ
ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００９，２７（８）：
１２２７—１２３４．
［１２］Ｓａｎｄｉｅｒ
Ａ，ＧｒａｙＲ，ＰｅｒｒｙＭＣ，ｅｔａ１．Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ—ｃａｒｂｏｐｌ—
ａｒｉａ
ａｌｏｎｅ
ｏｒ
ｗｉｔｈ
ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｆｏｒｎｏｎ・－ｓｍａｌｌ—－ｃｅｌｔ
ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｎ
Ｅｎｇｌ
Ｊ
Ｍｅｄ，２００６，３５５（２４）：
２５４２—２５５０．
［１３］Ｔｈｏｍａｓ
Ｍ，Ｒｅｕｓｓ
Ａ，ＦｉｓｃｈｅｒＪＲ，ｅｔ
ａｔ．］ｎｎｏｖａｔ｝ｏｎｓ：
ＲａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅⅡｔｒｉａｌｏｆｅｒｌｏｔｉｎｉｂ（Ｅ）／ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ
（Ｂ）ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｃｉｓｐｌａｔｉｎ（Ｐ）／ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ（Ｇ）ｐｌｕｓ
Ｂ
ｉｎ
ｆｉｒｓｔ．１ｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎｓｑｕａｍｏｕｓ（ＮＳ）
ｎｏｎ・ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ０ｎｃｏｌ，
２０１１。２９（Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒ７５０４．
［１４］Ｐｌａｎｃｈａｒｄ
Ｄ．Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂｉｎｎｏｕ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ：
ａ
ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ
Ｒｅｖ
Ａｎｔｉｅａｎｃｅｒ
Ｔｈｅｒ，２０１１，１１
（８）：１１６３—１１７９．［１５］ＺｈａｎｇＬ，Ｍａ
Ｓ，Ｓｏｎｇｘ，ｅｔａ１．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ
ｖｅｒｓｕｓ
ｐｌａｃｅｂｏ
ａｓ
ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ
ｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄ
ｏｒ
ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ
ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＩＮＦＯＲＭ；Ｃ—ＴＯＮＧ０８０４）：ａｍｕｈｉｃｅｎｔｒｅ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１２，１３（５）：４６６—４７５．［１６］Ｃａｐｐｕｚｚｏ
Ｆ，ＣｉｕｌｅａｎｕＴ，ＳｔｅｌｍａｋｈＬ，ｅｔａ１．Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ
ａｓ
ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｉｎ
ａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ－－ｓｍａｌｌ－・ｃｅｌｌ
ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ：ａ
ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ
ｐｈａｓｅ３
ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ，２０１０，１１（６）：
５２１—５２９．
［１７］Ｃｉｕｌｅａｎｕ
Ｔ，ＢｒｏｄｏｗｉｃｚＴ，ＺｉｅｌｉｎｓｋｉＣ，ｅｔ
ａ１．Ｍａｉｎｔｅ—
ｎａｎｃｅ
ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄｐｌｕｓｂｅｓｔｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ
ｃａｒｅ
ｖｅｒｓｕｓ
ｐｌａｃｅｂｏ
ｐｌｕｓｂｅｓｔｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ
ｃａｒｅ
ｆｏｒ
ｎｏｎ・ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ：ａ
ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ—ｂｌｉｎｄ，ｐｈａｓｅ３ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００９，３７４（９６９９）：１４３２—１４４０．［１８］Ｐａｚ—ＡｒｅｓＬ，ｄｅＭａｒｉｎｉｓＦ，ＤｅｄｉｕＭ，ｅｔａ１．Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ
ｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄｐｌｕｓ
ｂｅｓｔ
ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅｃａｒｅｖｅｒｓｕｓ
ｐｌａｃｅｂｏｐｌｕｓ
ｂｅｓｔｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ
ｃａｒｅ
ａｆｔｅｒ
ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ
ｔｈｅｒａｐｙ
ｗｉｔｈｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄｐｌｕｓｃｉｓｐｌａｔｉｎｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄ
ｎｏｎ—ｓｑｕａｍｏｕｓ
ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ
ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ（ＰＡＲＡＭＯＵＮ，１１）：ａ
ｄｏｕｂｌｅ—
ｂｌｉｎｄ，ｐｈａｓｅ３，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ
ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ
ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ
Ｏｎｃｏｌ，２０１２，１３（３）：２４７—２５５．
［１９］Ｔｈａｔｃｈｅｒ
Ｎ，Ｃｈａｎｇ
Ａ，Ｐａｒｉｋｈ
Ｐ，ｅｔａ１．Ｃｅｆｉｔｉｎｉｂｐｌｕｓｂｅｓｔｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅｃａｒｅ
ｉｎ
ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ
ｔｒｅａｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ
ｒｅ—
ｆｒａｃｔｏｒｙ
ａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍ
ａ
ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｍｕｈｉｃｅｎｔｒｅ
ｓｔｕｄｙ
（ＩｒｅｓｓａＳｍｖｉｖａｌＥｖａｌｕａｔｉｏｎｉｎＬｕｎｇ
Ｃａｎｃｅｒ）［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，
２００５，３６６（９４９６）：１５２７—１５３７．
万方数据
ｆ２０］Ｋｉｍ
ＥＳ，ＨｉｒｓｈＶ，ＭｏｋＴ，ｅｔ
ａ１．Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ
ｖｅｒｓｕｓ
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ｃｅｔａｘｅｌ
ｉｎ
ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ
ｔｒｅａｔｅｄｎｏｎ—－ｓｍａｌｌ—－ｃｅｌｌ
ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ
（ＩＮＴＥＲＥＳＴ）：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｐｈａｓｅ１ＩＩｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００８，３７２（９６５２）：１８０９—１８１８．
［２１］Ｓｈｅｐｈｅｒｄ
ＦＡ，Ｒｏｄｆｉｇｕｅｓ
Ｐｅｒｅｉｒａ
Ｊ，Ｃｉｕｌｅａｎｕ
Ｔ，ｅｔａｌ・
Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂｉｎ
ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｒｅａｔｅｄ
ｎｏｎ－－ｓｍａｌｌ・－ｃｅｌｌ
ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ
［Ｊ］．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ，２００５，３５３（２）：１２３—１３２，
［２２］Ｍａｒｉｎａ
ＣＧ，ＯｌｇａＭ，ＡｎｎａＢ，ｅｔａ１．ＴＡＩＬＯＲ：Ａｐｈａｓｅ
ＩＩＩｔｒｉａｌｃｏｍｐａｒｉｎｇｅｒｌｏｔｉｎｉｂｗｉｔｈｄｏｃｅｔａｘｅｌ
ａｓ
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ｌｉｎｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＮＳＣＬＣｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｗｉｌｄ—ｔｙｐｅ（ｗｔ）ＥＧ—
ＦＲ［Ｊ］．ＪＣｌｉｕ
Ｏｎｃｏｌ，２０１２，（Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒ
ＬＢＡ７５０１．
［２３］Ｄｏｕｉｌｌａｒｄ
ＪＹ，ＳｈｅｐｈｅｒｄＦＡ，ＨｉｇｈＶ，ｅｔａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓｏｆｏｕｔｃｏｍｅｗｉｔｈｇｅｆｉｔｉｎｉｂａｎｄｄｏｃｅｔａｘｅｌｉｎｐｒｅｖｉ—
ｏｕｓｌｙ
ｔｒｅａｔｅｄｎｏｎ—ｓｍａｌｌ－ｃｅｌ】ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｄａｔａｆｒｏｍｔｈｅ
ｒａｎ—
ｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅⅢＩＮＴＥＲＥＳＴｔｒｉａｌ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，
２０１０，２８（５）：７４４—７５２．
［２４］Ｈａｎｎａ
Ｎ，ＳｈｅｐｈｅｒｄＦＡ，ＦｏｓｓｅｌｌａＦＶ，ｅｔａ１．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅ
ＢＩ
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ｖｅｒｓｕｓ
ｄｏｃｅｔａｘｅｌ
ｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈｎｏｎ－－ｓｍａｌｌ－－ｃｅｌｌ
ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ
ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ
ｔｒｅａｔｅｄ
ｗｉｔｈ
ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｊ
ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００４，２２（９）：１５８９—
１５９７．
［２５］ＤａｈａｂｒｅｈＵ，ＬｉｎａｒｄｏｕＨ，ＳｉａｎｎｉｓＦ，ｅｔａ１．ＳｏｍａｔｉｃＥＧ—
ＦＲｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄｇｅｎｅｃｏｐｙｇａｉｎａｓ
ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ
ｆｏｒｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｉｎｎｏｎ—ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ
Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ，２０１０，１６（１）：２９１——３０３．
［２６］Ｚｈａｎｇ
Ｊ，ＬｉａｎｇＺＹ，ＺｅｎｇＸ，ｅｔ
ａ１．［Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ
ｏｆｅｐｉｄｅｒ－
ｍａｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｎｏｎ—ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒｓ
ｂｙｒｅａｌ・ｔｉｍｅｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎｕｓｉｎｇ
ｓｃｏｒｐｉｏｎ
ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｔａｔｉｏｎ
ｓｙｓｔｅｍ］［Ｊ］．
ＺｈｏｎｇｈｕａＢｉｎｇ
ＬｉＸｕｅＺａ
Ｚｈｉ，２００８，３７（５）：
２９４—２９９．
［２７］ＣｈｅｎＺＹ，ＺｈｏｎｇＷＺ，ＺｈａｎｇＸＣ，ｅｔａ１．ＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎ
ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙａｎｄｔｈｅ
ｍｉｘｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅ
ｔｏ
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ｎａｓｅ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｓ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，
２０１２，１７（７）：９７８—９８５．
［２８］“ｕ
Ｙ，Ｌｉｕ
Ｂ，ＬｉＸＹ，ｅｔａ１．ＡｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆＡＲＭＳａｎｄ
ｄｉｒｅｃｔｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｆｏｒＥＧＦＲｍｕｔａｔｉｏｎａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｔｙｒｏｓｉｎｅ
ｋｌｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｉｎｂｏｄｙｆｌｕｉｄｓａｍｐｌｅｓ
ｏｆ
ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ—ｃｅｌｌ
ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ
ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｊ
Ｅｘｐ
Ｃｌｉｎ
ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１１，３０：１１１．
［２９］Ｙａｎｇ
ＰＣ。ＳｈｉＹＫ，ＡｕＪＳ，ｅｔａｌ。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉ—
ｃａｌ
ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙ
ｏｆＥＧＦＲ
ｍｕｔａｔｉｏｎｓｆｒｏｍ
Ａｓｉａｎ
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ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ（ＰＩＯ—
ＮＥＥＲ）［ＪＪ．Ｊ
Ｃｌｉｎ
ＯｎｃｏＩ，２０１２，（Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒ
１５３４．
［３０］Ｓｈａｗ
ＡＴ，Ｃａｍｉｄｇｅ
ＤＲ，ＪｅｆｆｒｅｙＡ．ｅｔａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｙ
ｏｆ
ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂｉｎ
ａｄｖａｎｃｅｄ
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１０．、”６
（ＮＳＣＬＣ）ｈａｒｂｏｒｉｎｇＲＯＳＩ
ｇｅｎｅ
ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ
Ｏｎｃｏｌ，２０１２．（Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒ７５０８．
［３Ｉ］孙晓杰，黄常志．Ｐ１３Ｋ—Ａｋｔ信号通路与肿瘤［Ｊ］．世
界华人消化杂志，２００６，１４（３）：３０６—３１Ｉ．［３２］Ｂａｌｓａｒａ
ＢＲ，ＰｅｉＪ，ＭｉｔｓｕｕｃｈｉＹ．ｅｔａ１．Ｆｒｅｑｕｅｎｔａｃｔｉｖａ—
ｔｉｏｎｏｆＡＫＴｉｎｎｏｎ—ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｒｃｉｎｏｍａｓａｎｄｐｒｅｎｅｏ．ｐｌａｓｔｉｃｂｒｏｎｃｈｉａｌ
ｌｅｓｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００４，２５（１１）：２０５３—２０５９．
［３３］Ｃａｐｐｕｚｚｏ
Ｆ，ＬｉｇｏｒｉｏＣ，ＪａｎｎｅＰＡ，ｅｔ
ａ１．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ
ｓｔｕｄｙｏｆｇｅｆｉｔｉｎｉｂｉｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｆｌｕｏ－
ｒｅｓｃｅｎｅｅ
ｉｎｓｉｔｕ
ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ—ｐｏｓｉｔｉｖｅ／ｐｈｏｓｐｈｏ—Ａｋｔ—ｐｏｓｉ—
ｔｉｖｅ
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ｓｍｏｋｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ・－ｓｍａｌｌ—ｒｃｅｌｌ
ｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｔｈｅＯＮＣＯＢＥＬＬ
ｔｒｉａｌ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｌｉｎ
Ｏｎｃｏｌ，
２００７，２５（１６）：２２４８—２２５５．［３４］Ｔｓｕｒｕｔａｎｉ
Ｊ，ＦｕｋｕｏｋａＪ，ＴｓｕｒｕｔａｎｉＨ，ｅｔａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ
ｏｆ
ｔｗｏ
ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｓｉｔｅｓｉｍｐｒｏｖｅｓｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｓｉｇｎｉｆｉ—ｃａｎｃｅ
ｏｆ
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ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ｉｎ
ｎｏｎ・－ｓｍａｌｌ・－ｃｅｌｌ
ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ
ｔｕｍｏｒｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００６，２４（２）：３０６—３１４．［３５］Ｔａｎｇ
ＪＭ，ＨｅＱＹ，ＧｕｏＲＸ，ｅｔａ１．ＰｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄＡｋｔ
ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｌｏｓｓｏｆＰＴＥＮｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｉｎｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ
ｃｏｎｆｅｒｓｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｌｕｎｇ
Ｃａｎｃｅｒ，
２００６，５１（２）：１８１—１９１．
［３６］ＤａｖｉｄＯ，ＪｅｔｔＪ，ＬｅＢｅａｕ
Ｈ，ｅｔａ１．Ｐｈｏｓｐｈｏ—Ａｋｔ
ｏｖｅｒｅｘ—
ｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｉｎ
ｎｏｎ—ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ
ｃｏｎｆｅｒｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ
ｓｔａｇｅ—ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｓｕｒｖｉｖａｌｄｉｓａｄｖａｎｔａｇｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ，２００４，１０（２０）：６８６５—６８７１．
［３７］ＭａｌａｎｇａＤ，ＳｃｒｉｍａＭ，ＤｅＭａｒｃｏ
Ｃ，ｅｔａ１．ＡｃｔｉｖａｔｉｎｇＥ１７Ｋｍｕｔａｔｉｏｎｉｎ
ｔｈｅ
ｇｅｎｅｅｎｃｏｄｉｎｇ
ｔｈｅ
ｐｒｏｔｅｉｎ
ｋｉｎａｓｅ
ＡＫＴｌｉｎ
ａ
ｓｕｂｓｅｔｏｆｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏｍａｏｆｔｈｅｌｕｎｇ
［Ｊ］．ＣｅｌｌＣｙｃｌｅ，２００８．７（５）：６６５—６６９．
［３８］Ｙｕａｎ
ＴＬ，Ｃａｎｔｌｅｙ
ＬＣ．Ｐ１３Ｋｐａｔｈｗａｙａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ
ｉｎ
ｃａｎｅ—
ｅｒ：ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ
ｏｎ
ａ
ｔｈｅｍｅ［Ｊ］．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００８，２７
（４１）：５４９７—５５１０．［３９］Ｆｏｒｇａｃｓ
Ｅ，ＢｉｅｓｔｅｒｖｅｌｄＥＪ，ＳｅｋｉｄｏＹ，ｅｔａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎ
ａ—
ｎａｌｙｓｉｓｏｆｔｈｅＰＴＥＮ／ＭＭＡＣＩ
ｇｅｎｅ
ｉｎ
ｌｕｎｇ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊｊ．
Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９８，１７（１２）：１５５７—１５６５．
［４０］Ｍａｒｓｉｔ
ＣＪ，ＺｈｅｎｇＳ，ＡｌｄａｐｅＫ，ｅｔａ１．ＦＩｎＮｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｉｎ
ｎｏｎ・・ｓｍａｌｌ．・ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ：ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ
ｉｔｓ
ｒｅｌａｔｉｏｎ
ｔｏ
ｔｕｍｏｒ
ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ａｌｌｅｌｉｃｌｏｓｓ，ａｎｄｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ
ａｌｔｅｒａ—
ｔｉｏｎ［Ｊ］．ＨｕｍＰａｔｈｏｌ，２００５，３６（７）：７６８—７７６．
［４１］Ｙｕａｎ
Ｊ，ＭｅｈｔａＰＰ，ＹｉｎＭＪ，ｅｔａ１．ＰＦ—０４６９１５０２，８
ｐｃ—
ｔｅｎｔ
ａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｅｏｒａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＰ１３ＫａｎｄｒｏＴＯＲｋｉｎａｓｅｓ
ｗｉｔｈａｎｔｉｔｕｍｏｒ
ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｍｏｌ
Ｃａｎｃｅｒ
Ｔｈｅｒ，２０１１，１０
（１１）：２１８９—２１９９．
［４２］Ｂｅｎｄｅｌｌ
ＪＣ，ＲｏｄｏｎＪ，ＢｕｒｒｉｓＨＡ，ｅｔａ１．ＰｈａｓｅＩ，ｄｏｓｅ—
ｅｓｃａｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｏｆＢＫＭ１２０．ａｎｏｒａｌ
ｐａｎ—Ｃｌａｓｓ
Ｉ
Ｐ１３Ｋ
万方数据
６１１
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ『Ｊ］．ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２０１２，３０（３）：２８２—２９０．
［４３］Ｊｉｍｅｎｏ
Ａ，ＨｅｒｂｓｔＲＳ，ＦａｌｃｈｏｏｋＧＳ，ｅｔａ１．Ｆｉｎａｌｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍ
ａ
ｐｈａｓｅＩ，ｄｏｓｅ—ｅｓｃａｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｏｆＰＸ一８６６，ａｎｉｒ—
ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ，ｐａｎ—ｉｓｏｆｏｒｍｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＰ１３ｋｉｎａｓｅ［Ｊ］．２０１０，
２８：Ａｂｓｔｒ３０８９．
［４４］Ｅｄｅｌｍａｎ
Ｇ，ＢｅｄｅｌｌＣ，ＳｈａｐｉｒｏＧ，ｅｔ
ａ１．Ａ
ｐｈａｓｅ
Ｉ
ｄｏｓｅ—ｅｓｃａｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙ
ｏｆＸＬｌ４７（ＳＡＲ２４５４０８），ａＰ１３Ｋｉｎｈｉｂｉｔｏｒａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ
ｏｒａｌｌｙ
ｔｏ
ｐａｔｉｅｎｔｓ（ｐｔｓ）ｗｉｔｈａｄ—
ｖａｎｃｅｄ
ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ］．２０１０，２８：Ａｂｓｔｒ
３００４．
［４５］ＰｅｙｔｏｎＪＤ，ＲｏｄｏｎＡｈｎｅｆｌＪ，ＢｕｍｓＩＩ，ｅｔａ１．Ａｄｏｓｅ—ｅｓ．
ｃａｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｗｉｔｈｔｈｅｎｏｖｅｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ
ｏｆ
ｔｈｅｏｒａｌｐａｎ—
ｃｌａｓｓＩ
Ｐ１３Ｋｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ＢＥＺ２３５，ｓｏｌｉｄ
ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ
ｓｙｓｔｅｍ（ＳＤＳ）ｓａｃｈｅｔ，ｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈ
ａｄｖａｎｃｅｄｓｏｌｉｄ
ｔｕｍｏｒｓ
［Ｊ］．２０１１，２９：Ａｂｓｔｒ３０６６．
［４６］Ｂｒａｎａ
Ｉ，ＬｏＲｕｓｓｏＰ，ＢａｓｅｌｇａＪ，ｅｔａ１．Ａｐｈａｓｅ
Ｉ
ｄｏｓｅ—
ｅｓｃａｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙ
ｏｆｔｈｅ
ｓａｆｅｔｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ（ＰＫ），
ａｎｄ
ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓｏｆＸＬ７６５（ＳＡＲ２４５４０９），ａＰ１３Ｋ／ＴＯＲｅ１／ＴＯＲｅ２
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ
ｏｒａｌｌｙ
ｔｏ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
（ｐｔｓ）ｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄ
ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ［Ｊ］．２０１０，２８：
Ａｂｓｔｒ３０３０．
［４７］ＴａｂｅｒｎｅｒｏＪ，Ｒｏｊｏ
Ｆ，ＣａｉｒｏＥ，ｅｔａ１．Ｄｏｓｅ－ａｎｄ
ｓｃｈｅｄ—
ｕｌｅ・－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｈｅｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍ—－ｙｃｉｎｐａｔｈｗａｙｗｉｔｈｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ：ａｐｈａｓｅＩ
ｔｕｍｏｒ
ｐｈａｒｍａｃｏ—
ｄｙｎａｍｉｃｓｔｕｄｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ。Ｊ］．
ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２００８，２６（１０）：１６０３—１６１０．
［４８］Ｂｕｃｋｎｅｒ
ＪＣ，ＦｏｒｏｕｚｅｓｈＢ，ＥｒｌｉｃｈｍａｎＣ，ｅｔ
ａ１．Ｐｈａｓｅ
Ｉ，ｐｈａｒｍａｅｏｋｉｎｅｔｉｃ
ｓｔｕｄｙｏｆｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ
ｏ—
ｒａｌｌｙ
ｔｏ
ｐａｔｉｅｎｔｓ
ｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｉｎｖｅｓｔ
Ｎｅｗ
Ｄｒｕｇｓ，２０１０，２８（３）：３３４—３４２．
［４９］Ｈａｒｔｆｏｒｄ
ＣＭ，ＤｅｓａｉＡＡ，ＪａｎｉｓｃｈＬ，ｅｔ
ａ１．ＡｐｈａｓｅＩ
ｔｒｉａｌ
ｔｏ
ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｓａｆｅｔｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ
ｍａｘｉｍｕｍ
ｔｏｌｅｒａｔｅｄｄｏｓｅｏｆｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｍａ—
ｌｉｇｎａｎｅｉｅｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ
Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ，２００９，１５（４）：１４２８—
１４３４．
［５０］Ｙａｐ
ＴＡ，ＰａｔｎａｉｋＡ，Ｆｅａｒｅｎ１，ｅｔａ１．Ｆｉｒｓｔ—ｉｎ—ｃｌａｓｓｐｈａｓｅ
Ｉ
ｔｒｉａｌｏｆａ
ｓｅｌｅｃｔｉｖｅＡｋｔ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＭＫ２２０６（ＭＫ），ｅ－
ｖａｌｕａｔｉｎｇａｌｔｅｒｎａｔｅｄａｙ（ＱＯＤ）ａｎｄ
ｏｎｃｅ
ｗｅｅｋｌｙ（ＱＷ）
ｄｏｓｅｓｉｎａｄｖａｎｃｅｄ
ｃａｎｃｅｒ
ｐａｔｉｅｎｔｓ（ｐｔｓ）ｗｉｔｈｅｖｉｄｅｎｃｅｏｆ
ｔａｒｇｅｔ
ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎａｎｄａｎｔｉｔｕｍｏｒ
ａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．２０１０，２８：
Ａｂｓｔｒ３００９．
［５１］Ｖａｎ
ＵｍｍｅｒｓｅｎＬ，ＢｉｎｇｅｒＫ，ＶｏｌｋｍａｎＪ．ｅｔａ１．Ａｐｈａｓｅ
Ｉ
ｔｒｉａｌｏｆ
ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ（ＮＳＣ６３９９６６）ｏｎ
ａ
ｌｏａｄｉｎｇｄｏｓｅ／ｍａ—
ｉｎｔｅｎａｎｅｅ
ｄｏｓｅｓｃｈｅｄｕｌｅｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄ
ｃａｎｃｅｒ
［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００４，１０（２２）：７４５０—７４５６．