中国肿瘤临床2013年第40卷第4期Chin J Clin Oncol 2013, Vol. 40, No. 4www.cjco.cn
微卫星不稳定性判断结直肠癌预后和预测化疗疗效相关研究进展
刘锐①
摘要
寿涛①周礼鲲②
综述沈丽达③审校
结直肠癌是一种常见恶性肿瘤，近年来，微卫星不稳定性与结直肠癌的关系成为判断结直肠癌预后和预测化疗疗效
方面研究的一个热点。微卫星不稳定性在判断结直肠癌的预后及指导结直肠癌的化疗方面有着重要作用。本文从微卫星不稳定性的概念，与结直肠癌预后相关性，与各期结直肠癌氟尿嘧啶类药物疗效间相关性等方面对微卫星不稳定性在结直肠癌中的相关进展进行综述，旨在为临床上应用微卫星不稳定性指导结直肠癌治疗方面提供相关依据。
关键词
结直肠癌微卫星不稳定性预后化疗
doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2013.04.015
Research progress of microsatellite instability's judging prognosis and
response to chemotherapy in colorectal cancer
Rui LIU 1, Tao SHOU 1, Likun ZHOU 2, Lida SHEN 3
Correspondence to:Lida SHEN; E-mail:[email protected]
123
Department of Medical Oncology, First People's Hospital of Yunnan, Kunming 650032, China
Department of Digestive Oncology, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, Tianjin 300060, China
No.1Department of Medical Oncology, The Third Hospital Affiliated to Kunming Medical University, Kunming 650118, China
Colorectal cancer (CRC)is one of the most common cancers worldwide. Microsatellite instability (MSI)is an important
Abstract
factor of prognosis that is essential in guiding CRC chemotherapy. Remarkable progress has been achieved in the management of CRC in recent years. Prognosis is better for patients with high-MSI (MSI-H)CRCs. The relationship between MSI status and response to che-motherapy is controversial. Many studies indicate that the good prognosis of MSI-H colorectal cancer is weakened by fluorouracil.
Keywords:colorectal cancer, microsatellite instability, prognosis, chemotherapy
结直肠癌（colorectal cancer ，CRC ）是一种常见恶性肿瘤，世界范围内的发病率位居恶性肿瘤发病率第4，癌症相关死亡率居第2位［1］。我国2005年CRC 的发病率为26.89/10万，位居恶性肿瘤发病率第4，死亡率为12.83/10万，位居第5位［2］。严重威胁着人们的健康。结直肠癌的许多特性与某些遗传学改变相关，为了使更多结肠癌患者得到更科学合理的治疗，在不断的探索相关遗传指标来判断患者的预后和化疗疗效、指导患者的个体化治疗。近20年来相关分子技术的飞速发展，也为相关指标的检测提供了可能性。近年来，微卫星不稳定性（microsatellite insta⁃bility ，MSI ）的相关临床和基础方面研究的文献呈逐渐上升趋势。高度微卫星不稳定的结直肠癌患者较低度微卫星不稳定和微卫星稳定的患者具有更好的预后；而微卫星不稳定性和结直肠癌患者化疗疗效相关性的研究结果和结论不尽相同，多认为高度微
卫星不稳定的结直肠癌患者的良好预后会被氟尿嘧啶药物弱化。1
DNA 错配修复系统和微卫星不稳定性
DNA 错配修复（mismatch repair ，MMR ）系统广泛
存在于生物体中，是细胞复制后的一种修复机制，起
维持DNA 复制保真度，控制基因变异的作用。MMR 系统由MMR 基因编码的一系列MMR 蛋白组成。MMR 基因的突变或者修饰（如甲基化）可以导致MMR 蛋白的缺乏［3］。微卫星（microsatellite ，MS ）是指
基因组中
性。简单重复序列的增加或丢失即被称为MSI 。
作者单位：①云南省第一人民医院肿瘤综合治疗中心内科（昆明市061001）；②天津医科大学附属肿瘤医院消化肿瘤内科；③昆明医科大学第三附属医院肿瘤内一科
通信作者：沈丽达[email protected]
缺乏是MSI 的标志之一。1997年美国国家癌症研究所工作组（National Cancer Institute ，NCI ）推荐通过检测基因组上的5个微卫星位点（BAT-25，BAT-26，
［4］D5S346，D2S123，D17S250）的不稳定性来判断微卫
Koopman 等［10］对820例晚期CRC 患者进行研究，提示的患者为dMMR ；Braun 等［11］评估晚期931例CRC 患
在可评估MMR 蛋白状态的515例患者中，仅有3.5%者的MSI 状态，仅有40例（4%）为MSI-H ，结果提示将32项研究共7000多例患者进行了荟萃分析，其中约1277例具有MSI-H 特征，该研究提示无论Ⅱ、Ⅲ期还是Ⅳ期CRC ，MSI-H 的患者死亡风险较MSS 低（Ⅱ～Ⅲ期∶HR=0.67，95%CI∶0.58～0.78；Ⅳ期∶HR=0.64，95%CI∶0.46～0.89）。总之目前多数证据表明MSI-H 的结直肠癌患者预后较MSS 患者好。3
MSI 与Ⅱ、Ⅲ期CRC 的术后辅助化疗
星不稳定性程度。2个或2个以上位点的不稳定定为微卫星高度不稳定（microsatellite high instability ，MSI-H ）；1个位点不稳定定为微卫星低度不稳定（mi⁃crosatellite low instability ，MSI-L ）；无位点出现不稳定定为微卫星稳定（microsatellite stability ，MSS ）。如检测的微卫星位点超过5个，则将MSI-H 定义为检测到的不稳定性序列≥30%。亦可通过免疫组织化学（immunohistochemistry ，IHC ）检测MMR 蛋白是否存在（pMMR 即具有MMR 蛋白；dMMR 即MMR 蛋白缺失）将MS 分为非MSI-H 与MSI-H 。目前尚未发现MSI-L 和MSS 特征的CRC 肿瘤组织标本在分子学和等同于MSI ［5］。2MSI 与CRC 的预后
各国学者研究MSI 与CRC 患者预后相关性已有十余年。对MSI 与CRC 预后相关性得出了不一致的结论，可能与各研究对MSI-H 、MSI-L 、MSS 的定义方法不一致和样本量不同有关。2000年Gryfe 等［6］使用NCI 推荐的MSI 定义对607例CRC 的预后进行分析，发现Ⅰ～Ⅳ期的MSI-H 结直肠癌患者对比MSS 者均具有显著的生存优势，（HR∶0.42，95%CI∶0.27～0.67，P
dMMR 的CRC 患者可能疾病进展较缓慢。Popat 等［12］
氟尿嘧啶是肠癌术后辅助化疗的重要药物。目前已经有较多研究证实MSI-H 的CRC 预后相对MSS 肿瘤佳，也有研究提示5-FU 会弱化这一优势［13-18］。然而该结论还有待进一步研究证实。原因之一是目前进行的试验多数为回顾性研究，需要大规模的前瞻性随机对照试验进一步验证。1999年Carethers 等［19］研究了体外dMMR 和pMMR 结肠癌肿瘤细胞株对5-FU 药物的反应。发现dMMR 的结肠癌细胞较pMMR 结肠癌细胞在5-FU 干扰情况下生长加快，提示MMR 蛋白缺乏可能是结肠癌肿瘤组织对抗5-FU 药物的机制之一。从此许多学者开始研究MSI （MMR 蛋白）状态和结直肠癌化疗敏感性的相关性。自2003年Ribic 等［13］研究开始，几项大的随机研究［13-18］以及一项
荟萃分析［20］均提示MSI-H （dMMR ）的Ⅱ、Ⅲ期CRC 患者较MSS （pMMR ）者对5-FU 的辅助化疗反应差。其中Sargent 等［17］的研究分别对dMMR 的Ⅱ、Ⅲ期CRC 进行了数据分析，结果提示对比单独手术组，Ⅱ期CRC 患者行以5-FU 为主的化疗后生存率降低（HR=2.95，95%CI∶1.02～8.54；P =0.04）。基于以上试验结论，2012版NCCN 指南根据高危因素（组织分化）判断
临床病理学间的不同，所以在很多研究中将MSI-H
Ⅱ期CRC 是否需要5-FU 辅助化疗，应除外MSI-H （dMMR ）群体。目前Ⅲ期CRC 标准术后辅助化疗方案是FOLFOX ［21］，奥沙利铂是第3代铂类，通过在产生烷化结合物作用于DNA 从而产生细胞毒作用。由于产生的烷化物不被MMR 蛋白识别，所以dMMR 的肿瘤细胞不对奥沙利铂耐药［22］。而MSI 是否能预测CRC 患者接受FOLFOX 方案化疗的疗效尚不清楚，目前相关研究也较少。Zaanan 等［23］对233例分别接受
FL （n =124）和FOLFOX （n =109）辅助化疗的Ⅲ期结肠癌患者进行了回顾性的分析研究，结果提示加入在有MSI-H 特征患者的DFS （HR=0.17，95%CI∶0.04～5-FU 化疗方案基础上加入奥沙利铂可以显著延长具0.68，P =0.01）。但Kim 等［24］通过对135例R0切除后
（P =0.01），而在Ⅲ期患者未得出同样的结论（P =0.686），Ⅰ期和Ⅳ期患者因入组数目较少未得出结论。目前研究发现晚期CRC 的MSI-H 检出比例远低于早期CRC （早期CRC 的MSI-H 比例可达10%～20%），
接受FOLFOX 方案化疗的结肠腺癌患者进行分析，
中国肿瘤临床2013年第40卷第4期Chin J Clin Oncol 2013, Vol. 40, No. 4www.cjco.cn
（Ⅱ期为13例；Ⅲ期为108例；Ⅳ期为14例只有肝转移且肝转移病灶行R0切除）发现MMR 蛋白状态与化疗后患者的无病生存（disease-free survival ，DFS ）和OS 不相关（P 分别为0.11和0.94）。因此，MSI 在Ⅲ期模的随机对照研究行进一步验证。4MSI 与Ⅳ期CRC 的化疗相关性
化疗可以延长Ⅳ期CRC 患者的生存。目前MSI 与Ⅳ期CRC 化疗疗效间相关性研究有限，MSI-H 和MSS 的CRC 患者接受以5-FU 为主的联合化疗是否存在疗效差别尚无一致的结论。Brueckl 等［25］研究了43例Ⅳ期CRC 患者，一线化疗每周接受高剂量5-FU 持续静脉滴注联合亚叶酸化疗，结果提示对比MSS 41%，P =0.072），化疗亦明显延长了MSI-H 肿瘤患者患者，MSI-H 患者对化疗具有较好的反应率（72%vs. 的中位生存期（33个月vs. 19个月，P =0.021）。同样，Liang 等［26］收集了共244例接受姑息性肠切除术后的Ⅳ期CRC 患者的资料，其中化疗组接受高剂量的5-FU 加亚叶酸（5-FU 2600mg/m2，亚叶酸300mg ～500mg/m）化疗。结果提示接受化疗的MSI-H 组较
2
3Markowitz SD, Bertagnolli MM. Molecular origins of cancer:Mo⁃lecular basis of colorectal cancer[J].N Engl J Med, 2009, 361(25):2449-2460.
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结肠癌采用FOLFOX 方案化疗时的意义还有待大规
接受化疗的MSS 组显著生存获益，中位生存期分别为24个月（95%CI ∶20.2～27.9）和13个月（95%CI ∶11.6～14.4，P =0.0001）。而Muller 等［27］和Koopman 等［28］研究则提示对比MSS 结直肠癌患者，5-FU （或联合奥沙利铂）方案并不能使MSI-H 的患者生存获益。其中Des 等［29］的试验对40例转移性CRC 患者进行研究，其中9例（22%）是MSI-H 特征，31例（78%）为MSS 特征，发现MSI-H 和MSS 患者的中位PFS （8.6个月vs. 8.3个月）和中位OS （16个月vs. 22.5个月，P =0.16）均无显著性差异。以上研究结论不一，多数来自于小范围的回顾性研究，MSI 是否是转移性结直肠癌5-FU 药物化疗疗效的良好预测指标有待大规模的随机对照试验来证实。5展望
CRC 患者的个体化治疗中亦有重要作用。Ⅱ期肠癌术后采用FOLFOX4方案化疗较FL 方案6年OS 无差别。基于MMR 蛋白不能识别奥沙利铂的烷化物这一特点，应对高危的MSI-H 的Ⅱ期CRC 患者采用FOLFOX 方案化疗是否获益进行进一步研究。
参考文献
MSI 是CRC 预后判断的一个较好指标，在指导
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1999, 117(1):123-131.
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23Zaanan A, Cuilliere-Dartigues P, Guilloux A, et al. Impact of p53expression and microsatellite instability on stage Ⅲcolon cancer dis⁃ease-free survival in patients treated by 5-fluorouracil and leucovo⁃rin with or without oxaliplatin[J].Ann Oncol, 2010, 21(4):772-780.24Kim ST, Lee J, Park SH, et al. Clinical impact of microsatellite insta⁃bility in colon cancer following adjuvant FOLFOX therapy[J].Can⁃cer Chemother Pharmacol, 2010, 66(4):659-667.
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（2012-03-17收稿）（2012-08-24修回）（本文编辑：杨红欣）
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“新药临床研究”栏目介绍
《中国肿瘤临床》在“求精、求实、求快”办刊原则的指导下，重点建设具有临床特色与实用性的栏目，不断增强期刊学术影响力与吸引力。“新药临床研究”是本刊特色栏目之一，重点跟踪报道抗肿瘤新药的临床研究成果，以促进抗肿瘤药物临床评价规范化，推动肿瘤治疗新方案的临床应用。
本栏目欢迎临床肿瘤学科、药物临床试验和新药研发相关专业人员踊跃投稿，报道对现有标准（或最佳）治疗方法具有一定改善前景，或对临床实践有指导意义的研究内容。试验方案应符合《赫尔辛基宣言》的要求并获得相关医学伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书；临床试验样本量应符合统计学要求；注册临床试验样本量符合《新药注册管理办法》。要求文章以论著格式撰写。
中国肿瘤临床2013年第40卷第4期Chin J Clin Oncol 2013, Vol. 40, No. 4www.cjco.cn
微卫星不稳定性判断结直肠癌预后和预测化疗疗效相关研究进展
刘锐①
摘要
寿涛①周礼鲲②
综述沈丽达③审校
结直肠癌是一种常见恶性肿瘤，近年来，微卫星不稳定性与结直肠癌的关系成为判断结直肠癌预后和预测化疗疗效
方面研究的一个热点。微卫星不稳定性在判断结直肠癌的预后及指导结直肠癌的化疗方面有着重要作用。本文从微卫星不稳定性的概念，与结直肠癌预后相关性，与各期结直肠癌氟尿嘧啶类药物疗效间相关性等方面对微卫星不稳定性在结直肠癌中的相关进展进行综述，旨在为临床上应用微卫星不稳定性指导结直肠癌治疗方面提供相关依据。
关键词
结直肠癌微卫星不稳定性预后化疗
doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2013.04.015
Research progress of microsatellite instability's judging prognosis and
response to chemotherapy in colorectal cancer
Rui LIU 1, Tao SHOU 1, Likun ZHOU 2, Lida SHEN 3
Correspondence to:Lida SHEN; E-mail:[email protected]
123
Department of Medical Oncology, First People's Hospital of Yunnan, Kunming 650032, China
Department of Digestive Oncology, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, Tianjin 300060, China
No.1Department of Medical Oncology, The Third Hospital Affiliated to Kunming Medical University, Kunming 650118, China
Colorectal cancer (CRC)is one of the most common cancers worldwide. Microsatellite instability (MSI)is an important
Abstract
factor of prognosis that is essential in guiding CRC chemotherapy. Remarkable progress has been achieved in the management of CRC in recent years. Prognosis is better for patients with high-MSI (MSI-H)CRCs. The relationship between MSI status and response to che-motherapy is controversial. Many studies indicate that the good prognosis of MSI-H colorectal cancer is weakened by fluorouracil.
Keywords:colorectal cancer, microsatellite instability, prognosis, chemotherapy
结直肠癌（colorectal cancer ，CRC ）是一种常见恶性肿瘤，世界范围内的发病率位居恶性肿瘤发病率第4，癌症相关死亡率居第2位［1］。我国2005年CRC 的发病率为26.89/10万，位居恶性肿瘤发病率第4，死亡率为12.83/10万，位居第5位［2］。严重威胁着人们的健康。结直肠癌的许多特性与某些遗传学改变相关，为了使更多结肠癌患者得到更科学合理的治疗，在不断的探索相关遗传指标来判断患者的预后和化疗疗效、指导患者的个体化治疗。近20年来相关分子技术的飞速发展，也为相关指标的检测提供了可能性。近年来，微卫星不稳定性（microsatellite insta⁃bility ，MSI ）的相关临床和基础方面研究的文献呈逐渐上升趋势。高度微卫星不稳定的结直肠癌患者较低度微卫星不稳定和微卫星稳定的患者具有更好的预后；而微卫星不稳定性和结直肠癌患者化疗疗效相关性的研究结果和结论不尽相同，多认为高度微
卫星不稳定的结直肠癌患者的良好预后会被氟尿嘧啶药物弱化。1
DNA 错配修复系统和微卫星不稳定性
DNA 错配修复（mismatch repair ，MMR ）系统广泛
存在于生物体中，是细胞复制后的一种修复机制，起
维持DNA 复制保真度，控制基因变异的作用。MMR 系统由MMR 基因编码的一系列MMR 蛋白组成。MMR 基因的突变或者修饰（如甲基化）可以导致MMR 蛋白的缺乏［3］。微卫星（microsatellite ，MS ）是指
基因组中
性。简单重复序列的增加或丢失即被称为MSI 。
作者单位：①云南省第一人民医院肿瘤综合治疗中心内科（昆明市061001）；②天津医科大学附属肿瘤医院消化肿瘤内科；③昆明医科大学第三附属医院肿瘤内一科
通信作者：沈丽达[email protected]
缺乏是MSI 的标志之一。1997年美国国家癌症研究所工作组（National Cancer Institute ，NCI ）推荐通过检测基因组上的5个微卫星位点（BAT-25，BAT-26，
［4］D5S346，D2S123，D17S250）的不稳定性来判断微卫
Koopman 等［10］对820例晚期CRC 患者进行研究，提示的患者为dMMR ；Braun 等［11］评估晚期931例CRC 患
在可评估MMR 蛋白状态的515例患者中，仅有3.5%者的MSI 状态，仅有40例（4%）为MSI-H ，结果提示将32项研究共7000多例患者进行了荟萃分析，其中约1277例具有MSI-H 特征，该研究提示无论Ⅱ、Ⅲ期还是Ⅳ期CRC ，MSI-H 的患者死亡风险较MSS 低（Ⅱ～Ⅲ期∶HR=0.67，95%CI∶0.58～0.78；Ⅳ期∶HR=0.64，95%CI∶0.46～0.89）。总之目前多数证据表明MSI-H 的结直肠癌患者预后较MSS 患者好。3
MSI 与Ⅱ、Ⅲ期CRC 的术后辅助化疗
星不稳定性程度。2个或2个以上位点的不稳定定为微卫星高度不稳定（microsatellite high instability ，MSI-H ）；1个位点不稳定定为微卫星低度不稳定（mi⁃crosatellite low instability ，MSI-L ）；无位点出现不稳定定为微卫星稳定（microsatellite stability ，MSS ）。如检测的微卫星位点超过5个，则将MSI-H 定义为检测到的不稳定性序列≥30%。亦可通过免疫组织化学（immunohistochemistry ，IHC ）检测MMR 蛋白是否存在（pMMR 即具有MMR 蛋白；dMMR 即MMR 蛋白缺失）将MS 分为非MSI-H 与MSI-H 。目前尚未发现MSI-L 和MSS 特征的CRC 肿瘤组织标本在分子学和等同于MSI ［5］。2MSI 与CRC 的预后
各国学者研究MSI 与CRC 患者预后相关性已有十余年。对MSI 与CRC 预后相关性得出了不一致的结论，可能与各研究对MSI-H 、MSI-L 、MSS 的定义方法不一致和样本量不同有关。2000年Gryfe 等［6］使用NCI 推荐的MSI 定义对607例CRC 的预后进行分析，发现Ⅰ～Ⅳ期的MSI-H 结直肠癌患者对比MSS 者均具有显著的生存优势，（HR∶0.42，95%CI∶0.27～0.67，P
dMMR 的CRC 患者可能疾病进展较缓慢。Popat 等［12］
氟尿嘧啶是肠癌术后辅助化疗的重要药物。目前已经有较多研究证实MSI-H 的CRC 预后相对MSS 肿瘤佳，也有研究提示5-FU 会弱化这一优势［13-18］。然而该结论还有待进一步研究证实。原因之一是目前进行的试验多数为回顾性研究，需要大规模的前瞻性随机对照试验进一步验证。1999年Carethers 等［19］研究了体外dMMR 和pMMR 结肠癌肿瘤细胞株对5-FU 药物的反应。发现dMMR 的结肠癌细胞较pMMR 结肠癌细胞在5-FU 干扰情况下生长加快，提示MMR 蛋白缺乏可能是结肠癌肿瘤组织对抗5-FU 药物的机制之一。从此许多学者开始研究MSI （MMR 蛋白）状态和结直肠癌化疗敏感性的相关性。自2003年Ribic 等［13］研究开始，几项大的随机研究［13-18］以及一项
荟萃分析［20］均提示MSI-H （dMMR ）的Ⅱ、Ⅲ期CRC 患者较MSS （pMMR ）者对5-FU 的辅助化疗反应差。其中Sargent 等［17］的研究分别对dMMR 的Ⅱ、Ⅲ期CRC 进行了数据分析，结果提示对比单独手术组，Ⅱ期CRC 患者行以5-FU 为主的化疗后生存率降低（HR=2.95，95%CI∶1.02～8.54；P =0.04）。基于以上试验结论，2012版NCCN 指南根据高危因素（组织分化）判断
临床病理学间的不同，所以在很多研究中将MSI-H
Ⅱ期CRC 是否需要5-FU 辅助化疗，应除外MSI-H （dMMR ）群体。目前Ⅲ期CRC 标准术后辅助化疗方案是FOLFOX ［21］，奥沙利铂是第3代铂类，通过在产生烷化结合物作用于DNA 从而产生细胞毒作用。由于产生的烷化物不被MMR 蛋白识别，所以dMMR 的肿瘤细胞不对奥沙利铂耐药［22］。而MSI 是否能预测CRC 患者接受FOLFOX 方案化疗的疗效尚不清楚，目前相关研究也较少。Zaanan 等［23］对233例分别接受
FL （n =124）和FOLFOX （n =109）辅助化疗的Ⅲ期结肠癌患者进行了回顾性的分析研究，结果提示加入在有MSI-H 特征患者的DFS （HR=0.17，95%CI∶0.04～5-FU 化疗方案基础上加入奥沙利铂可以显著延长具0.68，P =0.01）。但Kim 等［24］通过对135例R0切除后
（P =0.01），而在Ⅲ期患者未得出同样的结论（P =0.686），Ⅰ期和Ⅳ期患者因入组数目较少未得出结论。目前研究发现晚期CRC 的MSI-H 检出比例远低于早期CRC （早期CRC 的MSI-H 比例可达10%～20%），
接受FOLFOX 方案化疗的结肠腺癌患者进行分析，
中国肿瘤临床2013年第40卷第4期Chin J Clin Oncol 2013, Vol. 40, No. 4www.cjco.cn
（Ⅱ期为13例；Ⅲ期为108例；Ⅳ期为14例只有肝转移且肝转移病灶行R0切除）发现MMR 蛋白状态与化疗后患者的无病生存（disease-free survival ，DFS ）和OS 不相关（P 分别为0.11和0.94）。因此，MSI 在Ⅲ期模的随机对照研究行进一步验证。4MSI 与Ⅳ期CRC 的化疗相关性
化疗可以延长Ⅳ期CRC 患者的生存。目前MSI 与Ⅳ期CRC 化疗疗效间相关性研究有限，MSI-H 和MSS 的CRC 患者接受以5-FU 为主的联合化疗是否存在疗效差别尚无一致的结论。Brueckl 等［25］研究了43例Ⅳ期CRC 患者，一线化疗每周接受高剂量5-FU 持续静脉滴注联合亚叶酸化疗，结果提示对比MSS 41%，P =0.072），化疗亦明显延长了MSI-H 肿瘤患者患者，MSI-H 患者对化疗具有较好的反应率（72%vs. 的中位生存期（33个月vs. 19个月，P =0.021）。同样，Liang 等［26］收集了共244例接受姑息性肠切除术后的Ⅳ期CRC 患者的资料，其中化疗组接受高剂量的5-FU 加亚叶酸（5-FU 2600mg/m2，亚叶酸300mg ～500mg/m）化疗。结果提示接受化疗的MSI-H 组较
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结肠癌采用FOLFOX 方案化疗时的意义还有待大规
接受化疗的MSS 组显著生存获益，中位生存期分别为24个月（95%CI ∶20.2～27.9）和13个月（95%CI ∶11.6～14.4，P =0.0001）。而Muller 等［27］和Koopman 等［28］研究则提示对比MSS 结直肠癌患者，5-FU （或联合奥沙利铂）方案并不能使MSI-H 的患者生存获益。其中Des 等［29］的试验对40例转移性CRC 患者进行研究，其中9例（22%）是MSI-H 特征，31例（78%）为MSS 特征，发现MSI-H 和MSS 患者的中位PFS （8.6个月vs. 8.3个月）和中位OS （16个月vs. 22.5个月，P =0.16）均无显著性差异。以上研究结论不一，多数来自于小范围的回顾性研究，MSI 是否是转移性结直肠癌5-FU 药物化疗疗效的良好预测指标有待大规模的随机对照试验来证实。5展望
CRC 患者的个体化治疗中亦有重要作用。Ⅱ期肠癌术后采用FOLFOX4方案化疗较FL 方案6年OS 无差别。基于MMR 蛋白不能识别奥沙利铂的烷化物这一特点，应对高危的MSI-H 的Ⅱ期CRC 患者采用FOLFOX 方案化疗是否获益进行进一步研究。
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MSI 是CRC 预后判断的一个较好指标，在指导
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（2012-03-17收稿）（2012-08-24修回）（本文编辑：杨红欣）
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