慢性咳嗽病因及发病机制研究进展

・１１２・

慢性咳嗽病因及发病机制研究进展

汤长文（综述），李国平（审校）

［关键词］

慢性咳嗽；病因；发病机制；研究进展

【中图分类号］Ｒ４４１．５

［文章编号】

１６７２—７１９３（２０１０）０１—０１１２—０３

慢性咳嗽发病率较高，是患者就诊最常见的原因之一。临床上通常将以咳嗽为惟一症状或主要症状、时间超过８周、胸部ｘ线检查无明显异常者称为不明原因慢性咳嗽，简称慢性咳嗽…。由于其病因复杂，且临床表现缺乏特征性，常造成误诊、漏诊，不仅增加了患者的痛苦，也加重了患者的经济负担。自从应用Ｉｒｗｉｎｌ９８１年提出并于１９９０年修改的慢性咳嗽解剖学诊断程序以来，慢性咳嗽的诊断和治疗取得了很大进展捧ｊ。近年来随着诱导痰、２４小时食管ｐＨ值监测等技术的改进和检测方法的改善，使８８％一１００％的慢性咳嗽患者得到明确诊断，使８４％一９８％的患者咳嗽症状消除或缓解ｐ１。本文就慢性咳嗽的常见病因、发病机制方面的进展做一综述：

１病因

慢性咳嗽的病因多种多样，可单独存在，也可合并存在。Ｉｒｗｉｎ等¨ｏ于１９８１年首次提出慢性咳嗽的解剖学诊断程序，其内容包括询问病史、详细的体格检查和选择相应的辅助检查，如胸部ｘ线平片、支气管激发或舒张试验、鼻窦平片及ＣＴ检查。１９９０年Ｉｒｗｉｎ等¨ｏ将２４小时食管ｐＨ值监测加入诊断程序，在此基础上作出病因的拟诊，再通过诊断性治疗加以证实。１９９９年Ｂｒｉｇｈｔｌｉｎｇ等¨。加入诱导痰细胞分析，改进了慢性咳嗽病因解剖学诊断程序，扩大了慢性咳嗽病因的诊断范围。近年来，欧美和１３本相继制订了急性和慢性咳嗽的病因诊断和治疗指南。继欧美和Ｅｔ本后，我国于２００５年１１月正式发布了《咳嗽的诊断与治疗指南（草案）》［７１，于２００８年对其进行了修订，加入国内外咳嗽领域研究最新进展，并于２００９年６月颁布哺Ｊ。该指南指出常见慢性咳嗽的病因是咳嗽变异性哮喘（ＣＶＡ）、上气道咳嗽综合征（ＵＡＣＳ，又称ＰＮＤＳ）、嗜酸粒细胞性支气管炎（ＥＢ）和胃一食管反流性咳嗽（ＧＥＲＣ）¨Ｊ，这些原因占了呼吸内科门诊慢性咳嗽比例的７０％～９５％。欧美很多研究表明，引发慢性咳嗽的常见病因为ＵＡＣＳ、ＣＶＡ和ＧＥＲＣ＂’９０…。日本的病因分布与欧美有所不同，ＧＥＲＣ患病率极低¨¨。随着１９８９年Ｇｉｂｓｏｎ等¨引发现ＥＢ，ＥＢ已成为慢性咳嗽的常见原因，约占慢性咳嗽的１０％一２０％。国内研究报道的常见慢性咳嗽的病因与《咳嗽的诊断与治疗指南指南（２００９版）》相同，但分布有所差异，可能与种族、饮食和环境有关¨３’１４Ｊ。其他病因较少见，

但涉及面广，如变应性咳嗽、慢性支气管炎、支气管扩张、支气

管结核、ＡＣＥＩ性咳嗽、支气管肺癌、心理性咳嗽等。

现有的资料显示，咳嗽感受器主要位于上、下呼吸道（直到

作者单位：６４６０００ＩⅡｔ１＇１．泸州医学院附属医院呼吸内科（汤长文、李国平）

万方数据

［文献标志码］Ａ

Ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－７１９３．２０１０．０１．０５７

终末支气管）、鼻窦、角膜、心包膜、膈，食管、胃、外耳道、鼓膜等处，通过不同神经传递冲动，其中以喉部和气管（特别是气管隆凸）的咳嗽感受器最敏感。慢性咳嗽的发生原因可能是咳嗽感受器受到物理、化学刺激增多，或者是咳嗽敏感性增加的结果。目前发现，气道炎症是慢性咳嗽患者普遍存在的特征。由于炎

症的存在，导致气道上皮受损（如上皮表面的磷脂屏障被破坏，

纤毛正常运动破坏），使咳嗽感受器暴露过多，容易受到物理或化学的刺激。同时，气道浸润的炎性细胞释放的炎性介质也可能直接或间接刺激咳嗽感受器。另外，感觉神经肽的释放电与咳嗽感受器敏感性增高有关。

２．１

ＣＶＡ

ＣＶＡ与典型哮喘的发病机理基本相同，都是以持

续气道慢性炎症与气道高反应为特点，ＣＶＡ的气道病理改变表现为慢性炎症，即炎性细胞浸润，小血管充血、渗出，支气管黏膜下肥大细胞活化，引起嗜酸粒细胞聚集和支气管黏膜上皮损伤，气道重塑¨引。Ｄｅ等¨刮研究表明肿瘤坏死因子．仅（ＴＮＦ—ｏｔ）、ＩＬ一５、ＩＬ。８为参与ＣＶＡ发病的重要炎性因子，Ｂｒａｄｄｉｎｇ等【１７１研究表明ＴＮＦａ在哮喘患者的痰、肺泡灌洗液、外周血及支气管黏膜均有高水平表达，而且哮喘患者存在ＴＨ．／Ｔｈ２失衡，特别是ｎ。免疫反应下降，可导致大量炎性介质、细胞因子生成，造成慢性气道炎症。随着对细胞免疫和细胞因子的研究加深，发现哮喘的免疫功能实质是Ｔｈ。与ｎ，哑群功能失调，表现为Ｔｈ：亚群功能亢进。一旦７ｒｈ，与１ｋ比例失调，可导致ＩｇＥ增多和气道嗜酸粒细胞聚集、活化。ＩｓＥ与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面的ｊｇＥ受体结合使之致敏，当机体再次接触抗原，抗原与ＸｓＥ结合可激发致敏的肥大细胞、嗜碱粒细胞脱颗粒，释放多种炎症介质，导致气道可逆性阻塞ｉｌ引。有研究。坩。发现，脑垂体前叶Ｐ物质免疫反应神经密度在咳嗽变异型哮喘组患者高于典型哮喘组与正常对照组，说明呼吸道感受器神经异常或许与咳嗽受体的高反应性有关，这可能是咳嗽变异型哮喘的病理特征之一。咳嗽变异性哮喘与哮喘一样，在遗传学上亦属多基因遗传，到目前为止，来自国内外不同种族的关１：哮喘与ＨＬＡⅡ类分子相关性的研究报告不一，法国Ｓｅｎｅｃｈａｌ等Ⅲｏ研究报告特应性哮喘与ＨＬＡ—∞Ｒ７相关。大量资料ｄ三提示，咳嗽变异性哮喘可能是遗传易感性个体暴露于环境诱发凶素下所产生的病理过程，大气污染、吸烟和呼吸道病毒感染被认为是主要的暴露因素。

２．２

ＵＡＣＳ引起上气道咳嗽综合症除了变应性鼻炎和慢性

鼻窦炎等鼻部疾病外，还常与咽、喉、扁桃体的疾病有关．如变应性或非变应性咽炎、慢性扁桃体炎、喉炎等。鼻黏膜可具有

２发病机制

同下呼吸道相似的炎症反应，它的感觉神经末梢含有刺激气道感觉神经、增加咳嗽反射敏感性、产生咳嗽的神经肽和神经递质。ＵＡＣＳ可能是明显或潜在的鼻、鼻窦分泌物滴人喉或呼吸道，刺激该处的咳嗽感受器或通过神经反射机制使咳嗽反射敏感化，当发生炎症时，鼻腔分泌物增多，分泌物可倒流入咽喉部刺激局部感受器，引发慢性咳嗽旧“。有一些研究认为旧’，鼻炎、鼻窦炎出现咳嗽是下呼吸道受累的标志，鼻腔分泌物微量吸入气道，刺激支气管咳嗽感受器而引发咳嗽。

，・

２．３

ＥＢ

ＥＢ的发病机制目前尚不明了，通过对ＥＢ气道炎症

细胞的分析，目前认为可能是以嗜酸粒细胞浸润为主，其他少量炎症细胞共同参与的炎症过程。ＥＢ与哮喘的发病机制类似，而临床表现相差甚远，可能与炎症细胞的密度和活性状态、气道反应水平以及炎症部位不同有关。Ｂｒｉｇｈｔｌｉｎｇ等旧１发现哮喘患者气道平滑肌的肥大细胞浸润数量明显增加，而ＥＢ的肥大细胞浸润主要位于黏膜和黏膜下层，认为这可能是导致ＥＢ与哮喘不同临床表现的一个重要机制。

２．４

ＧＥＲＣ涉及微量误吸、食管一支气管反射、食管运动功

能失调、植物神经功能失调与气道神经源性炎症等。目前认为食管一支气管反射引起的气道神经源性炎症起着主要作用，气管与食管有共同的胚胎起源（前肠）和神经支配，食管机械感受器Ａ８传人纤维，伤害刺激感受器Ｃ纤维与气道快适应感受器（ＲＡＲｓ）均来自迷走神经的节状神经节和颈神经节，其中ＲＡＲｓ纤维是一种低阂值的机械感受器纤维，对持续超阈值的机械刺激快速适应，是引起咳嗽反射的主要的迷走传人神经亚型，而Ｃ纤维和有髓鞘Ａ６纤维，是辣椒素敏感纤维，它类似于。躯体感觉系统的伤害感受器纤维，它们对机械刺激的阈值高，对化学刺激敏感，可直接或间接引起咳嗽¨“。ＭｏｒｉｃｅＡＨＬ２５１及

Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ

ＲＮ等Ⅲ１研究发现：食管一支气管反射及相关神经肽

可能在ＧＥＲＣ起重要作用，通过神经反射机制，远端返流即可能诱发咳嗽。当酸返流到远端食道时，刺激食道的感觉神经末梢，通过以下途径引起咳嗽：（１）沿迷走神经传入、传出咳嗽中枢。（２）神经冲动沿迷走神经传出纤维从脑内传到下呼吸道，引起黏液分泌增加或释放神经递质，分泌增加的黏液或释放神经递质从而刺激咳嗽感受器。（３）神经冲动直接传递到气管，刺激咳嗽感受器。

综上所述，慢性咳嗽最常见的病因是ＣＶＡ、ＵＡＣＳ、ＥＢ和ＧＥＲＣ，通过解剖学诊断程序基本上可以确诊并获得良好的治疗效果，但仍需进一步研究人的咳嗽反射的详细通路和机制、不同病因和发病机制、呼吸道慢性炎症在咳嗽中的作用，各种病因在一般人群中的发病率等，为进一步诊治慢性咳嗽打下基

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（收稿日期：２００９—１０—１３）

（１）：３３—４７．

多药耐药蛋白Ｐ一糖蛋白及其抑制剂的研究进展

曾玮（综述），雷正明（校审）

［摘要］

胰腺癌的化疗效果不理想主要原因与肿瘤细胞的多药耐药有关。胰腺癌细胞多药耐药产生的机制目前并未阐明，

随着对多药耐药认识的不断深入，新的逆转荆已经产生。本文通过近５年文献资料的回顾复习，对胰腺癌耐药机制及其抑制剂的研究进展作一综述。

［关键词］Ｐ一糖蛋白；抑制剂；多药耐药［中图分类号］１１７３０．５［文章编号】

１６７２—７１９３（２０１０）０１一Ｏｌｌ４一０３

［文献标志码］Ａ

Ｄｏ／：ＩＯ．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—７１９３．２０１０．０１．０５８ＴＭｌ２及其附近，除此之外，ＴＭｌ，ＴＭ４，ＴＭｌ０，ａｎｄ

ＴＭＩ

肿瘤的治疗是目前的研究热点，化疗就是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一，然而肿瘤细胞对化疗药物的多药耐药（ＭＤＲ）是肿瘤治疗的主要障碍，也是多数肿瘤患者预后不佳的主要原因。目前大量的研究表明，肿瘤细胞产生ＭＤＲ的原因和机制非常复杂，其中多药耐药蛋白Ｐ一糖蛋白介导的多药耐药最主要也最具有代表性，Ｐ一糖蛋白抑制剂的研究也成为近几年的热点。

１

１也有药

物结合位点，ＴＭｌ的氨基酸类化合物参与药物结合口的构成并在决定合适的底物大小中扮演重要角色，而’Ｉ＇Ｍ

２ａｎｄ

３的甘氨

酸残基在决定底物特异性中起重要作用。两个亚基的ＴＭ２／

ＴＭＩｌａｎｄ

ＴＭＳ／ＴＭ８区的相似性提示这些区域在Ｐ一印的细胞

质侧封闭了药物结合口，这就为循环周期的构象变化提供了“链条”Ｃ４．ｔｓ］。除此之外，ＴＭ区，细胞内环路甚至ＡＴＰ结合区都有药物结合位点，Ｐ—ｇＰ的这两个ＴＭ区由６个长的０【一螺旋段组成，每一个ＴＭ区的５个ｄ单环呈假双倍对称联接，而第６个Ｏｔ单环打破了这种对称，这两个ｄ单环位于分子的中心而且最靠近（假）对称轴因此看起来是联在一起的。Ｐ—ｇｐ有氨基和羧基末端，最初一直都认为，ＡＴＰ结合区的氨基末端有所有的ＡＴＰ水解必需的残基而且与ＡＴＰ结合区的羧基末端没有相互作用¨１，但是现在普遍认为：氨基和羧基末端ＡＴＰ位点都能水解ＡＴＰ，然而还没有证据显示ＡＴＰ能同时被这两个位点水解ＨＪ。这就为我们以后的进一步研究提供了思路。

２

Ｐ一糖蛋白的结构

Ｐ一糖蛋白（Ｐ—ｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ—ｇＰ）是一种腺苷三磷酸酶

（ＡＴＰ酶），是能量依赖的膜结合蛋白，属于三磷酸腺苷结合盒（ＡＢＣ）转运子…。它由１２８０个氨基酸组成，由一条单链表达。这条单链分为同源的相等长度的２个亚单位，每个亚单位包括六个跨膜区和两个ＡＴＰ结合区分开并由一个多肽区分隔，其连接器区域的二级结构对于Ｐ—ｇｐ的两个亚单位有足够的协调功能，这种协调功能有可能需要两个ＡＴＰ结合部位的相互作用旧Ｊ。ＡＴＰ结合区位于胞浆侧，即核苷酸结合折叠，核苷酸结合折叠位于细胞质，为运输底物通过细胞膜传递能量。每一个Ａ，Ｉ＇Ｐ结合区包含三部分：Ｗａｌｋｅｒ

Ａ，Ｂ，ａｎｄｓｉｇｎａｔｕｒｅ

Ｐ一糖蛋白的功能及其产生耐药的机制

Ｐ—ｇＰ介导的外向通量是一种复杂的，ＡＴＰ依赖的，能产

Ｃ模

体，ｗａｌｋｅｒＡ模体中的高保守性的赖氨酸残基直接与ＡＴＰ结合，ｗａｌｋｅｒＢ模体中的高保守性的天冬氨酸残基与Ｍ露＋相结合，人类Ｐ～ｇｐ需Ｍ萨＋一一ＡＴＰ结合和水解功能才能成为药物转运器＂Ｊ。镁也许在稳定ＡＴＰ结合位点中扮演重要角色。

Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ

生渗透梯度的并且在渗透方面敏感的运输。药物外向通量的第一步是Ｐ—ｇＰ通过ＡＴＰ结合和水解作用对药物的识别，主要的药物结合部位位于ＴＭ６，ＴＭｌ２，ＴＭｌ，ＴＭ４，ＴＭｌ０和ＴＭＩｌ及其附近，结合１２１的结构在决定Ｐ—ｇＰ适合的底物／药物大小及底物特异性中扮演重要角色渖ｏ。这一过程释放的能量被用于底物通过中央孔流出细胞膜，大约０．６～３的ＡＴＰ分子用于水解每一个运输到细胞外的药物分子”ｊ，相反的，Ｓａｕｎａ

ａｎｄＡｍ．

Ｃ模体可能以化学过渡态的相互作用的形式参与加

速ＡＴＰ水解，也可能参与了由于细胞膜整环的构象改变需要

底物易位，所以ＳｉｇｎａｔｕｒｅＣ模体还可能参与了ＡＴＰ水解的能量转导¨１。和ＷａｌｋｅｒＡ模体的ＡＴＰ结合区限制ＡＴＰ结合位点不同的是，许多底物结合部位能够被Ｐ—ｇＰ的整个跨膜区（ｔｒｍｍｍｅｍｂｒａｎｅ，ＴＩＭ）鉴别。主要的药物结合位点位于ＴＭ６ａｎｄ

ｂｕｄｋａｒ【９ｏ的研究表明，这两种ＡＴＰ分子的水解被用于每一个底

物分子的转运，一种用于底物转运，一种用于下一次催化性循环中所需的泵的构想变化。ＡＤＰ从核苷酸结合部位的释放结

作者单位：６４６０００四川泸州医学院附属医院肝胆外科（曾玮、雷正明）通讯作者：雷正明，Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｅｉｚｈｍ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｏｏｍ．ｃｎ

万方数据

・１１２・

慢性咳嗽病因及发病机制研究进展

汤长文（综述），李国平（审校）

［关键词］

慢性咳嗽；病因；发病机制；研究进展

【中图分类号］Ｒ４４１．５

［文章编号】

１６７２—７１９３（２０１０）０１—０１１２—０３

慢性咳嗽发病率较高，是患者就诊最常见的原因之一。临床上通常将以咳嗽为惟一症状或主要症状、时间超过８周、胸部ｘ线检查无明显异常者称为不明原因慢性咳嗽，简称慢性咳嗽…。由于其病因复杂，且临床表现缺乏特征性，常造成误诊、漏诊，不仅增加了患者的痛苦，也加重了患者的经济负担。自从应用Ｉｒｗｉｎｌ９８１年提出并于１９９０年修改的慢性咳嗽解剖学诊断程序以来，慢性咳嗽的诊断和治疗取得了很大进展捧ｊ。近年来随着诱导痰、２４小时食管ｐＨ值监测等技术的改进和检测方法的改善，使８８％一１００％的慢性咳嗽患者得到明确诊断，使８４％一９８％的患者咳嗽症状消除或缓解ｐ１。本文就慢性咳嗽的常见病因、发病机制方面的进展做一综述：

１病因

慢性咳嗽的病因多种多样，可单独存在，也可合并存在。Ｉｒｗｉｎ等¨ｏ于１９８１年首次提出慢性咳嗽的解剖学诊断程序，其内容包括询问病史、详细的体格检查和选择相应的辅助检查，如胸部ｘ线平片、支气管激发或舒张试验、鼻窦平片及ＣＴ检查。１９９０年Ｉｒｗｉｎ等¨ｏ将２４小时食管ｐＨ值监测加入诊断程序，在此基础上作出病因的拟诊，再通过诊断性治疗加以证实。１９９９年Ｂｒｉｇｈｔｌｉｎｇ等¨。加入诱导痰细胞分析，改进了慢性咳嗽病因解剖学诊断程序，扩大了慢性咳嗽病因的诊断范围。近年来，欧美和１３本相继制订了急性和慢性咳嗽的病因诊断和治疗指南。继欧美和Ｅｔ本后，我国于２００５年１１月正式发布了《咳嗽的诊断与治疗指南（草案）》［７１，于２００８年对其进行了修订，加入国内外咳嗽领域研究最新进展，并于２００９年６月颁布哺Ｊ。该指南指出常见慢性咳嗽的病因是咳嗽变异性哮喘（ＣＶＡ）、上气道咳嗽综合征（ＵＡＣＳ，又称ＰＮＤＳ）、嗜酸粒细胞性支气管炎（ＥＢ）和胃一食管反流性咳嗽（ＧＥＲＣ）¨Ｊ，这些原因占了呼吸内科门诊慢性咳嗽比例的７０％～９５％。欧美很多研究表明，引发慢性咳嗽的常见病因为ＵＡＣＳ、ＣＶＡ和ＧＥＲＣ＂’９０…。日本的病因分布与欧美有所不同，ＧＥＲＣ患病率极低¨¨。随着１９８９年Ｇｉｂｓｏｎ等¨引发现ＥＢ，ＥＢ已成为慢性咳嗽的常见原因，约占慢性咳嗽的１０％一２０％。国内研究报道的常见慢性咳嗽的病因与《咳嗽的诊断与治疗指南指南（２００９版）》相同，但分布有所差异，可能与种族、饮食和环境有关¨３’１４Ｊ。其他病因较少见，

但涉及面广，如变应性咳嗽、慢性支气管炎、支气管扩张、支气

管结核、ＡＣＥＩ性咳嗽、支气管肺癌、心理性咳嗽等。

现有的资料显示，咳嗽感受器主要位于上、下呼吸道（直到

作者单位：６４６０００ＩⅡｔ１＇１．泸州医学院附属医院呼吸内科（汤长文、李国平）

万方数据

［文献标志码］Ａ

Ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－７１９３．２０１０．０１．０５７

终末支气管）、鼻窦、角膜、心包膜、膈，食管、胃、外耳道、鼓膜等处，通过不同神经传递冲动，其中以喉部和气管（特别是气管隆凸）的咳嗽感受器最敏感。慢性咳嗽的发生原因可能是咳嗽感受器受到物理、化学刺激增多，或者是咳嗽敏感性增加的结果。目前发现，气道炎症是慢性咳嗽患者普遍存在的特征。由于炎

症的存在，导致气道上皮受损（如上皮表面的磷脂屏障被破坏，

纤毛正常运动破坏），使咳嗽感受器暴露过多，容易受到物理或化学的刺激。同时，气道浸润的炎性细胞释放的炎性介质也可能直接或间接刺激咳嗽感受器。另外，感觉神经肽的释放电与咳嗽感受器敏感性增高有关。

２．１

ＣＶＡ

ＣＶＡ与典型哮喘的发病机理基本相同，都是以持

续气道慢性炎症与气道高反应为特点，ＣＶＡ的气道病理改变表现为慢性炎症，即炎性细胞浸润，小血管充血、渗出，支气管黏膜下肥大细胞活化，引起嗜酸粒细胞聚集和支气管黏膜上皮损伤，气道重塑¨引。Ｄｅ等¨刮研究表明肿瘤坏死因子．仅（ＴＮＦ—ｏｔ）、ＩＬ一５、ＩＬ。８为参与ＣＶＡ发病的重要炎性因子，Ｂｒａｄｄｉｎｇ等【１７１研究表明ＴＮＦａ在哮喘患者的痰、肺泡灌洗液、外周血及支气管黏膜均有高水平表达，而且哮喘患者存在ＴＨ．／Ｔｈ２失衡，特别是ｎ。免疫反应下降，可导致大量炎性介质、细胞因子生成，造成慢性气道炎症。随着对细胞免疫和细胞因子的研究加深，发现哮喘的免疫功能实质是Ｔｈ。与ｎ，哑群功能失调，表现为Ｔｈ：亚群功能亢进。一旦７ｒｈ，与１ｋ比例失调，可导致ＩｇＥ增多和气道嗜酸粒细胞聚集、活化。ＩｓＥ与肥大细胞、嗜碱粒细胞表面的ｊｇＥ受体结合使之致敏，当机体再次接触抗原，抗原与ＸｓＥ结合可激发致敏的肥大细胞、嗜碱粒细胞脱颗粒，释放多种炎症介质，导致气道可逆性阻塞ｉｌ引。有研究。坩。发现，脑垂体前叶Ｐ物质免疫反应神经密度在咳嗽变异型哮喘组患者高于典型哮喘组与正常对照组，说明呼吸道感受器神经异常或许与咳嗽受体的高反应性有关，这可能是咳嗽变异型哮喘的病理特征之一。咳嗽变异性哮喘与哮喘一样，在遗传学上亦属多基因遗传，到目前为止，来自国内外不同种族的关１：哮喘与ＨＬＡⅡ类分子相关性的研究报告不一，法国Ｓｅｎｅｃｈａｌ等Ⅲｏ研究报告特应性哮喘与ＨＬＡ—∞Ｒ７相关。大量资料ｄ三提示，咳嗽变异性哮喘可能是遗传易感性个体暴露于环境诱发凶素下所产生的病理过程，大气污染、吸烟和呼吸道病毒感染被认为是主要的暴露因素。

２．２

ＵＡＣＳ引起上气道咳嗽综合症除了变应性鼻炎和慢性

鼻窦炎等鼻部疾病外，还常与咽、喉、扁桃体的疾病有关．如变应性或非变应性咽炎、慢性扁桃体炎、喉炎等。鼻黏膜可具有

２发病机制

同下呼吸道相似的炎症反应，它的感觉神经末梢含有刺激气道感觉神经、增加咳嗽反射敏感性、产生咳嗽的神经肽和神经递质。ＵＡＣＳ可能是明显或潜在的鼻、鼻窦分泌物滴人喉或呼吸道，刺激该处的咳嗽感受器或通过神经反射机制使咳嗽反射敏感化，当发生炎症时，鼻腔分泌物增多，分泌物可倒流入咽喉部刺激局部感受器，引发慢性咳嗽旧“。有一些研究认为旧’，鼻炎、鼻窦炎出现咳嗽是下呼吸道受累的标志，鼻腔分泌物微量吸入气道，刺激支气管咳嗽感受器而引发咳嗽。

，・

２．３

ＥＢ

ＥＢ的发病机制目前尚不明了，通过对ＥＢ气道炎症

细胞的分析，目前认为可能是以嗜酸粒细胞浸润为主，其他少量炎症细胞共同参与的炎症过程。ＥＢ与哮喘的发病机制类似，而临床表现相差甚远，可能与炎症细胞的密度和活性状态、气道反应水平以及炎症部位不同有关。Ｂｒｉｇｈｔｌｉｎｇ等旧１发现哮喘患者气道平滑肌的肥大细胞浸润数量明显增加，而ＥＢ的肥大细胞浸润主要位于黏膜和黏膜下层，认为这可能是导致ＥＢ与哮喘不同临床表现的一个重要机制。

２．４

ＧＥＲＣ涉及微量误吸、食管一支气管反射、食管运动功

能失调、植物神经功能失调与气道神经源性炎症等。目前认为食管一支气管反射引起的气道神经源性炎症起着主要作用，气管与食管有共同的胚胎起源（前肠）和神经支配，食管机械感受器Ａ８传人纤维，伤害刺激感受器Ｃ纤维与气道快适应感受器（ＲＡＲｓ）均来自迷走神经的节状神经节和颈神经节，其中ＲＡＲｓ纤维是一种低阂值的机械感受器纤维，对持续超阈值的机械刺激快速适应，是引起咳嗽反射的主要的迷走传人神经亚型，而Ｃ纤维和有髓鞘Ａ６纤维，是辣椒素敏感纤维，它类似于。躯体感觉系统的伤害感受器纤维，它们对机械刺激的阈值高，对化学刺激敏感，可直接或间接引起咳嗽¨“。ＭｏｒｉｃｅＡＨＬ２５１及

Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ

ＲＮ等Ⅲ１研究发现：食管一支气管反射及相关神经肽

可能在ＧＥＲＣ起重要作用，通过神经反射机制，远端返流即可能诱发咳嗽。当酸返流到远端食道时，刺激食道的感觉神经末梢，通过以下途径引起咳嗽：（１）沿迷走神经传入、传出咳嗽中枢。（２）神经冲动沿迷走神经传出纤维从脑内传到下呼吸道，引起黏液分泌增加或释放神经递质，分泌增加的黏液或释放神经递质从而刺激咳嗽感受器。（３）神经冲动直接传递到气管，刺激咳嗽感受器。

综上所述，慢性咳嗽最常见的病因是ＣＶＡ、ＵＡＣＳ、ＥＢ和ＧＥＲＣ，通过解剖学诊断程序基本上可以确诊并获得良好的治疗效果，但仍需进一步研究人的咳嗽反射的详细通路和机制、不同病因和发病机制、呼吸道慢性炎症在咳嗽中的作用，各种病因在一般人群中的发病率等，为进一步诊治慢性咳嗽打下基

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（收稿日期：２００９—１０—１３）

（１）：３３—４７．

多药耐药蛋白Ｐ一糖蛋白及其抑制剂的研究进展

曾玮（综述），雷正明（校审）

［摘要］

胰腺癌的化疗效果不理想主要原因与肿瘤细胞的多药耐药有关。胰腺癌细胞多药耐药产生的机制目前并未阐明，

随着对多药耐药认识的不断深入，新的逆转荆已经产生。本文通过近５年文献资料的回顾复习，对胰腺癌耐药机制及其抑制剂的研究进展作一综述。

［关键词］Ｐ一糖蛋白；抑制剂；多药耐药［中图分类号］１１７３０．５［文章编号】

１６７２—７１９３（２０１０）０１一Ｏｌｌ４一０３

［文献标志码］Ａ

Ｄｏ／：ＩＯ．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—７１９３．２０１０．０１．０５８ＴＭｌ２及其附近，除此之外，ＴＭｌ，ＴＭ４，ＴＭｌ０，ａｎｄ

ＴＭＩ

肿瘤的治疗是目前的研究热点，化疗就是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一，然而肿瘤细胞对化疗药物的多药耐药（ＭＤＲ）是肿瘤治疗的主要障碍，也是多数肿瘤患者预后不佳的主要原因。目前大量的研究表明，肿瘤细胞产生ＭＤＲ的原因和机制非常复杂，其中多药耐药蛋白Ｐ一糖蛋白介导的多药耐药最主要也最具有代表性，Ｐ一糖蛋白抑制剂的研究也成为近几年的热点。

１

１也有药

物结合位点，ＴＭｌ的氨基酸类化合物参与药物结合口的构成并在决定合适的底物大小中扮演重要角色，而’Ｉ＇Ｍ

２ａｎｄ

３的甘氨

酸残基在决定底物特异性中起重要作用。两个亚基的ＴＭ２／

ＴＭＩｌａｎｄ

ＴＭＳ／ＴＭ８区的相似性提示这些区域在Ｐ一印的细胞

质侧封闭了药物结合口，这就为循环周期的构象变化提供了“链条”Ｃ４．ｔｓ］。除此之外，ＴＭ区，细胞内环路甚至ＡＴＰ结合区都有药物结合位点，Ｐ—ｇＰ的这两个ＴＭ区由６个长的０【一螺旋段组成，每一个ＴＭ区的５个ｄ单环呈假双倍对称联接，而第６个Ｏｔ单环打破了这种对称，这两个ｄ单环位于分子的中心而且最靠近（假）对称轴因此看起来是联在一起的。Ｐ—ｇｐ有氨基和羧基末端，最初一直都认为，ＡＴＰ结合区的氨基末端有所有的ＡＴＰ水解必需的残基而且与ＡＴＰ结合区的羧基末端没有相互作用¨１，但是现在普遍认为：氨基和羧基末端ＡＴＰ位点都能水解ＡＴＰ，然而还没有证据显示ＡＴＰ能同时被这两个位点水解ＨＪ。这就为我们以后的进一步研究提供了思路。

２

Ｐ一糖蛋白的结构

Ｐ一糖蛋白（Ｐ—ｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ，Ｐ—ｇＰ）是一种腺苷三磷酸酶

（ＡＴＰ酶），是能量依赖的膜结合蛋白，属于三磷酸腺苷结合盒（ＡＢＣ）转运子…。它由１２８０个氨基酸组成，由一条单链表达。这条单链分为同源的相等长度的２个亚单位，每个亚单位包括六个跨膜区和两个ＡＴＰ结合区分开并由一个多肽区分隔，其连接器区域的二级结构对于Ｐ—ｇｐ的两个亚单位有足够的协调功能，这种协调功能有可能需要两个ＡＴＰ结合部位的相互作用旧Ｊ。ＡＴＰ结合区位于胞浆侧，即核苷酸结合折叠，核苷酸结合折叠位于细胞质，为运输底物通过细胞膜传递能量。每一个Ａ，Ｉ＇Ｐ结合区包含三部分：Ｗａｌｋｅｒ

Ａ，Ｂ，ａｎｄｓｉｇｎａｔｕｒｅ

Ｐ一糖蛋白的功能及其产生耐药的机制

Ｐ—ｇＰ介导的外向通量是一种复杂的，ＡＴＰ依赖的，能产

Ｃ模

体，ｗａｌｋｅｒＡ模体中的高保守性的赖氨酸残基直接与ＡＴＰ结合，ｗａｌｋｅｒＢ模体中的高保守性的天冬氨酸残基与Ｍ露＋相结合，人类Ｐ～ｇｐ需Ｍ萨＋一一ＡＴＰ结合和水解功能才能成为药物转运器＂Ｊ。镁也许在稳定ＡＴＰ结合位点中扮演重要角色。

Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ

生渗透梯度的并且在渗透方面敏感的运输。药物外向通量的第一步是Ｐ—ｇＰ通过ＡＴＰ结合和水解作用对药物的识别，主要的药物结合部位位于ＴＭ６，ＴＭｌ２，ＴＭｌ，ＴＭ４，ＴＭｌ０和ＴＭＩｌ及其附近，结合１２１的结构在决定Ｐ—ｇＰ适合的底物／药物大小及底物特异性中扮演重要角色渖ｏ。这一过程释放的能量被用于底物通过中央孔流出细胞膜，大约０．６～３的ＡＴＰ分子用于水解每一个运输到细胞外的药物分子”ｊ，相反的，Ｓａｕｎａ

ａｎｄＡｍ．

Ｃ模体可能以化学过渡态的相互作用的形式参与加

速ＡＴＰ水解，也可能参与了由于细胞膜整环的构象改变需要

底物易位，所以ＳｉｇｎａｔｕｒｅＣ模体还可能参与了ＡＴＰ水解的能量转导¨１。和ＷａｌｋｅｒＡ模体的ＡＴＰ结合区限制ＡＴＰ结合位点不同的是，许多底物结合部位能够被Ｐ—ｇＰ的整个跨膜区（ｔｒｍｍｍｅｍｂｒａｎｅ，ＴＩＭ）鉴别。主要的药物结合位点位于ＴＭ６ａｎｄ

ｂｕｄｋａｒ【９ｏ的研究表明，这两种ＡＴＰ分子的水解被用于每一个底

物分子的转运，一种用于底物转运，一种用于下一次催化性循环中所需的泵的构想变化。ＡＤＰ从核苷酸结合部位的释放结

作者单位：６４６０００四川泸州医学院附属医院肝胆外科（曾玮、雷正明）通讯作者：雷正明，Ｅ—ｍａｉｌ：ｌｅｉｚｈｍ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｏｏｍ．ｃｎ

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