抗肿瘤中药单体研究进展

抗肿瘤中药单体研究进展

秦峥，郑尚季

（大连市食品药品检验所，辽宁大连116021）

［摘要］肿瘤作为恶性且具有较大致死风险的主要疾病之一，目前正极大地威胁着人类的健康，肿瘤治疗也一直是国内外科研人员关注的重点，其中抗肿瘤中药单体的研究也已取得较大进展。本文拟就目前常见的用于肿瘤药物治疗的中药单体及其作用机制作一综述，以期为肿瘤治疗提供参考。［关键词］肿瘤；中药单体；综述［中图分类号］Ｒ979.1

［文献标识码］A

［文章编号］2095－3593（2014）02－0089－03

Advance in Components of Traditional Chinese Medicine in Treatment of Tumor

QIN Zheng ，ZHENG Shang-ji

（Dalian Institute for Food and Drug Control ，Liaoning Dalian 116021，China ）

［Abstract ］As one of the major diseases and has a greater risk of death from malignant tumors ，currently positive earth threat to human health ，treatment of tumors has always been concerned by domestic and foreign researchers ，and the study of antitumor components of the traditional Chinese medicine has got great progress. This article focuses on the pharmacological functions and mechanism of some compo-nents of traditional Chinese medicine on tumor ，in order to make a reference for further studies. ［Key Words ］Tumor ；Components of traditional Chinese medicine ；Ｒeview

肿瘤作为恶性且具有较大致死风险的疾目前，

病正极大地威胁着人类的健康，人类与肿瘤的抗争从未停止过

［1，2］

肿瘤细胞，并分别采用细胞计数、集落形成试验、流式细胞仪分析丹参酮ⅡA 对不同肿瘤细胞生长的影响。研究丹参酮ⅡA 对多种不同类型肿瘤细胞生长0. 5μg ·mL －1丹参酮的抑制作用。试验结果显示，

ⅡA 可明显阻止细胞于G0/G1期，抑制肿瘤细胞生长和增殖，同时诱导肿瘤细胞凋亡，丹参酮ⅡA 对体外培养的多种肿瘤细胞具有明显抑制作用，即具有体外抗肿瘤作用，而其敏感肿瘤细胞为人早幼粒白血病细胞以及实体瘤腺癌。Won 等

［6］

。随着科学地不断进步，肿瘤的药物

治疗获得了突飞猛进的发展。作为中国传统的中药，其单体抗肿瘤作用的研究为肿瘤治疗药物的研发提供了巨大的支持。本文拟从抗肿瘤药物不同的抗肿瘤作用机制方面，对抗肿瘤中药单体的研究进展进行综述。

1对肿瘤细胞具有细胞毒作用的抗肿瘤中药单体丹参酮（tanshinone ）作为对肿瘤细胞具有细胞毒作用机制的代表性抗肿瘤中药单体，是从丹参（radix salviae miltiorrhizae ）中提取的脂溶性菲醌类成分，包括丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA 、丹参酮ⅡB 、隐丹参酮、二氢丹参酮等。

近年的研究表明，丹参酮可对多种肿瘤细胞产生细胞毒作用，并可诱导肿瘤细胞分化和凋亡，抑制。袁淑兰肿瘤细胞转移，还可降低端粒酶活性［5］－1

等用0. 5μg ·mL 的丹参酮ⅡA 处理体外培养的

［作者简介］秦峥，女，主管药师，研究方向：药物分析。E-mail ；45356905@qq. com

［3，4］

丹研究证实，

参酮ⅡA 可下调cyclin D1的表达，将前列腺癌细胞LNCaP 阻滞与细胞周期的G1期，丹参酮ⅡA 的上述抗肿瘤作用机制与雄激素受体以及p53信号传导有密切联系。而且，通过进一步的研究证实，丹参酮ⅡA 可激活p53的丝氨酸15位残基磷酸化，同时下调p21和p27的表达。另外，丹参酮ⅡA 还能够抑制雄激素受体以及前列腺特异性抗原的表达起到阻止细胞于G1期，并最终抑制肿瘤细胞生长的目的。2

抑制肿瘤细胞新生血管的抗肿瘤中药单体汉防己甲素（tetrandrine ）作为抗肿瘤中药单体，具有多种药理作用，包括消炎、抗过敏、抗自由基、抗

·89·

肿瘤和逆转多药耐药等

，近几年发现其抗肿瘤作

用与抑制肿瘤新生血管有着密切关系。

［7，8］

瘤作用机制。研究结果显示，苦参碱可抑制P170表

Trail 的表达率，达、增加细胞凋亡因子Fas 、促进耐药S180细胞的凋亡。屈飞等［17］以小鼠腹水瘤H22细

胞为模型，对苦参碱的抗肿瘤作用及其机制进行研1. 0、2. 0和4. 0mg ·mL －1的苦究。体外实验显示，

参碱对H22肿瘤细胞均有明显的抑制作用；体内实验还显示，苦参碱呈剂量依赖性的抑制小鼠H22实体瘤生长。免疫组化结果表明苦参碱可能通过降低VEGF 蛋白表达达到抑制肿瘤生长的作用。Luo ［18］

等对苦参碱抑制胃癌细胞系MNK45细胞生长的作用及其抗肿瘤机制进行了研究。MTT 试验分析表明苦参碱呈剂量依赖性的抑制肿瘤细胞MNK45的

－1

生长，其IC50为540μg ·mL 。该研究指出苦参碱

p-EＲK等蛋白的的抗肿瘤作用机制与其对NF-κB ，

汉防己甲素为双苄基异喹啉类化合物，是从中

药粉防己（stephania tetrandra S．Moore ）或千金藤（radix stephaniae japonicae ）中分离出来的一种生物碱。最新研究发现其具有多种药理作用，包括消炎、抗过敏、抗自由基、抗癌和逆转多药耐药等，其中汉

［8］

防己甲素可作用于肿瘤新生血管抑制肿瘤生长。钱晓萍等以人脐静脉血管内皮细胞（human um-bilical vein endothelial cell ，HUVEC ）和人肠癌细胞为模型研究汉防己甲素的新生血管抑制作用，研究结2 8μg ·mL 的汉防己甲素作用48h 对果显示，

HUVEC 细胞的抑制率为24. 6% 76. 9%，对人肠癌细胞增殖抑制率为11. 6% 14. 0%。进一步的体内

－1

试验表明，给予人肠癌裸鼠80mg ·kg 汉防己甲素灌胃，治疗组的微血管数与生理盐水对照组相比明

－1

［9］

表达有关，采用不同浓度的苦参碱作用于MNK45细

胞会导致上述蛋白表达量出现不同的变化。雷公藤内酯醇（triptolide ）为从雷公藤（tripterygium wilfordii Hook．f．）中分离的二帖内酯化合物，研究证实其具有较强的抗肿瘤作用。Johnson 等的研究证实雷

CXCＲ4、TNF 受体等公藤内酯醇可抑制凝血酶受体、

的表达，打破癌细胞的细胞周期调控进程，达到抑制

结肠癌细胞HT29和HCT116的生长的作用。Wen 等

研以人多发性骨髓瘤细胞ＲPMI8226为模型，

究雷公藤内酯醇对肿瘤细胞周期的影响，结果表明其可通过改变组蛋白去甲基化酶LSD1和JMJD2B 的表达，引起细胞周期阻止并最终诱导细胞凋亡。5

抗肿瘤细胞侵袭和转移的抗肿瘤中药单体

人参皂苷（ginsenoside ）是人参（panax ginseng C．

［20］

［19］

显减少。上述结果证实汉防己甲素可以通过抑制肿

瘤血管生成达到抑制肿瘤生长的目的。3

抑制肿瘤细胞增殖的抗肿瘤中药单体

姜黄（curcumae longae rhizoma ）属传统的活血化

瘀药，近年研究显示其主要有效成分姜黄素（curcu-min ）在防治肿瘤等方面有明显作用。沃兴德等［10］从

一脱甲氧基姜黄中药姜黄中提取分离得到姜黄素、

素和双脱甲氧基姜黄素，研究上述3种物质对人胃

7901、304和牛癌细胞SGC-人脐静脉内皮细胞ECV-主动脉平滑肌细胞增殖的影响，同时采用灌胃和腹

腔注射两种方法研究姜黄素对小鼠肉瘤抑瘤作用，结果显示姜黄素及其衍生物能不同程度地抑制上述3种细胞的增殖及荷瘤小鼠肉瘤的生长。丁志山20μmol ·L －1的姜黄素作用于肿瘤研究证实，

7721细胞的凋亡。细胞12h 即可诱导肝癌SMMC-等4

抑制肿瘤细胞的DNA 及影响肿瘤细胞正常周期的抗肿瘤中药单体

苦参碱（matrine ）是从豆科植物苦参（sophora fla-vescens ait ）中提取的一种生物碱类活性成分。药理学研究表明，苦参碱具有免疫调节、保肝、抗肿瘤等

［12，13］

。近年来苦参碱的抗肿瘤作用广泛的药理作用

受到越来越多科研人员的关注，诸多研究表明苦参

［14，15］

。李宏建等［16］碱在体内外均具有抗肿瘤作用

5-Fu ，pis-通过模拟临床常用联合化疗CFP （cytoxan ，

platin ）方案，通过观察苦参碱口服给药对化疗诱导的MDＲ）基肿瘤获得性多药耐药（multidrug resistance ，

Trail 因表达产物P170、细胞凋亡及其相关因子Fas 、和细胞黏附因子CD5表达的影响研究苦参碱的抗肿·90·

［11］

A．Mey．）的主要有效成分，目前已知的人参皂苷达

［21，22］

，到40余种，其中研究较多的为人参皂苷Ｒg3。目前国内外的研究均发现其具有抗肿瘤活性

［25］

7721细华海清等采用人类肝癌细胞SMMC-采用MTT 法、细胞粘附试验和免疫组胞为研究对象，

化方法研究人参皂苷Ｒg3抗人肝癌细胞侵袭和转移的作用及其相关机制。结果证明人参皂苷Ｒg3能够

7721细胞的生长，并抑显著抑制肝癌细胞株SMMC-VEGF 的表达，制其与纤维粘连蛋白的粘附及CD44、

［26］

并最终抑制人肝癌细胞侵袭和转移。简捷等采用5、10、20、40和80μmol ·L －1的人参皂苷浓度为0、

Ｒg3处理SMMC-7721细胞24h 倒置显微镜和流式细7721细胞凋亡的胞术观察人参皂苷Ｒg3对SMMC-诱导作用。结果表明，人参皂苷Ｒg3可通过促进抑

2家族的前凋亡基因Bad 的磷酸化的形成，制Bcl-诱导肿瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤细胞的增殖。由于顺

［23，24］

铂的临床使用过程中经常出现肿瘤细胞的耐药性，

Lee 等［27］以移植了结肠为了提高顺铂的治疗效果，

肿瘤细胞的小鼠为模型，通过小鼠口服人参皂苷Ｒg3

研究其与顺铂联合用药的治疗效果。结果显示，应用人参皂苷Ｒg3能够显著提高顺铂的抗肿瘤效果，同时可降低顺铂导致的肝肾毒性。进一步的机理研1以及NQO-1究证实，人参皂苷Ｒg3通过抑制HO-的表达，消弱肿瘤细胞的耐药性，同时其还可阻止顺铂诱导ＲOS的产生，降低顺铂对肝肾细胞的损伤。

6抗肿瘤中药单体研发中存在的问题及研究前景在抗肿瘤药物的研究和开发过程中，多种中药单体扮演了重要的角色，但目前对中药单体在抗肿瘤方面的开发和利用仍然存在很多不足。产生上述现象的原因可能与中药单体自身结构导致的溶解性差、给药后生物利用低等原因有关。因此，在中药单体母核的基础上对其进行结构修饰，改善其理化特性，或者采用新的制剂学手段，制备生物利用度高的制剂，可能会在一定程度上提高中药单体的抗肿瘤应用价值。

参考文献

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［27］Lee CK ，Park K-K ，Chung A-S ，et al．Ginsenoside Ｒg3enhances the chem-osensitivity of tumors to cisplatin by reducing the basal level of nuclear factor erythroid 2-related factor 2-mediated heme oxygenase-1/NAD（P ）H qui-none oxidoreductase-1and prevents normal tissue damage by scavenging cis-platin-induced intracellular reactive oxygen species ［J ］．Food and Chemical Toxicology ，2012，50（7）：2565-2574．

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抗肿瘤中药单体研究进展

秦峥，郑尚季

（大连市食品药品检验所，辽宁大连116021）

［摘要］肿瘤作为恶性且具有较大致死风险的主要疾病之一，目前正极大地威胁着人类的健康，肿瘤治疗也一直是国内外科研人员关注的重点，其中抗肿瘤中药单体的研究也已取得较大进展。本文拟就目前常见的用于肿瘤药物治疗的中药单体及其作用机制作一综述，以期为肿瘤治疗提供参考。［关键词］肿瘤；中药单体；综述［中图分类号］Ｒ979.1

［文献标识码］A

［文章编号］2095－3593（2014）02－0089－03

Advance in Components of Traditional Chinese Medicine in Treatment of Tumor

QIN Zheng ，ZHENG Shang-ji

（Dalian Institute for Food and Drug Control ，Liaoning Dalian 116021，China ）

［Abstract ］As one of the major diseases and has a greater risk of death from malignant tumors ，currently positive earth threat to human health ，treatment of tumors has always been concerned by domestic and foreign researchers ，and the study of antitumor components of the traditional Chinese medicine has got great progress. This article focuses on the pharmacological functions and mechanism of some compo-nents of traditional Chinese medicine on tumor ，in order to make a reference for further studies. ［Key Words ］Tumor ；Components of traditional Chinese medicine ；Ｒeview

肿瘤作为恶性且具有较大致死风险的疾目前，

病正极大地威胁着人类的健康，人类与肿瘤的抗争从未停止过

［1，2］

肿瘤细胞，并分别采用细胞计数、集落形成试验、流式细胞仪分析丹参酮ⅡA 对不同肿瘤细胞生长的影响。研究丹参酮ⅡA 对多种不同类型肿瘤细胞生长0. 5μg ·mL －1丹参酮的抑制作用。试验结果显示，

ⅡA 可明显阻止细胞于G0/G1期，抑制肿瘤细胞生长和增殖，同时诱导肿瘤细胞凋亡，丹参酮ⅡA 对体外培养的多种肿瘤细胞具有明显抑制作用，即具有体外抗肿瘤作用，而其敏感肿瘤细胞为人早幼粒白血病细胞以及实体瘤腺癌。Won 等

［6］

。随着科学地不断进步，肿瘤的药物

治疗获得了突飞猛进的发展。作为中国传统的中药，其单体抗肿瘤作用的研究为肿瘤治疗药物的研发提供了巨大的支持。本文拟从抗肿瘤药物不同的抗肿瘤作用机制方面，对抗肿瘤中药单体的研究进展进行综述。

1对肿瘤细胞具有细胞毒作用的抗肿瘤中药单体丹参酮（tanshinone ）作为对肿瘤细胞具有细胞毒作用机制的代表性抗肿瘤中药单体，是从丹参（radix salviae miltiorrhizae ）中提取的脂溶性菲醌类成分，包括丹参酮Ⅰ、丹参酮ⅡA 、丹参酮ⅡB 、隐丹参酮、二氢丹参酮等。

近年的研究表明，丹参酮可对多种肿瘤细胞产生细胞毒作用，并可诱导肿瘤细胞分化和凋亡，抑制。袁淑兰肿瘤细胞转移，还可降低端粒酶活性［5］－1

等用0. 5μg ·mL 的丹参酮ⅡA 处理体外培养的

［作者简介］秦峥，女，主管药师，研究方向：药物分析。E-mail ；45356905@qq. com

［3，4］

丹研究证实，

参酮ⅡA 可下调cyclin D1的表达，将前列腺癌细胞LNCaP 阻滞与细胞周期的G1期，丹参酮ⅡA 的上述抗肿瘤作用机制与雄激素受体以及p53信号传导有密切联系。而且，通过进一步的研究证实，丹参酮ⅡA 可激活p53的丝氨酸15位残基磷酸化，同时下调p21和p27的表达。另外，丹参酮ⅡA 还能够抑制雄激素受体以及前列腺特异性抗原的表达起到阻止细胞于G1期，并最终抑制肿瘤细胞生长的目的。2

抑制肿瘤细胞新生血管的抗肿瘤中药单体汉防己甲素（tetrandrine ）作为抗肿瘤中药单体，具有多种药理作用，包括消炎、抗过敏、抗自由基、抗

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肿瘤和逆转多药耐药等

，近几年发现其抗肿瘤作

用与抑制肿瘤新生血管有着密切关系。

［7，8］

瘤作用机制。研究结果显示，苦参碱可抑制P170表

Trail 的表达率，达、增加细胞凋亡因子Fas 、促进耐药S180细胞的凋亡。屈飞等［17］以小鼠腹水瘤H22细

胞为模型，对苦参碱的抗肿瘤作用及其机制进行研1. 0、2. 0和4. 0mg ·mL －1的苦究。体外实验显示，

参碱对H22肿瘤细胞均有明显的抑制作用；体内实验还显示，苦参碱呈剂量依赖性的抑制小鼠H22实体瘤生长。免疫组化结果表明苦参碱可能通过降低VEGF 蛋白表达达到抑制肿瘤生长的作用。Luo ［18］

等对苦参碱抑制胃癌细胞系MNK45细胞生长的作用及其抗肿瘤机制进行了研究。MTT 试验分析表明苦参碱呈剂量依赖性的抑制肿瘤细胞MNK45的

－1

生长，其IC50为540μg ·mL 。该研究指出苦参碱

p-EＲK等蛋白的的抗肿瘤作用机制与其对NF-κB ，

汉防己甲素为双苄基异喹啉类化合物，是从中

药粉防己（stephania tetrandra S．Moore ）或千金藤（radix stephaniae japonicae ）中分离出来的一种生物碱。最新研究发现其具有多种药理作用，包括消炎、抗过敏、抗自由基、抗癌和逆转多药耐药等，其中汉

［8］

防己甲素可作用于肿瘤新生血管抑制肿瘤生长。钱晓萍等以人脐静脉血管内皮细胞（human um-bilical vein endothelial cell ，HUVEC ）和人肠癌细胞为模型研究汉防己甲素的新生血管抑制作用，研究结2 8μg ·mL 的汉防己甲素作用48h 对果显示，

HUVEC 细胞的抑制率为24. 6% 76. 9%，对人肠癌细胞增殖抑制率为11. 6% 14. 0%。进一步的体内

－1

试验表明，给予人肠癌裸鼠80mg ·kg 汉防己甲素灌胃，治疗组的微血管数与生理盐水对照组相比明

－1

［9］

表达有关，采用不同浓度的苦参碱作用于MNK45细

胞会导致上述蛋白表达量出现不同的变化。雷公藤内酯醇（triptolide ）为从雷公藤（tripterygium wilfordii Hook．f．）中分离的二帖内酯化合物，研究证实其具有较强的抗肿瘤作用。Johnson 等的研究证实雷

CXCＲ4、TNF 受体等公藤内酯醇可抑制凝血酶受体、

的表达，打破癌细胞的细胞周期调控进程，达到抑制

结肠癌细胞HT29和HCT116的生长的作用。Wen 等

研以人多发性骨髓瘤细胞ＲPMI8226为模型，

究雷公藤内酯醇对肿瘤细胞周期的影响，结果表明其可通过改变组蛋白去甲基化酶LSD1和JMJD2B 的表达，引起细胞周期阻止并最终诱导细胞凋亡。5

抗肿瘤细胞侵袭和转移的抗肿瘤中药单体

人参皂苷（ginsenoside ）是人参（panax ginseng C．

［20］

［19］

显减少。上述结果证实汉防己甲素可以通过抑制肿

瘤血管生成达到抑制肿瘤生长的目的。3

抑制肿瘤细胞增殖的抗肿瘤中药单体

姜黄（curcumae longae rhizoma ）属传统的活血化

瘀药，近年研究显示其主要有效成分姜黄素（curcu-min ）在防治肿瘤等方面有明显作用。沃兴德等［10］从

一脱甲氧基姜黄中药姜黄中提取分离得到姜黄素、

素和双脱甲氧基姜黄素，研究上述3种物质对人胃

7901、304和牛癌细胞SGC-人脐静脉内皮细胞ECV-主动脉平滑肌细胞增殖的影响，同时采用灌胃和腹

腔注射两种方法研究姜黄素对小鼠肉瘤抑瘤作用，结果显示姜黄素及其衍生物能不同程度地抑制上述3种细胞的增殖及荷瘤小鼠肉瘤的生长。丁志山20μmol ·L －1的姜黄素作用于肿瘤研究证实，

7721细胞的凋亡。细胞12h 即可诱导肝癌SMMC-等4

抑制肿瘤细胞的DNA 及影响肿瘤细胞正常周期的抗肿瘤中药单体

苦参碱（matrine ）是从豆科植物苦参（sophora fla-vescens ait ）中提取的一种生物碱类活性成分。药理学研究表明，苦参碱具有免疫调节、保肝、抗肿瘤等

［12，13］

。近年来苦参碱的抗肿瘤作用广泛的药理作用

受到越来越多科研人员的关注，诸多研究表明苦参

［14，15］

。李宏建等［16］碱在体内外均具有抗肿瘤作用

5-Fu ，pis-通过模拟临床常用联合化疗CFP （cytoxan ，

platin ）方案，通过观察苦参碱口服给药对化疗诱导的MDＲ）基肿瘤获得性多药耐药（multidrug resistance ，

Trail 因表达产物P170、细胞凋亡及其相关因子Fas 、和细胞黏附因子CD5表达的影响研究苦参碱的抗肿·90·

［11］

A．Mey．）的主要有效成分，目前已知的人参皂苷达

［21，22］

，到40余种，其中研究较多的为人参皂苷Ｒg3。目前国内外的研究均发现其具有抗肿瘤活性

［25］

7721细华海清等采用人类肝癌细胞SMMC-采用MTT 法、细胞粘附试验和免疫组胞为研究对象，

化方法研究人参皂苷Ｒg3抗人肝癌细胞侵袭和转移的作用及其相关机制。结果证明人参皂苷Ｒg3能够

7721细胞的生长，并抑显著抑制肝癌细胞株SMMC-VEGF 的表达，制其与纤维粘连蛋白的粘附及CD44、

［26］

并最终抑制人肝癌细胞侵袭和转移。简捷等采用5、10、20、40和80μmol ·L －1的人参皂苷浓度为0、

Ｒg3处理SMMC-7721细胞24h 倒置显微镜和流式细7721细胞凋亡的胞术观察人参皂苷Ｒg3对SMMC-诱导作用。结果表明，人参皂苷Ｒg3可通过促进抑

2家族的前凋亡基因Bad 的磷酸化的形成，制Bcl-诱导肿瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤细胞的增殖。由于顺

［23，24］

铂的临床使用过程中经常出现肿瘤细胞的耐药性，

Lee 等［27］以移植了结肠为了提高顺铂的治疗效果，

肿瘤细胞的小鼠为模型，通过小鼠口服人参皂苷Ｒg3

研究其与顺铂联合用药的治疗效果。结果显示，应用人参皂苷Ｒg3能够显著提高顺铂的抗肿瘤效果，同时可降低顺铂导致的肝肾毒性。进一步的机理研1以及NQO-1究证实，人参皂苷Ｒg3通过抑制HO-的表达，消弱肿瘤细胞的耐药性，同时其还可阻止顺铂诱导ＲOS的产生，降低顺铂对肝肾细胞的损伤。

6抗肿瘤中药单体研发中存在的问题及研究前景在抗肿瘤药物的研究和开发过程中，多种中药单体扮演了重要的角色，但目前对中药单体在抗肿瘤方面的开发和利用仍然存在很多不足。产生上述现象的原因可能与中药单体自身结构导致的溶解性差、给药后生物利用低等原因有关。因此，在中药单体母核的基础上对其进行结构修饰，改善其理化特性，或者采用新的制剂学手段，制备生物利用度高的制剂，可能会在一定程度上提高中药单体的抗肿瘤应用价值。

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