中国肿瘤生物治疗杂志ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｔｈｅｒ．ｏｒｇ
Ｃｈｉｎ
ＪＣａｎｃｅｒＢｉｏｔｈｅｒ，Ｏｃｔ．２００９，Ｖ０１．１６，Ｎｏ．５
・５３７・
ＤＯＩ：１０．３ｓ７２／ｊ．ｉｓｓｎ．１００７－３８５Ｘ．２００９．０５．０２４
・综述・
新型肿瘤血管生成抑制剂ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的研究进展
Ａｄｖａｎｃｅｓｏｆ
ａ
ｎｅｗｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ
温镭，贺
［摘要］
欣，赵启仁综述，宋娜玲’审阅（中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所，天津３００１９２）
肿瘤的生长和转移离不开新生血管的形成。Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ是一种新型的肿瘤血管生成抑制剂，它来源于细胞外基
质，是Ⅳ型胶原蛋白面链的非胶原区ＮＣＩ，相对分子质量为２５０００。Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的分布具有明显的组织特异性。Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ可
以通过一种ＲＧＤ非依赖方式与整合素分子仅。Ｂ，结合．调节内皮细胞的黏附和迁移，并且剂量依赖性地抑制内皮细胞的增殖，对抑制血管生成起到显著的作用。Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ能抑制８０％一９０％的经ｂＦＧＦ刺激的鸡胚绒毛膜血管的生成，抑制９０％的人脐静脉内皮细胞的迁移，Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ还能有力地（大约６０％）抑制ＣＳＩ黑素瘤细胞的生长。在已建立的肿瘤小鼠模型中，Ｈｅｘａｓｔａ一曲能抑制小鼠肺癌移植瘤生长。在癌细胞浸润过程中，ａ６（ＩＶ）链经常会在癌细胞巢穴周围的基底膜区域中缺失，使得Ｈｅｘ－ａｓｔａｔｉｎ在癌组织中含量下调，从而成为诊断肿瘤浸润的重要指标。Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ作为新型的肿瘤血管生成抑制剂在肿瘤的防治中具有重要的研究和应用前景。
［关键词］Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ；血管生成抑制剂；内皮细胞；肿瘤生物治疗［中图分类号】
ＩＬ０７９．１；Ｒ７３０．５
［文献标志码］
Ａ
［文章编号］１００７－３８５Ｘ（２００９）０５－０５３７－０４
血管发生对于生物体内很多正常的生理过程来说是至关重要的，它是从已有的血管中形成新生的管道。同样，各种病理现象的产生和发展，如糖尿病视网膜病变、风湿性关节炎以及肿瘤的生长和转移等，也与血管发生有着重要的联系¨划。研究ｐ剖发现血管发生过程的开启是由上调血管产生的刺激因子及下调血管形成的抑制因子共同作用的结果。通常情况下，人体内存在一个血管生成的屏障，血管发生的诱导过程是受到抑制的，而当需要产生新生血管时，这个屏障便被破坏，诱导过程刺激产生新的血管。早在１９７１年，Ｆｏｌｋ．ｍａｎ一。便提出肿瘤的隹长和转移依赖于新生血管的生成，氧气从血管中扩散的最大限值是１５０斗ｍ，如果阻断ｒ血流，肿瘤细胞便因为从血管中得不到赖以生存的氧气及营养而发生凋亡。此学说的提出为肿瘤的生物治疗提供了新的方法，寻找内源性的廊管生成抑制因子逐渐成为研究的热点。
细胞外荜质是血管外周组织的主要成分．它对胚胎形成、组织修复、伤口愈合、新生血管生成及肿瘤入侵都起着重要的作用。有研究。…表明，细胞外摹质形态的改变对新牛血管形成和迁移的速度起着凋控作用。近砦年的研究一¨陆续发现了一系列内源性血管生成抑制因子，它们大多是细胞外基质中大分子蛋白的片段，其中有一大类来源于胶原蛋白，被称为胶原来源的抗血管生成因子（ｃｏｌｌａｇｅｎ．ｄｅｒｉｖｅｄ
ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ
来源于Ⅳ型胶原，研究表明它也是一种强有力的新生血管生成和肿瘤生长的抑制剂。
１Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的命名、结构及分布１．１
Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的命名
Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ早在１９９３年便由Ｚｈｏｕ等¨２１首先克隆
发现，它是Ⅳ型胶原蛋白仅１一面链中撕链的一部分。人们对Ⅳ型胶原蛋白的各条链都进行了结构、生物活性等方面的研究，但是早期研究的热点主要集中在仅１（ＩＶ）、ａ２（Ⅳ）和ｄ３（Ⅳ）链Ｅ，并陆续提出这些链的ＮＣｌ区结构域具有抑制新生血管生成和肿瘤生长的活性，分别将它们命名为ａｒｒｅｓｔｅｎ、ｃａｎｓｔａｔｉｎ和ｔｕｍｓｔａｔｉｎ，而对于ａ６（ＩＶ）链活性的研究相对较少。Ｋａｒａｇｉａｎ—ｎｉｓ［１３】和Ｍｕｎｄｅｌ等¨４１先后明确指出ａ６（ＩＶ）ＮＣｌ同样具有抑制新牛疵管生成和肿瘤生长的活性，并将其命
名为ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ。
１．２
Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的结构
血管荩底膜的组装依赖于Ⅳ型胶原蛋一网络的聚
集。编码Ｉｖ型胶原蛋ＦＬｌ的共有６种不同的荩冈。这些
基因以头．头相连的方式在３种不同的染色体上成对排列。其中ＣＯＩＡＡｌ和ＣＯＩＡＡ２位于染色体１３ｑ３４上，ＣＯＬ４Ａ３和ＣＯＬ４Ａ４位于染色体２ｑ３６上，而ＣＯＩＡＡ５和ＣＯＬ４Ａ６位于性染色体ｘｑ２２上１１５］。ＣＯＬ４Ａ６表达
［基金项目］天津市自然科学基金资助项目（Ｎｏ．０４３６１０２１１）。Ｓｕｐ－
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Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｎａｔｕｒａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ
Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ
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ｆａｃｔｏｒｓ，ＣＤＡＦｓ）。诸如源于Ⅷ型胶原的内皮抑素（ｅｎ—ｄｏｓｔａｔｉｎ），源于Ｖ型胶原的休眠蛋白（ｒｅｓｔｉｎ），以及源于Ⅳ型胶原的ａｒｒｅｓｔｅｎ［ｄｌ（ＩＶ）ＮＣＩ］、血管能抑素（ｃａｎ．ｓｔａｔｉｎ）［以（Ⅳ）ＮＣｌ］和肿瘤抑素（ｔｕｍｓｔａｔｉｎ）（ｏｒ３（Ⅳ）ＮＣｌ）等。本文中介绍的ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ［ａ６（Ⅳ）ＮＣｌ］同样
Ｔｉａｎｊｉｎ（Ｎｏ．
０４３６１０２１１）［作者简介］
温镭（１９８４一）．女，四川乐山人，硕士研究生，主要从
事肿瘤新，Ｅ血管生成抑制剂的分子生物学研究
’通信作者（Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ）。Ｅ—ｍａｉｌ：ｈａｌｉｎ９７０２０００＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｌＩＬ
ｃｎ
万方数据
－５３８・
的面链单体由３个区域组成：含２１个氨基酸残基的Ｎ端７ｓ区信号肽，１４１７个氨基酸的中间胶原区以及
２２８个氨基酸的Ｃ端非胶原区ＮＣｌ。Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ便是ｄ６（Ⅳ）链的非胶原区ＮＣｌ，它的相对分子质量约为
２５
０００。通过与Ⅳ型胶原蛋白的其它链进行同源性比
对后发现，Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ与ａ２（ＩＶ）ＮＣＩ及甜（ＩＶ）ＮＣｌ最具有相似性。另外，Ｚｈｏｕ等１１６Ｊ指出面（Ⅳ）链在第
４２７、５１５、５１６、５５８、９４５和１０９７位氨基酸的位置，分别
存在１个ＲＧＤ、２个ＧＲＤ及３个ＧＤＲ序列，它们都很可能是细胞结合位点。
１．３
Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的分布
基底膜是由细胞外基质分子所形成的特殊网络，它对多细胞动物的发育起着重要作用。除了能提供结构支持，还具有调节细胞活动的作用。Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ不像
ｏｔｌ（１Ｖ）和以（ＩＶ）链分布那样广泛，后者几乎出现在
所有组织的基底膜中，Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ多与Ｑ５（Ⅳ）链形成［击（Ⅳ）］：嘶（Ⅳ）三聚体，分布具有组织特异性。它主要分布在乳腺管及小叶基膜、皮肤表皮及皮肤附属物基膜、前列腺基膜、平滑肌细胞、膀胱上皮基膜以及消化道上皮基膜中Ⅲ捌１。在正常人肾组织中，Ｈｅｘａｓｔａ．ｔｉｎ的分布局限在某些部位，它不存在于肾小球基底膜中，而存在’肾鲍氏囊基底膜中。而有趣的是击（Ⅳ）链却在肾小球基底膜中含量丰富，这表明了ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ和面（Ⅳ）链并不一定在所有组织中共同表达懈１。
２
Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的生物活性
２．１抑制血管生成
内皮细胞的增殖和迁移对于新生血管的形成是至关重要的。增殖细胞表面受体整合素分子ａ。Ｂ，已在很多动物模型中被证实能调节新生血管生成，内皮细胞与特殊的仅。Ｂ，结合位点之间的相互作用，对于体内的血管生成起到了调节作用。Ｐｅｔｉｔｃｌｅｒｃ等∞１指出ｈｅｘ－ａｓｔａｔｉｎ不是靠典型的ＲＧＤ三肽结构与ｄ。１３，相识别，而是借助一种ＲＧＤ非依赖的仅。１３，结合位点。Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ能通过特殊的ｄ，Ｂ，整合素依赖途径，调节内皮细胞的黏附和迁移，起到显著的抑制血管生成的作用。Ｐｅｔｉｔ—ｃｌｅｒｃ在研究中用ｂＦＧＦ刺激鸡胚绒毛膜的血管生成，
２４
ｈ后注入～定鼍的莺组ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ蛋白，结果发现
ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ能抑制８０％～９０％的血管形成。Ｋａｒａｇｉａｎｎｉｓ等¨刮在研究ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ对人脐静脉内皮细胞迁移的影响中发现，相比加入ＶＥＧＦ的对照组，Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ能抑制９０％的细胞迁移，并且其活性呈现出双阶段的效应，在一个中间浓度时ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的活性最高，以后随着浓度的升高，活性又逐渐降低。同样，在血管生成的过程中，内皮细胞的增殖也被认为是新生血管形成所必须的。Ｍｕｎｄｅｌ等¨４１发现，Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ能剂量依赖性
万方数据
中国肿瘤生物治疗杂志。２００９年１０月，１６（５）
地抑制内皮细胞的增殖，其抑制经１０％血清刺激的小牛肺动脉内皮细胞的半数有效剂鼍（ＥＤ∞）为５斗ｇ／ｍｌ，人脐静脉内皮细胞的增殖也能被剂量依赖性抑制。另外，在正常Ｃ５７８１／６小鼠中进行的Ｍａｔｒｉｇｅｌ栓子试验中，在ｂＦＧＦ存在的情况下，浓度为１ｍｓ／ｋｇ的ｈｅｘａｓｔａ－ｔｉｎ使得血管的数量减少了５０％。
２．２抑制肿瘤生长和转移
在对ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ抑制实体瘤生长的研究中，Ｐｅｔｉｔ．ｃｌｅｒｃ旧１等将ＣＳＩ黑素瘤的单细胞悬液引入鸡胚绒毛膜，２４ｈ后注入ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ，结果发现ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ能有力地（大约６０％）抑制ＣＳｌ黑素瘤细胞的生长。在已建立的肿瘤小鼠模型中，相比安慰剂而言，Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ能抑制小鼠肺癌移植瘤生长，这种肿瘤生长的抑制效应
与肿瘤组织中微脉管密度的显著减少是相关的¨“。
另外，研究Ⅲ羽。发现在癌细胞浸润过程中，ａ６（ＩＶ）经常会在癌细胞巢穴周围的基底膜区域中缺失，而拍（ＩＶ）阴性的肿瘤患者比拍（ＩＶ）阳性患者的无瘤存活期及总存活期显著地缩短。Ｂａｂａ等Ⅲ’指出，在胃黏膜下肿瘤中，仅６（Ⅳ）与击（ＩＶ）链的表达水平与肿瘤组织学上的非典型等级密切相关，ａ６（ＩＶ）与ｄ５（Ⅳ）链的缺失与肿瘤细胞的生长活性存在重要的联系，可以作为胃黏膜下肿瘤发生癌变的诊断指标。另外，研究Ⅲ１发现面（ＩＶ）与西（ＩＶ）链还可能作为判断食管鳞状上皮细胞癌患者肿瘤特征的有用指标，起到提前预警的作用。实验采用ｓｉＲＮＡ的方法，从转录水平下调了食管癌ＴＥｌ３中ａ６（ＩＶ）的表达量，结果发现肿瘤细胞的浸润量相比对照组有少量但不可忽略的增加。Ｓｋｏｖｂｊｅｒｇ等Ⅲ１在研究中发现，ａ６（ＩＶ）在结肠癌组织中的ｍＲＮＡ含量相比正常组织减少了５倍，并认为面（Ⅳ）含量的下调可能是肿瘤组织获得浸润性的重要
因素。
３
Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的作用机制
Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的抗瘤活性部分是依赖其抗血管生成活性而完成的，然而有报道瞄１称ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ也能直接作用于肿瘤细胞上，阻断肿瘤细胞中ＮＣＩ区的相互作用。目前对ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ作用机制的研究在不断深入，已知的主要有以下几方面：（１）Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ通过ＲＧＤ非依赖方式与细胞表面受体整合素分子ａ，Ｂ，结合发挥作用。整合素家族细胞表面受体主要介导细胞与细胞、细胞与胞外基质之间的相互黏附，并介导细胞与胞外基质之间的双向信号转导，对细胞的黏附、增殖、分化、转移和凋亡起着重要的调控作用。在血管生成阶段，内皮细胞必须互相黏附并与胞外摹质黏附以构成并扩充新生微血管，其间整合素分子起着重要的桥梁作用。Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ与整合素分子的结合可中断内皮细胞或肿
温镭，等．新型肿瘤血管生成抑制剂Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的研究进展
瘤细胞与基底膜之间的信息联系，引起内皮细胞或肿瘤细胞的凋亡，从而抑制新生血管的形成。有研究汹’３１１表明，肿瘤抑素［∞（Ⅳ）ＮＣＩ］与ａ，Ｂ，的结合可抑制ＦＡＫ、Ｐ１３Ｋ、ＰＫＢ／ＡＫＴ信号通路的活化，Ｈｅｘａｓｔａ－ｔｉｎ是否也通过类似的分子机制发挥作用，目前仍需要实验证实。（２）基底膜的屏障作用。基底膜能作为一个阻挡上皮癌细胞入侵的生理屏障，基底膜结构的破坏被认为是癌细胞入侵和转移的第一步。在基底膜结构中含有西（ＩＶ）／ａ６（ＩＶ）链，它们在癌细胞巢穴周围形成了一个生理屏障，阻挡癌细胞的浸润。由于击（ＩＶ）／ａ６（ＩＶ）链被认为与基底膜的机械压力及张力密切相关，具有稳定基底膜结构中Ⅳ型胶原网络的作用，
因此，面（ＩＶ）链的缺失使得基底膜成为了不稳定的屏
障，从而导致癌细胞的早期浸润Ⅲ删。至于ｃｔ６（Ⅳ）链在癌细胞巢穴周围基底膜中缺失的具体机制，现在仍无定论，有研究啪－指出其基因启动子区域的超甲基化是导致ｏｒ６（ＩＶ）链丢失，进而引起癌细胞浸润中基底膜重塑的重要原因，也有研究认为这是癌细胞调节作用
的结果。
４
Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的应用前景
Ｆｏｌｋｍａｎ一１早在１９７１年便提出了实体瘤的抗血管疗法，通过抑制肿瘤新生血管生成，使肿瘤细胞因缺血、缺氧而大部分死亡。近些年来，人们将研究的热点集中在寻找安全有效的血管生成抑制剂上，成效也很突出，先后发现了内皮抑素、ａｒｒｅｓｔｅｎ、血管能抑素和肿瘤抑素等多种胶原来源的血管抑制剂，其中内皮抑素率先通过了临床研究，并于２００５年９月１２日在我国获准上市。Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ作为Ⅳ型胶原的ｃｔ６链的ＮＣｌ区，同样已被研究证实具有抑制新生血管生成和抗肿瘤的活性。由于面链在多种实体瘤浸润早期都出现了丢失的情况，这使得有关研究较少，目前仍有许多需要进一步探究的问题，诸如其足否也像肿瘤抑素一样存在多个活性域，其抑制血管生成的具体分子机制足
什么，以及它与其它同源的血管生成抑制剂活性大小
有何差异等。相信随着研究的深入，人们会一步步揭开ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的神秘面纱，为肿瘤的抗血管疗法提供新
途径。
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ａｎｔｉｂｆＭｉｅｓ［Ｊ］．Ｊ
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ
Ｈｅｐａｔｏｌ，２００２，１７
［２８］Ｓｋｏｖｂｊｅｒｇａ１．Ｃｏｌｌａｇｅｎ
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ａｌ（ＩＶ），ａ５（Ⅳ），ａｎｄａ６（１Ｖ）ｃｏｌｌａｇｅｎ
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ｌｉｇａｎｄｓｉｎｈｉｈｉｔｉｎｇａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｏｌ
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３２９９９＿３３００７．
Ｃｈｅｍ，２０００，２７５（１１）：８０５１－８０６１．
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［２５］ＢａｂａＹ，ＩｙａｍａＫ，ＩｋｅｄａＫ，ｅｔａ１．ｒ１１１ｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
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Ｓｕｒｇ
ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ
［收稿日期］２００９—０５—３０【本文编辑】韩丹
［修回日期】２００９－０８—１９
Ⅲｌｕａｍｏｕｓｃｅｌｌ５５５－５６５．
ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２００８，１５（２）：
［２６］Ｉｋｅｄａ
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・简讯・
国际癌症生物治疗学会主席ＢｅｒｎａｒｄＡ．Ｆｏｘ教授参观我刊编辑部
２００９年１０月１４日，肿瘤免疫治疗领域著名专家、国际癌症生物治疗学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
ＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒｔｈｅＢｉｏｌｏｓｉｃｏｌＴｈｅｒａｐｙｏｆ
Ｃａｎｃｅｒ，ｉＳＢＴｃ）主席、美国俄勒冈州健康科学大学医学中心ＢｅｒｎａｒｄＡ．Ｆｏｘ教授造访第二军医大学免疫学研究所和《中国肿瘤牛物治疗杂志》编辑部，并为第二军医大学师生做ｒ一场题为“Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ
ｇｉｅｓｉｎｔｏｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ
ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ
ｏｆｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌａｎｄｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ
ｓｔｒａｔｅ－
ｃａｎｃｅｒ”的学术演讲ｏ
Ｔｈｅｒａｐｙ和Ｊｏｕｒｎａｌｏｆｌｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ等多个杂志的编委。ＢｅｒｎａｒｄＡ．Ｆｏｘ教授一直致力于肿瘤免疫治
ＢｅｒｎａｒｄＡ．Ｆｏｘ教授除担任国际癌症生物治疗学会主席一职，目前还是ＣｅｌｌｕｌａｒＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、ＣｕｒｒｅｎｔＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ、Ｅｘ—
ｐｅｒｔ
Ｏｐｉｎｉｏｎ
ｏｎ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
疗的基础和临床研究，着力促进肿瘤免疫治疗基础研究成果向临床的转化。本次中国之行，旨在推动肿瘤生物治疗领域的国际交流和合作。讲座中，ＢｅｒｎａｒｄＡ．Ｆｏｘ教授结合他们实验窜最近的科研工作，介绍了肿瘤免疫治疗的概况和最新进展，其严谨的实验设计、充分详实的数据、生动精彩的讲演给在场师生留下了深刻的印象。
在《中国肿瘤生物治疗杂志》主编曹雪涛院十陪同下，ＢｅｒｎａｒｄＡ．Ｆｏｘ教授参观了杂志编辑部，并与编辑部全体人员合影。编辑部向Ｆｏｘ教授介绍了近年来杂志坚持专家办刊、强化学术创新、努力向精品期刊迈进的奋斗历程和丰硕成果。本刊作为中国肿瘤生物治疗领域惟一的高级学术刊物。目前已成为反映中国肿瘤牛物治疗创新成果的重要窗口、促进广大肿瘤防治工作者学术交流的重要平台。ＢｅｒｎａｒｄＡ．Ｆｏｘ教授对本刊在中国肿瘤生物治疗领域做出的贡献和取得的成绩表示赞许．肯定了编辑郎在期刊质量建设和数字化发展方面的工作；鼓励我刊积极开展国际交流。不断提升在肿瘤生物治疗领域的学术地位和国际影响力。此外，ＢｅｍａｒｄＡ．Ｆｏｘ教授还与编辑部成员探讨了肿瘤牛物治疗领域的前沿和进展，以及肿瘤学专业期刊的发展方向，希望今后进一步加强中国期刊与国际癌症生物治疗学会的交流与合作。
（本刊编辑部）
万方数据
中国肿瘤生物治疗杂志ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｔｈｅｒ．ｏｒｇ
Ｃｈｉｎ
ＪＣａｎｃｅｒＢｉｏｔｈｅｒ，Ｏｃｔ．２００９，Ｖ０１．１６，Ｎｏ．５
・５３７・
ＤＯＩ：１０．３ｓ７２／ｊ．ｉｓｓｎ．１００７－３８５Ｘ．２００９．０５．０２４
・综述・
新型肿瘤血管生成抑制剂ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的研究进展
Ａｄｖａｎｃｅｓｏｆ
ａ
ｎｅｗｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ
温镭，贺
［摘要］
欣，赵启仁综述，宋娜玲’审阅（中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所，天津３００１９２）
肿瘤的生长和转移离不开新生血管的形成。Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ是一种新型的肿瘤血管生成抑制剂，它来源于细胞外基
质，是Ⅳ型胶原蛋白面链的非胶原区ＮＣＩ，相对分子质量为２５０００。Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的分布具有明显的组织特异性。Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ可
以通过一种ＲＧＤ非依赖方式与整合素分子仅。Ｂ，结合．调节内皮细胞的黏附和迁移，并且剂量依赖性地抑制内皮细胞的增殖，对抑制血管生成起到显著的作用。Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ能抑制８０％一９０％的经ｂＦＧＦ刺激的鸡胚绒毛膜血管的生成，抑制９０％的人脐静脉内皮细胞的迁移，Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ还能有力地（大约６０％）抑制ＣＳＩ黑素瘤细胞的生长。在已建立的肿瘤小鼠模型中，Ｈｅｘａｓｔａ一曲能抑制小鼠肺癌移植瘤生长。在癌细胞浸润过程中，ａ６（ＩＶ）链经常会在癌细胞巢穴周围的基底膜区域中缺失，使得Ｈｅｘ－ａｓｔａｔｉｎ在癌组织中含量下调，从而成为诊断肿瘤浸润的重要指标。Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ作为新型的肿瘤血管生成抑制剂在肿瘤的防治中具有重要的研究和应用前景。
［关键词］Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ；血管生成抑制剂；内皮细胞；肿瘤生物治疗［中图分类号】
ＩＬ０７９．１；Ｒ７３０．５
［文献标志码］
Ａ
［文章编号］１００７－３８５Ｘ（２００９）０５－０５３７－０４
血管发生对于生物体内很多正常的生理过程来说是至关重要的，它是从已有的血管中形成新生的管道。同样，各种病理现象的产生和发展，如糖尿病视网膜病变、风湿性关节炎以及肿瘤的生长和转移等，也与血管发生有着重要的联系¨划。研究ｐ剖发现血管发生过程的开启是由上调血管产生的刺激因子及下调血管形成的抑制因子共同作用的结果。通常情况下，人体内存在一个血管生成的屏障，血管发生的诱导过程是受到抑制的，而当需要产生新生血管时，这个屏障便被破坏，诱导过程刺激产生新的血管。早在１９７１年，Ｆｏｌｋ．ｍａｎ一。便提出肿瘤的隹长和转移依赖于新生血管的生成，氧气从血管中扩散的最大限值是１５０斗ｍ，如果阻断ｒ血流，肿瘤细胞便因为从血管中得不到赖以生存的氧气及营养而发生凋亡。此学说的提出为肿瘤的生物治疗提供了新的方法，寻找内源性的廊管生成抑制因子逐渐成为研究的热点。
细胞外荜质是血管外周组织的主要成分．它对胚胎形成、组织修复、伤口愈合、新生血管生成及肿瘤入侵都起着重要的作用。有研究。…表明，细胞外摹质形态的改变对新牛血管形成和迁移的速度起着凋控作用。近砦年的研究一¨陆续发现了一系列内源性血管生成抑制因子，它们大多是细胞外基质中大分子蛋白的片段，其中有一大类来源于胶原蛋白，被称为胶原来源的抗血管生成因子（ｃｏｌｌａｇｅｎ．ｄｅｒｉｖｅｄ
ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ
来源于Ⅳ型胶原，研究表明它也是一种强有力的新生血管生成和肿瘤生长的抑制剂。
１Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的命名、结构及分布１．１
Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的命名
Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ早在１９９３年便由Ｚｈｏｕ等¨２１首先克隆
发现，它是Ⅳ型胶原蛋白仅１一面链中撕链的一部分。人们对Ⅳ型胶原蛋白的各条链都进行了结构、生物活性等方面的研究，但是早期研究的热点主要集中在仅１（ＩＶ）、ａ２（Ⅳ）和ｄ３（Ⅳ）链Ｅ，并陆续提出这些链的ＮＣｌ区结构域具有抑制新生血管生成和肿瘤生长的活性，分别将它们命名为ａｒｒｅｓｔｅｎ、ｃａｎｓｔａｔｉｎ和ｔｕｍｓｔａｔｉｎ，而对于ａ６（ＩＶ）链活性的研究相对较少。Ｋａｒａｇｉａｎ—ｎｉｓ［１３】和Ｍｕｎｄｅｌ等¨４１先后明确指出ａ６（ＩＶ）ＮＣｌ同样具有抑制新牛疵管生成和肿瘤生长的活性，并将其命
名为ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ。
１．２
Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的结构
血管荩底膜的组装依赖于Ⅳ型胶原蛋一网络的聚
集。编码Ｉｖ型胶原蛋ＦＬｌ的共有６种不同的荩冈。这些
基因以头．头相连的方式在３种不同的染色体上成对排列。其中ＣＯＩＡＡｌ和ＣＯＩＡＡ２位于染色体１３ｑ３４上，ＣＯＬ４Ａ３和ＣＯＬ４Ａ４位于染色体２ｑ３６上，而ＣＯＩＡＡ５和ＣＯＬ４Ａ６位于性染色体ｘｑ２２上１１５］。ＣＯＬ４Ａ６表达
［基金项目］天津市自然科学基金资助项目（Ｎｏ．０４３６１０２１１）。Ｓｕｐ－
ｐｏｒｔｅｄ
ｂｙ
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Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｎａｔｕｒａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ
Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ
ｏｆ
ｆａｃｔｏｒｓ，ＣＤＡＦｓ）。诸如源于Ⅷ型胶原的内皮抑素（ｅｎ—ｄｏｓｔａｔｉｎ），源于Ｖ型胶原的休眠蛋白（ｒｅｓｔｉｎ），以及源于Ⅳ型胶原的ａｒｒｅｓｔｅｎ［ｄｌ（ＩＶ）ＮＣＩ］、血管能抑素（ｃａｎ．ｓｔａｔｉｎ）［以（Ⅳ）ＮＣｌ］和肿瘤抑素（ｔｕｍｓｔａｔｉｎ）（ｏｒ３（Ⅳ）ＮＣｌ）等。本文中介绍的ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ［ａ６（Ⅳ）ＮＣｌ］同样
Ｔｉａｎｊｉｎ（Ｎｏ．
０４３６１０２１１）［作者简介］
温镭（１９８４一）．女，四川乐山人，硕士研究生，主要从
事肿瘤新，Ｅ血管生成抑制剂的分子生物学研究
’通信作者（Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ）。Ｅ—ｍａｉｌ：ｈａｌｉｎ９７０２０００＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｌＩＬ
ｃｎ
万方数据
－５３８・
的面链单体由３个区域组成：含２１个氨基酸残基的Ｎ端７ｓ区信号肽，１４１７个氨基酸的中间胶原区以及
２２８个氨基酸的Ｃ端非胶原区ＮＣｌ。Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ便是ｄ６（Ⅳ）链的非胶原区ＮＣｌ，它的相对分子质量约为
２５
０００。通过与Ⅳ型胶原蛋白的其它链进行同源性比
对后发现，Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ与ａ２（ＩＶ）ＮＣＩ及甜（ＩＶ）ＮＣｌ最具有相似性。另外，Ｚｈｏｕ等１１６Ｊ指出面（Ⅳ）链在第
４２７、５１５、５１６、５５８、９４５和１０９７位氨基酸的位置，分别
存在１个ＲＧＤ、２个ＧＲＤ及３个ＧＤＲ序列，它们都很可能是细胞结合位点。
１．３
Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的分布
基底膜是由细胞外基质分子所形成的特殊网络，它对多细胞动物的发育起着重要作用。除了能提供结构支持，还具有调节细胞活动的作用。Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ不像
ｏｔｌ（１Ｖ）和以（ＩＶ）链分布那样广泛，后者几乎出现在
所有组织的基底膜中，Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ多与Ｑ５（Ⅳ）链形成［击（Ⅳ）］：嘶（Ⅳ）三聚体，分布具有组织特异性。它主要分布在乳腺管及小叶基膜、皮肤表皮及皮肤附属物基膜、前列腺基膜、平滑肌细胞、膀胱上皮基膜以及消化道上皮基膜中Ⅲ捌１。在正常人肾组织中，Ｈｅｘａｓｔａ．ｔｉｎ的分布局限在某些部位，它不存在于肾小球基底膜中，而存在’肾鲍氏囊基底膜中。而有趣的是击（Ⅳ）链却在肾小球基底膜中含量丰富，这表明了ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ和面（Ⅳ）链并不一定在所有组织中共同表达懈１。
２
Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的生物活性
２．１抑制血管生成
内皮细胞的增殖和迁移对于新生血管的形成是至关重要的。增殖细胞表面受体整合素分子ａ。Ｂ，已在很多动物模型中被证实能调节新生血管生成，内皮细胞与特殊的仅。Ｂ，结合位点之间的相互作用，对于体内的血管生成起到了调节作用。Ｐｅｔｉｔｃｌｅｒｃ等∞１指出ｈｅｘ－ａｓｔａｔｉｎ不是靠典型的ＲＧＤ三肽结构与ｄ。１３，相识别，而是借助一种ＲＧＤ非依赖的仅。１３，结合位点。Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ能通过特殊的ｄ，Ｂ，整合素依赖途径，调节内皮细胞的黏附和迁移，起到显著的抑制血管生成的作用。Ｐｅｔｉｔ—ｃｌｅｒｃ在研究中用ｂＦＧＦ刺激鸡胚绒毛膜的血管生成，
２４
ｈ后注入～定鼍的莺组ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ蛋白，结果发现
ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ能抑制８０％～９０％的血管形成。Ｋａｒａｇｉａｎｎｉｓ等¨刮在研究ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ对人脐静脉内皮细胞迁移的影响中发现，相比加入ＶＥＧＦ的对照组，Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ能抑制９０％的细胞迁移，并且其活性呈现出双阶段的效应，在一个中间浓度时ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的活性最高，以后随着浓度的升高，活性又逐渐降低。同样，在血管生成的过程中，内皮细胞的增殖也被认为是新生血管形成所必须的。Ｍｕｎｄｅｌ等¨４１发现，Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ能剂量依赖性
万方数据
中国肿瘤生物治疗杂志。２００９年１０月，１６（５）
地抑制内皮细胞的增殖，其抑制经１０％血清刺激的小牛肺动脉内皮细胞的半数有效剂鼍（ＥＤ∞）为５斗ｇ／ｍｌ，人脐静脉内皮细胞的增殖也能被剂量依赖性抑制。另外，在正常Ｃ５７８１／６小鼠中进行的Ｍａｔｒｉｇｅｌ栓子试验中，在ｂＦＧＦ存在的情况下，浓度为１ｍｓ／ｋｇ的ｈｅｘａｓｔａ－ｔｉｎ使得血管的数量减少了５０％。
２．２抑制肿瘤生长和转移
在对ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ抑制实体瘤生长的研究中，Ｐｅｔｉｔ．ｃｌｅｒｃ旧１等将ＣＳＩ黑素瘤的单细胞悬液引入鸡胚绒毛膜，２４ｈ后注入ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ，结果发现ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ能有力地（大约６０％）抑制ＣＳｌ黑素瘤细胞的生长。在已建立的肿瘤小鼠模型中，相比安慰剂而言，Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ能抑制小鼠肺癌移植瘤生长，这种肿瘤生长的抑制效应
与肿瘤组织中微脉管密度的显著减少是相关的¨“。
另外，研究Ⅲ羽。发现在癌细胞浸润过程中，ａ６（ＩＶ）经常会在癌细胞巢穴周围的基底膜区域中缺失，而拍（ＩＶ）阴性的肿瘤患者比拍（ＩＶ）阳性患者的无瘤存活期及总存活期显著地缩短。Ｂａｂａ等Ⅲ’指出，在胃黏膜下肿瘤中，仅６（Ⅳ）与击（ＩＶ）链的表达水平与肿瘤组织学上的非典型等级密切相关，ａ６（ＩＶ）与ｄ５（Ⅳ）链的缺失与肿瘤细胞的生长活性存在重要的联系，可以作为胃黏膜下肿瘤发生癌变的诊断指标。另外，研究Ⅲ１发现面（ＩＶ）与西（ＩＶ）链还可能作为判断食管鳞状上皮细胞癌患者肿瘤特征的有用指标，起到提前预警的作用。实验采用ｓｉＲＮＡ的方法，从转录水平下调了食管癌ＴＥｌ３中ａ６（ＩＶ）的表达量，结果发现肿瘤细胞的浸润量相比对照组有少量但不可忽略的增加。Ｓｋｏｖｂｊｅｒｇ等Ⅲ１在研究中发现，ａ６（ＩＶ）在结肠癌组织中的ｍＲＮＡ含量相比正常组织减少了５倍，并认为面（Ⅳ）含量的下调可能是肿瘤组织获得浸润性的重要
因素。
３
Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的作用机制
Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的抗瘤活性部分是依赖其抗血管生成活性而完成的，然而有报道瞄１称ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ也能直接作用于肿瘤细胞上，阻断肿瘤细胞中ＮＣＩ区的相互作用。目前对ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ作用机制的研究在不断深入，已知的主要有以下几方面：（１）Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ通过ＲＧＤ非依赖方式与细胞表面受体整合素分子ａ，Ｂ，结合发挥作用。整合素家族细胞表面受体主要介导细胞与细胞、细胞与胞外基质之间的相互黏附，并介导细胞与胞外基质之间的双向信号转导，对细胞的黏附、增殖、分化、转移和凋亡起着重要的调控作用。在血管生成阶段，内皮细胞必须互相黏附并与胞外摹质黏附以构成并扩充新生微血管，其间整合素分子起着重要的桥梁作用。Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ与整合素分子的结合可中断内皮细胞或肿
温镭，等．新型肿瘤血管生成抑制剂Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的研究进展
瘤细胞与基底膜之间的信息联系，引起内皮细胞或肿瘤细胞的凋亡，从而抑制新生血管的形成。有研究汹’３１１表明，肿瘤抑素［∞（Ⅳ）ＮＣＩ］与ａ，Ｂ，的结合可抑制ＦＡＫ、Ｐ１３Ｋ、ＰＫＢ／ＡＫＴ信号通路的活化，Ｈｅｘａｓｔａ－ｔｉｎ是否也通过类似的分子机制发挥作用，目前仍需要实验证实。（２）基底膜的屏障作用。基底膜能作为一个阻挡上皮癌细胞入侵的生理屏障，基底膜结构的破坏被认为是癌细胞入侵和转移的第一步。在基底膜结构中含有西（ＩＶ）／ａ６（ＩＶ）链，它们在癌细胞巢穴周围形成了一个生理屏障，阻挡癌细胞的浸润。由于击（ＩＶ）／ａ６（ＩＶ）链被认为与基底膜的机械压力及张力密切相关，具有稳定基底膜结构中Ⅳ型胶原网络的作用，
因此，面（ＩＶ）链的缺失使得基底膜成为了不稳定的屏
障，从而导致癌细胞的早期浸润Ⅲ删。至于ｃｔ６（Ⅳ）链在癌细胞巢穴周围基底膜中缺失的具体机制，现在仍无定论，有研究啪－指出其基因启动子区域的超甲基化是导致ｏｒ６（ＩＶ）链丢失，进而引起癌细胞浸润中基底膜重塑的重要原因，也有研究认为这是癌细胞调节作用
的结果。
４
Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的应用前景
Ｆｏｌｋｍａｎ一１早在１９７１年便提出了实体瘤的抗血管疗法，通过抑制肿瘤新生血管生成，使肿瘤细胞因缺血、缺氧而大部分死亡。近些年来，人们将研究的热点集中在寻找安全有效的血管生成抑制剂上，成效也很突出，先后发现了内皮抑素、ａｒｒｅｓｔｅｎ、血管能抑素和肿瘤抑素等多种胶原来源的血管抑制剂，其中内皮抑素率先通过了临床研究，并于２００５年９月１２日在我国获准上市。Ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ作为Ⅳ型胶原的ｃｔ６链的ＮＣｌ区，同样已被研究证实具有抑制新生血管生成和抗肿瘤的活性。由于面链在多种实体瘤浸润早期都出现了丢失的情况，这使得有关研究较少，目前仍有许多需要进一步探究的问题，诸如其足否也像肿瘤抑素一样存在多个活性域，其抑制血管生成的具体分子机制足
什么，以及它与其它同源的血管生成抑制剂活性大小
有何差异等。相信随着研究的深入，人们会一步步揭开ｈｅｘａｓｔａｔｉｎ的神秘面纱，为肿瘤的抗血管疗法提供新
途径。
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２００１，２８（６）：５３６－５４２．［３］
Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ
Ｐ，ＪａｉｎＲＫ．Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎ
ｃａｎｃｅｒａｎｄｏｔｈｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ
［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０７（６８０１）：２４９－２５７．［４］Ｊａｉｎ
ＲＫ，Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ
ＰＦ．Ｖｅｓｓｅｌｓｏｆｄｅａｔｈ
ｏｒ
ｌｉｆｅ［Ｊ］．Ｓｃｉ
Ａｍ，
万方数据
・５３９・
２００１，２８５（６）：３８４５．［５］ＨａｎｎａｈＤ，Ｗｅｉｎｂｅｒｇ
ＲＡ．１１ｌｅｈａｌｌｍａｒｋｓｏｆ
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ｃｅｎ，
２０００，１００（１）：５７－７０．［６］Ｖｏｌｐｅｒｔ
ＯＶ，ＰｉｌｉＲ，ＳｉｋｄｅｒＨＡ。ｅｔａＬ
Ｉｄｌ
ｒｅｇｕｌａｔｅｓａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ
ｔｈｒｏｕｇｈｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ
ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｏｆ
ｔｈｒｏｍｌｘ镕ｐｏｎｄｉｎ・ｌ［Ｊ］．
ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌ，２００２，２（６）：４７３－４８３．［７］ＢｅｒｇｅｒｓＧ，Ｂｅ．ｊａｍｉｎ
ＬＥ．Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｔｈｅａｎｇｌｏｇｅｎｉｃｓｗｉｔｃｈ
［Ｊ］．Ｎａｔ
Ｒｅｖ
Ｃａｎｃｅｒ，２００３，３（６）：４０１－４１０．
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ＭｕｎｄｅｌＴＭ，ＫａｌｌｕｒｉＲ．Ｔｙｐｅ
ＩＶ
ｃｏｌｌａｇｅｎ—ｄｅｒｉｖｅｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎ－
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Ｅｎ垂ＪＭｅｄ，１９７１，２８５（２１）：１１８２一１１８６．［１０］ＢａｕｅｒＡＬ，Ｊ∞ｋｓｏｎＴＬ，Ｊｉａｎｇ
Ｙ．Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ
ｏｆｅｘｔｒａｅｅｌｌｕｌｕｒｍａｔｒｉｘ
ｍｅｄｉａｔｅｓｖａｓｅｕｌａｒｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓ
ａｎｄ
ｍｉｇｒａｔｉｏｎｓｐｅｅｄｓｉｎａｎｇｉｏｇｅｎ－
ｅｓｉｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳ
Ｃｏｍｐｕｔ
Ｂｉｏｌ，２００９，５（７）：ｅ１０００４４５．
［１１］ＡｓｓａｄｉａｎＳ，ＴｅｅｄｏｒｅＪＧ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ
ｏｆ
ｅｏｌｌｎｇｅｎ－ｄｅｒｉｖｅｄ
ａｎｔｉａｎｇｉｏ－
ｇｅｎｉｅｆａｃｔｏｒｓｂｙｐ５３［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ
Ｏｒｌｉｎ
Ｂｉｏｌ
ｎｅｒ，２００８，８（７）：
９４ｌ一９５０．
［１２］ＺｈｏｕＪ，Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ
Ｔ，ＳｍｅｅｔｓＨ，ｅｔ
ａ１．Ｄｅｌｅｔｉｏｎ
ｏｆｔｈｅ
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ｉｎ
ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ
ｓｍｏｏｔｈｍｕｓｅｌｅ
ｔｕｍｏｍ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，２６１（５１２５）：１１６７一１１６９．［１３］Ｋａｒａｇｉａｎｎｉｓ
ＥＤ，Ｐｏｐｅｌ
ＡＳ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ｏｆｎｏｖｅｌｓｈｏｒｔ
ｐｅｐｔｉｄｅｓ
ｄｅｒｉｖｅｄ
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ａ４，硒，ａｎｄ
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ｆｉｂｒｉｌｓｏｆｔｙｐｅ１Ｖ
ｃｏｌｌａｇｅｎ
ｗｉｔｈ
ａｎｔｉ—ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓ
Ｒｅｓ
Ｃｏｍｍｕｎ，
２００７，３５４（２）：４３４－４３９．［１４］Ｍｕｎｄｅｌ
ＴＭ。ＹｌｉｎｉｅｍｉＡＭ，ＭａｅｓｈｉｍａＹ，ｅｔｄＬ
ＴｙｐｅＩＶｃｏｌｌａｇｅｎ
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ｎｏｎｃｏｌｌｎｇｅｎｏｕｓ
ｄｏｍａｉｎ
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ｉｔｓａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ
ａｎｄ
ｔｕｍｏｒ
ｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．ＩｎｔＪＣａｎｃｅｒ，２００８，１２２
（８）：１７３８—１７４４．［１５］Ｓｕｇｉｍｏｔｏ
Ｍ，Ｏｏｈａｓｈｉ
Ｔ，Ｎｉｎｏｍｉａ
Ｙ．１１ｌｅ
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ｐｒｏｍｏｔｅｒｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ
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Ａ，１９９４，９１
（２４）：１１６７９一１１６８３．［１６］ＺｈｏｕＪ，ＤｉｎｇＭ，Ｚｈａｏ
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ａ／．Ｃｏｍｐｌｅｔｅ
ｐｒｉｍａｒｙ
ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
ｏｆ
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ｃｈａｉｎｓ［Ｊ］．Ｊ
Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ．１９９４，２６９（１８）：
１３１９３一１３１９９．
［１７］Ｓｉｍｏｎｅａｕ
Ａ，Ｈｅｒｒｉｎｇ．ＧｉｌｌａｍＦＥ，Ｖａｔ・ｈｏｎＰＨ，ｅｔ
ａ１．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅａ－
ｔｉｏｎ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ａｎｄｔｉｓｓｕｌａｒｏｒｉｇｉｎｏｆｔｈｅ击（ＩＶ）ａｎｄａ６（ＩＶ）ｃｏｌｌａｇｅｎ
ｃｈａｉｎｓｉｎ
ｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｈｕｍａｎ
ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ［Ｊ］．Ｄｅｖ
Ｄｙｎ，
１９９８，２１２（３）：４３７－４４７．
［１８］ＢｏｒｚａＤＢ，ＢｏｎｄａｒＯ，ＮｉｎｏｍｉｙａＹ，ｅｔａ／．ＴｈｅＮＣＩ
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ｃｈａｉｎｓｉｎ
ｓｍｏｏｔｈｍｎｓｅｌｅｂａｓｅｍｅｎｔｍｅｍｂｒａｎｅｓ［Ｊ］．Ｊ
Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ，２００１，２７６（３０）：２８５３２－２８５４０．
［１９］Ｓａｔｏ
Ｈ，ＮａｉｔｏＩ，ＭｏｍｏｔａＲ，ｅｔ
ａＬ，１１Ｉｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆ
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ｔｈｅ
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ｂａｓｅｍｅｎｔ
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ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ
ｃａｎａｌ［Ｊ］．ＡｒｃｈＨｉｓｔｏｌＣｙｔｏｌ，２００７。７０
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ａ／．ｎｅ
ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓｏｆｔｙｐｅ
中国肿瘤生物治疗杂志，２００９年１０月，１６（５）
ＩＶｃｏｌｌａｇｅｎ
ｏｔｃｈａｉｎｓｉｎｂａｓｅｍｅｎｔ
ｍｅｍｂｍｎｅｓｏｆｈｕｍａｎ
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ｔｈｅ
ｃｏｌｌａｇｅｎ晒ａｎｄ面ｃｈａｉｎｓ
ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ
ｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈ
ａｎｄｓｋｉｎ２６５．
ａｐｐｅｎｄａｇｅｓ［Ｊ］．Ａｒｃｈ
Ｈｉｓｔｏｌ
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Ｐａｔｈｏｌ，
２００６，１６８（３）：８５６－８６５．
Ｙ，ＮａｉｔｏＩ，Ｍａｎａｌ】ｅＫ，ｅｔ
ｃａｎｃｅｒ．Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆ
ｃｏｌｏｒｅｃｔｕｍ
［２１］Ｏｋａａ／．Ｃｏｌｌａｇｅｎｔｙｐｅ
１Ｖａｎｄｈｕｍａｎ
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ｂａｓｅｍｅｎｔｍｅｍｂｒａｎｅｔｙｐｅ
Ｙ，ｅｔ
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ｃｏｌｌａｇｅｎ
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ｈｕｍａｎｎｏｒｍａｌａｎｄｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ
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ｃａｎｃｅｒｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｂｙｅｐｉｔｏｐｅ－・ｄｅｆｉｎｅｄ
ａｍｏｎｇｔｈｅｈｉｓｌｏｌｏｇｉｃａｌｓｕｂｔｙｐｅｓｏｆａｄｅｎｏｉｄｃｙｓｔｉｃＶｉｒｃｈｏｗｓ
ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．
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ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ
ｓｔａｉｎｉｎｇ
ｃｈａｉｎ・－ｓｐｅｃｉｆｉｃ
Ａｒｃｈ．２００４．４４５（１）：５４－６２．
Ｈ，ＡｎｔｈｏｎｓｅｎＤ，ＬｏｔｈｅＩＭ，ｅｔ
ｄｕｒｉｎｇ
ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ
ａｎｔｉｂｆＭｉｅｓ［Ｊ］．Ｊ
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ
Ｈｅｐａｔｏｌ，２００２，１７
［２８］Ｓｋｏｖｂｊｅｒｇａ１．Ｃｏｌｌａｇｅｎ
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（９）：９８０－９８６．ｅｌｓｃｈａｎｇｅｓ
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ｃａｎｃｅｒｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＢＭＣ
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ｔｈｅ
Ｂ，ＧｅｎｇＬ，Ｋａｌｌｕｒｉａ１．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ
ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ
ｉｎ
ｏｆ
Ｃａｎｃｅｒ，２００９，９：１３６．
ａｌ（ＩＶ），ａ５（Ⅳ），ａｎｄａ６（１Ｖ）ｃｏｌｌａｇｅｎ
ａｍｌ
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ｉｎｔｅｒａｃｔｓ
ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，１９９５，９６（４）：１９４８—１９５７．
Ｅ，Ｂｏｕｔａｕｄ
Ａ，ＰｒｅｓｔａｙｋｏＡ，ｅｔ
ａ１．Ｎｅｗｆｕｎｃｔｉｏｎｓｆｏｒ
ｎｏｖｅｌｉｎｔｅｇｒｉｎ
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ａｄｈｅｓｉｏｎｋｉｎａｓｅａｎｄｐｈｏｓｐｈａｔｉｄ），ｌｉｎｏｓｉｔｏｌ
Ｂｉｏｌ
ｎｏｎ－ｃｏＵａｇｅｎｏｕｓｄｏｍａｉｎｓｏｆｈｕｍａｎ
ｃｏｌｌａｇｅｎ：ｔｙｐｅＩＶ
ｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈｉｎ
３－ｋｉｎａｓｅ
ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ
Ｃｈｅｍ，２０００。２７５（４２）：
ｌｉｇａｎｄｓｉｎｈｉｈｉｔｉｎｇａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｏｌ
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ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｊ
３２９９９＿３３００７．
Ｃｈｅｍ，２０００，２７５（１１）：８０５１－８０６１．
Ｙ，Ｉｙａｍａ
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ａ１．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｂａｓｅ—
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ＪＣ，ｅｔ
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ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，
ｍｅｎｔｍｅｍｂｒａｎｅｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ８８０．
ＩＶ
ｃｏｌｌａｇｅｎ
ｃｈａｉｎｓ
ｉｎｇａｓｔｒｉｃ
ｉｎｔｒａｍｕｃｅｓａｌ
２００２，２９５（５５５２）：１４０．１４３．
ｌｅｓｉｏｎｓ［Ｊ］．ＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００７，４２（１１）：８７４・
［３１］ＣｏｏｋｅＶＧ，ＫａｌｌｕｒｉＲ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｄｅｒｉｖｅｄｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆ
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ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｍｅｔｈｏｄｓ
［２５］ＢａｂａＹ，ＩｙａｍａＫ，ＩｋｅｄａＫ，ｅｔａ１．ｒ１１１ｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｃｈａｉｎｉｓｒｅｌａｔｅｄ
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ｍ０１．２００８．４４４：１－１９．
ｇｅｎａ６ｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ
Ｓｕｒｇ
ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ
［收稿日期］２００９—０５—３０【本文编辑】韩丹
［修回日期】２００９－０８—１９
Ⅲｌｕａｍｏｕｓｃｅｌｌ５５５－５６５．
ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．ＡｎｎＯｎｃｏｌ，２００８，１５（２）：
［２６］Ｉｋｅｄａ
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・简讯・
国际癌症生物治疗学会主席ＢｅｒｎａｒｄＡ．Ｆｏｘ教授参观我刊编辑部
２００９年１０月１４日，肿瘤免疫治疗领域著名专家、国际癌症生物治疗学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
ＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒｔｈｅＢｉｏｌｏｓｉｃｏｌＴｈｅｒａｐｙｏｆ
Ｃａｎｃｅｒ，ｉＳＢＴｃ）主席、美国俄勒冈州健康科学大学医学中心ＢｅｒｎａｒｄＡ．Ｆｏｘ教授造访第二军医大学免疫学研究所和《中国肿瘤牛物治疗杂志》编辑部，并为第二军医大学师生做ｒ一场题为“Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ
ｇｉｅｓｉｎｔｏｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈ
ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ
ｏｆｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌａｎｄｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ
ｓｔｒａｔｅ－
ｃａｎｃｅｒ”的学术演讲ｏ
Ｔｈｅｒａｐｙ和Ｊｏｕｒｎａｌｏｆｌｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ等多个杂志的编委。ＢｅｒｎａｒｄＡ．Ｆｏｘ教授一直致力于肿瘤免疫治
ＢｅｒｎａｒｄＡ．Ｆｏｘ教授除担任国际癌症生物治疗学会主席一职，目前还是ＣｅｌｌｕｌａｒＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、ＣｕｒｒｅｎｔＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ、Ｅｘ—
ｐｅｒｔ
Ｏｐｉｎｉｏｎ
ｏｎ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
疗的基础和临床研究，着力促进肿瘤免疫治疗基础研究成果向临床的转化。本次中国之行，旨在推动肿瘤生物治疗领域的国际交流和合作。讲座中，ＢｅｒｎａｒｄＡ．Ｆｏｘ教授结合他们实验窜最近的科研工作，介绍了肿瘤免疫治疗的概况和最新进展，其严谨的实验设计、充分详实的数据、生动精彩的讲演给在场师生留下了深刻的印象。
在《中国肿瘤生物治疗杂志》主编曹雪涛院十陪同下，ＢｅｒｎａｒｄＡ．Ｆｏｘ教授参观了杂志编辑部，并与编辑部全体人员合影。编辑部向Ｆｏｘ教授介绍了近年来杂志坚持专家办刊、强化学术创新、努力向精品期刊迈进的奋斗历程和丰硕成果。本刊作为中国肿瘤生物治疗领域惟一的高级学术刊物。目前已成为反映中国肿瘤牛物治疗创新成果的重要窗口、促进广大肿瘤防治工作者学术交流的重要平台。ＢｅｒｎａｒｄＡ．Ｆｏｘ教授对本刊在中国肿瘤生物治疗领域做出的贡献和取得的成绩表示赞许．肯定了编辑郎在期刊质量建设和数字化发展方面的工作；鼓励我刊积极开展国际交流。不断提升在肿瘤生物治疗领域的学术地位和国际影响力。此外，ＢｅｍａｒｄＡ．Ｆｏｘ教授还与编辑部成员探讨了肿瘤牛物治疗领域的前沿和进展，以及肿瘤学专业期刊的发展方向，希望今后进一步加强中国期刊与国际癌症生物治疗学会的交流与合作。
（本刊编辑部）
万方数据