对大环内酯类药物的新认识
来源：CHKD期刊全文库《齐鲁药事》2007期第8期
（本文作者：山东大学药学院 邹文等）
MA 具有诸多抗菌活性,作用于细菌核糖体的50s 亚单位,阻断mRNA 移位,从而抑制菌体蛋白质合成,是一类快速抑菌药. MA 对革兰阳性菌及某些阴性菌有较强的抗菌活性,对衣原体、支原体等微生物也有良好的效应,毒副作用和不良反应比氨基糖苷类、四环素类和多肽类抗菌药物低,并且没有β- 内酰胺类抗菌药物的严重过敏反应,因此在临床上广泛应用. MA 传统用于细菌感染性疾病的治疗,近年来,随着对其深入研究,发现该类药物除具有抗菌作用外,还具有许多其它药理作用.
1 在细菌感染性疾病中的应用
MA 在细菌感染性疾病中的应用已经相当广泛,且疗效也被肯定. 主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌及其他敏感菌如肺炎球菌等感染;对流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体等感染亦有良好疗效.
1.1 上呼吸道感染 扁桃体炎、中耳炎、鼻窦炎等是上呼吸道感染的常见疾病,多数为脓球菌引起,常见的病原菌还有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等. 地红霉素是继罗红霉素、甲红霉素、阿奇霉素后被开发的新一代十四元环MA ,其体内、外抗菌活性及抗菌谱与红霉素相似,对化脓性链球菌、肺炎链球菌及肺炎支原体等有良好的抗菌活性. 地红霉素较红霉素具有更好的药代动力学特征,口服给药后水解为红霉素胺,吸收较快,组织分布广泛,在扁桃体、支气管等组织浓度比血浆浓度高20～30 倍. 地红霉素主要经过胆道、肠道排泄,与肝药酶几乎无作用,药物不良反应小,在临床疗效和安全性方面与其他常用MA 相似,由于本品每天给药1 次,改善了患者的依从性,是替代青霉素G、红霉素治疗咽炎、扁桃体炎等呼吸道感染的有效药物.
1.2 下呼吸道感染 急性肺炎、非典型性肺炎、慢性支气管炎等是下呼吸道感染的常见疾病,此类疾病的高发生率及致命性引起了世界范围的关注. 下呼吸道感染通常为病毒性感染,肺炎支原体、肺炎衣原体及卡他莫拉汉菌也多见. 临床上常将阿奇霉素用于支原体、衣原体或耐β- 内酰胺类抗生素细菌感染的儿童下呼吸道感染的治疗、并发症防治及预防复发.
1.3 泌尿生殖系统感染 单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎等是常见的泌尿生殖系统感染,支原体是主要病原体之一. 临床治疗时应常规做药敏试验,参考药敏结果选择敏感抗菌药物. 赵安珍等对解脲支原体生殖道感染的三种治疗方法(单用阿奇霉素、单用多西环素、阿奇霉素和多西环素联合治疗) ,发现阿奇霉素配伍多西环素治疗解脲支原体生殖道感染效果显著. 曲群等对女性生殖道支原体感染的治疗观察表明,静脉滴注加口服阿奇霉素,疗程14 天效果最好.
1.4 胃肠道感染 阿奇霉素对肠病原菌的肠毒素性、肠出血性、肠侵袭性等显示一定的活性;主要经粪便排泄;细胞渗透性好;这3 个特性提示其对某些严重胃肠感染有效. 王彩霞等对阿奇霉素治疗小儿急性细菌性痢疾进行疗效分析,表明阿奇霉素治疗小儿急性细菌性痢疾疗效好、疗程短、不良反应少,一天一次用药儿童易接受.
1.5 皮肤和软组织感染 皮肤和软组织感染(如痤疮、酒糟鼻等) 是很常见的. 阿奇霉素能对抗引起皮肤和软组织感染的病原菌(金葡菌、酿脓链球菌等) ,迅速地渗透进入炎性组织中,延长药物停留时间,可以短程治疗. Fernandez - Ob-rego对79 例痤疮患者的99 个炎性损害以多种抗生素治疗,并进行46 周的回顾性研究发现,阿奇霉素在治疗炎性痤疮方面安全、有效、不良反应少,患者依从性好. 郑晓玲等在改善酒糟鼻的炎症性损害方面,效果明显.
1.6 其他感染 其他感染有眼部感染(沙眼) 、口腔感染、中耳炎等. 沙眼是发展中国家人群失明的主要原因之一,儿童眼睑易染沙眼衣原体,并可反复感染. 目前单剂量口服阿奇霉素对沙眼的疗效已得到3 项随机对照研究的确认,并已被WHO 用作在根治致盲性沙眼全球策略的一个重要组成部分. 邓智建等研制门冬氨酸阿奇霉素滴眼液,用于治疗感染性眼部疾病,可迅速缓解沙眼、结膜炎等眼部疾患所引起的干、涩、痒、疼症状,促进创面快速愈合和修复. 阿奇霉素在体外对包括丙酸杆菌在内的厌氧菌有较好的体外抗菌活性,来永胜等报告了国产阿奇霉素片治疗牙周炎和冠周炎的临床疗效较好,副作用较少.
2 在非抗感染性疾病中的作用
MA 在吞噬细胞内高度聚集,可以改变宿主细胞的功能,这就激发了此类药物在临床上新的治疗潜能- - 非抗菌作用. 近年来,MA 在非感染性疾病治疗应用范围进一步被拓宽,如在治疗自身免疫性血小板减少、恶性肿瘤、消化道出血、肝纤维化、缺铁性贫血、冠心病等疾病上的应用被不断报道,已引起医药学界的关注,为一些难治性疾病提供了治疗新思路.
2.1 抗肿瘤作用 近年研究发现,红霉素及其新一代衍生物克拉霉素、罗红霉素等MA 通过竞争性结合P - 糖蛋白、逆转或延缓化疗药物的耐受性、抑制肿瘤细胞粘附等机制,在良、恶性肿瘤、胃癌及辅助治疗癌性疼痛、预防和降低癌前病变等方面具有一定的潜在治疗价值. 红霉素可抑制一些抗癌药(如阿糖胞苷、柔红霉素等) 从癌细胞内的主动外排,增加抗癌效果,并能逆转某些恶性肿瘤对抗癌药的耐药性,化疗药物加红霉素治疗晚期乳腺癌, 有效率可由单纯化疗的28.6 %提高到67.9 %. 近年试用克拉霉素治疗多发性骨髓瘤也显示出可喜苗头,目前美国一癌症研究中心正进行一项较大规模的对照研究,验证克拉霉素对多发性骨髓瘤的治疗效果,并试图确定最佳剂量、疗程、疗效持续时间及协同化疗药物. Inoue最近的体外试验表明,克拉霉素和阿奇霉素还可通过抑制细胞粘附,对抗肿瘤细胞的侵袭,其中克拉霉素可明显减少粘附分子CD49C 的表达.
红霉素局部给药可烧灼浆膜,引起组织充血、水肿等无菌性炎症,破坏细胞的外分泌功能,阻碍各种病理性积液的产生,促进纤维粘连,导致囊腔闭塞,故一直禁用于肌内注射给药. 近年临床利用红霉素这一特点及抗感染特性,广泛应用于各种恶性肿瘤胸膜转移引起的顽固性恶性胸腔积液及甲状腺、肝、肾等脏器囊肿,不易引起用药部位的感染;还可联合无水乙醇内镜下注射治疗肝硬化门静脉高压者的食管胃底静脉曲张破裂出血. 治疗癌性疼痛患者时,将红霉素250mg 加入95 %乙醇10mL 中,于左右两侧腹腔神经丛分别注入5～10mL ,利用其化学刺激变性作用减轻癌性疼痛,用药后腹膜组织无坏死,对躯体感觉、运动及内脏功能无明显的负性影响,刺激反应较四环素小而效果相当,改善了患者的睡眠及饮食,提高了生活质量.
2.2 促胃肠动力作用 红霉素可阻断细胞外钙离子内流,同时细胞内钙离子外流增加. 目前认为钙离子介导了红霉素及胃动素受体的促动力作用,由于胃动素受体存在于胃及十二指肠,故红霉素对胃及十二指肠具有强烈的张力性收缩作用. 这种作用在离体、饱餐、空腹时均能表现出来,且与剂量呈正相关,因此可用于消化系统疾病如胃轻瘫、结肠动力疾病、功能性消化不良等. 王丽珍对红霉素治疗喂养困难新生儿进行疗效观察,证明了红霉素在亚治疗剂量下,仍有良好的药理活性,促进胃肠道动力,改善喂养情况. 红霉素在消化系统疾病中疗效确切,经济实用,副作用小,值得推广使用. 目前正在开发既能增强胃肠蠕动又无抗菌活性的红霉素衍生物. 这些衍生物一旦开发,将会使低剂量应用红霉素引起细菌耐药性的问题迎刃而解.
2.3 缺铁性贫血疾病的治疗 过去认为,幽门螺旋杆菌导致溃疡病、胃癌,易潜存消化道出血而引起缺铁性贫血. 近年多个独立的临床研究发现,在仅表现为胃炎的幽门螺旋杆菌感染者中亦可出现缺铁性贫血. Baysoy 报道显示,幽门螺杆菌感染与低血红蛋白、血清铁水平有关. 幽门螺旋杆菌感染不仅引起胃粘膜损害、使胃酸分泌减少,影响铁的转运和吸收,还含有类似血清铁蛋白的铁结合蛋白和铁抑制蛋白、可干扰人体内铁的正常代谢,加之幽门螺旋杆菌的生存消耗体内铁和转运蛋白,因此成为缺铁性贫血新的病因.Choe 将43 例单纯幽门螺旋杆菌阳性的缺铁性贫血患者分组做治疗对照,运用三联根除治疗+ 补铁,用药8 周后低血红蛋白水平明显提高. 对于幽门螺旋杆菌阳性的难治性缺铁性贫血,根除治疗能提高疗效,减少复发.
2.4 对支气管哮喘的作用 呼吸道病毒感染是诱发哮喘的重要因素. MA 可抑制炎症介质释放,减少黏性分泌,降低气道高反应性,减轻哮喘症状,发挥类激素样抗感染作用. 肖启亮等对MA 治疗哮喘患儿进行疗效观察,发现阿奇霉素有类激素样抗感染作用,治疗儿童哮喘安全有效.
3 小结
自1984 年工藤翔二从一位执业医生应用红霉素误治弥漫性泛细支气管炎而偶然发现其非抗菌作用以来,对MA临床研究的不断深入和扩展,由于其抗菌及抗炎双重疗效,已成为当今抗菌药物领域的热门课题. 随着其新的药理机制的逐步揭示,使许多难治性疾病获得了新的治疗手段. 但值得注意的是,MA 的许多药理机制的实验研究较为滞后,有的用途仅是一种试验性探索,存在一定争议. 其非抗感染用途的最佳品种、剂量与疗程、时机亦需进一步验证与甄别,不可照搬抗感染治疗的经验模式. MA 的发展仍面临许多难题,如今尚无一个MA 能够很好地抑制临床分离的耐金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌,而且细菌的耐药性将由大环内酯向酮内酯渗透,多重耐药问题仍然难以避免. 因此加大研发力度,寻找新的高活性实体,是一项长期的任务. MA 蕴藏着巨大的潜能,新作用的开发是今后值得研究的问题,相信通过进一步研究,这类药物在21 世纪将更具用武之地
对大环内酯类药物的新认识
来源：CHKD期刊全文库《齐鲁药事》2007期第8期
（本文作者：山东大学药学院 邹文等）
MA 具有诸多抗菌活性,作用于细菌核糖体的50s 亚单位,阻断mRNA 移位,从而抑制菌体蛋白质合成,是一类快速抑菌药. MA 对革兰阳性菌及某些阴性菌有较强的抗菌活性,对衣原体、支原体等微生物也有良好的效应,毒副作用和不良反应比氨基糖苷类、四环素类和多肽类抗菌药物低,并且没有β- 内酰胺类抗菌药物的严重过敏反应,因此在临床上广泛应用. MA 传统用于细菌感染性疾病的治疗,近年来,随着对其深入研究,发现该类药物除具有抗菌作用外,还具有许多其它药理作用.
1 在细菌感染性疾病中的应用
MA 在细菌感染性疾病中的应用已经相当广泛,且疗效也被肯定. 主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌及其他敏感菌如肺炎球菌等感染;对流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体等感染亦有良好疗效.
1.1 上呼吸道感染 扁桃体炎、中耳炎、鼻窦炎等是上呼吸道感染的常见疾病,多数为脓球菌引起,常见的病原菌还有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等. 地红霉素是继罗红霉素、甲红霉素、阿奇霉素后被开发的新一代十四元环MA ,其体内、外抗菌活性及抗菌谱与红霉素相似,对化脓性链球菌、肺炎链球菌及肺炎支原体等有良好的抗菌活性. 地红霉素较红霉素具有更好的药代动力学特征,口服给药后水解为红霉素胺,吸收较快,组织分布广泛,在扁桃体、支气管等组织浓度比血浆浓度高20～30 倍. 地红霉素主要经过胆道、肠道排泄,与肝药酶几乎无作用,药物不良反应小,在临床疗效和安全性方面与其他常用MA 相似,由于本品每天给药1 次,改善了患者的依从性,是替代青霉素G、红霉素治疗咽炎、扁桃体炎等呼吸道感染的有效药物.
1.2 下呼吸道感染 急性肺炎、非典型性肺炎、慢性支气管炎等是下呼吸道感染的常见疾病,此类疾病的高发生率及致命性引起了世界范围的关注. 下呼吸道感染通常为病毒性感染,肺炎支原体、肺炎衣原体及卡他莫拉汉菌也多见. 临床上常将阿奇霉素用于支原体、衣原体或耐β- 内酰胺类抗生素细菌感染的儿童下呼吸道感染的治疗、并发症防治及预防复发.
1.3 泌尿生殖系统感染 单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎等是常见的泌尿生殖系统感染,支原体是主要病原体之一. 临床治疗时应常规做药敏试验,参考药敏结果选择敏感抗菌药物. 赵安珍等对解脲支原体生殖道感染的三种治疗方法(单用阿奇霉素、单用多西环素、阿奇霉素和多西环素联合治疗) ,发现阿奇霉素配伍多西环素治疗解脲支原体生殖道感染效果显著. 曲群等对女性生殖道支原体感染的治疗观察表明,静脉滴注加口服阿奇霉素,疗程14 天效果最好.
1.4 胃肠道感染 阿奇霉素对肠病原菌的肠毒素性、肠出血性、肠侵袭性等显示一定的活性;主要经粪便排泄;细胞渗透性好;这3 个特性提示其对某些严重胃肠感染有效. 王彩霞等对阿奇霉素治疗小儿急性细菌性痢疾进行疗效分析,表明阿奇霉素治疗小儿急性细菌性痢疾疗效好、疗程短、不良反应少,一天一次用药儿童易接受.
1.5 皮肤和软组织感染 皮肤和软组织感染(如痤疮、酒糟鼻等) 是很常见的. 阿奇霉素能对抗引起皮肤和软组织感染的病原菌(金葡菌、酿脓链球菌等) ,迅速地渗透进入炎性组织中,延长药物停留时间,可以短程治疗. Fernandez - Ob-rego对79 例痤疮患者的99 个炎性损害以多种抗生素治疗,并进行46 周的回顾性研究发现,阿奇霉素在治疗炎性痤疮方面安全、有效、不良反应少,患者依从性好. 郑晓玲等在改善酒糟鼻的炎症性损害方面,效果明显.
1.6 其他感染 其他感染有眼部感染(沙眼) 、口腔感染、中耳炎等. 沙眼是发展中国家人群失明的主要原因之一,儿童眼睑易染沙眼衣原体,并可反复感染. 目前单剂量口服阿奇霉素对沙眼的疗效已得到3 项随机对照研究的确认,并已被WHO 用作在根治致盲性沙眼全球策略的一个重要组成部分. 邓智建等研制门冬氨酸阿奇霉素滴眼液,用于治疗感染性眼部疾病,可迅速缓解沙眼、结膜炎等眼部疾患所引起的干、涩、痒、疼症状,促进创面快速愈合和修复. 阿奇霉素在体外对包括丙酸杆菌在内的厌氧菌有较好的体外抗菌活性,来永胜等报告了国产阿奇霉素片治疗牙周炎和冠周炎的临床疗效较好,副作用较少.
2 在非抗感染性疾病中的作用
MA 在吞噬细胞内高度聚集,可以改变宿主细胞的功能,这就激发了此类药物在临床上新的治疗潜能- - 非抗菌作用. 近年来,MA 在非感染性疾病治疗应用范围进一步被拓宽,如在治疗自身免疫性血小板减少、恶性肿瘤、消化道出血、肝纤维化、缺铁性贫血、冠心病等疾病上的应用被不断报道,已引起医药学界的关注,为一些难治性疾病提供了治疗新思路.
2.1 抗肿瘤作用 近年研究发现,红霉素及其新一代衍生物克拉霉素、罗红霉素等MA 通过竞争性结合P - 糖蛋白、逆转或延缓化疗药物的耐受性、抑制肿瘤细胞粘附等机制,在良、恶性肿瘤、胃癌及辅助治疗癌性疼痛、预防和降低癌前病变等方面具有一定的潜在治疗价值. 红霉素可抑制一些抗癌药(如阿糖胞苷、柔红霉素等) 从癌细胞内的主动外排,增加抗癌效果,并能逆转某些恶性肿瘤对抗癌药的耐药性,化疗药物加红霉素治疗晚期乳腺癌, 有效率可由单纯化疗的28.6 %提高到67.9 %. 近年试用克拉霉素治疗多发性骨髓瘤也显示出可喜苗头,目前美国一癌症研究中心正进行一项较大规模的对照研究,验证克拉霉素对多发性骨髓瘤的治疗效果,并试图确定最佳剂量、疗程、疗效持续时间及协同化疗药物. Inoue最近的体外试验表明,克拉霉素和阿奇霉素还可通过抑制细胞粘附,对抗肿瘤细胞的侵袭,其中克拉霉素可明显减少粘附分子CD49C 的表达.
红霉素局部给药可烧灼浆膜,引起组织充血、水肿等无菌性炎症,破坏细胞的外分泌功能,阻碍各种病理性积液的产生,促进纤维粘连,导致囊腔闭塞,故一直禁用于肌内注射给药. 近年临床利用红霉素这一特点及抗感染特性,广泛应用于各种恶性肿瘤胸膜转移引起的顽固性恶性胸腔积液及甲状腺、肝、肾等脏器囊肿,不易引起用药部位的感染;还可联合无水乙醇内镜下注射治疗肝硬化门静脉高压者的食管胃底静脉曲张破裂出血. 治疗癌性疼痛患者时,将红霉素250mg 加入95 %乙醇10mL 中,于左右两侧腹腔神经丛分别注入5～10mL ,利用其化学刺激变性作用减轻癌性疼痛,用药后腹膜组织无坏死,对躯体感觉、运动及内脏功能无明显的负性影响,刺激反应较四环素小而效果相当,改善了患者的睡眠及饮食,提高了生活质量.
2.2 促胃肠动力作用 红霉素可阻断细胞外钙离子内流,同时细胞内钙离子外流增加. 目前认为钙离子介导了红霉素及胃动素受体的促动力作用,由于胃动素受体存在于胃及十二指肠,故红霉素对胃及十二指肠具有强烈的张力性收缩作用. 这种作用在离体、饱餐、空腹时均能表现出来,且与剂量呈正相关,因此可用于消化系统疾病如胃轻瘫、结肠动力疾病、功能性消化不良等. 王丽珍对红霉素治疗喂养困难新生儿进行疗效观察,证明了红霉素在亚治疗剂量下,仍有良好的药理活性,促进胃肠道动力,改善喂养情况. 红霉素在消化系统疾病中疗效确切,经济实用,副作用小,值得推广使用. 目前正在开发既能增强胃肠蠕动又无抗菌活性的红霉素衍生物. 这些衍生物一旦开发,将会使低剂量应用红霉素引起细菌耐药性的问题迎刃而解.
2.3 缺铁性贫血疾病的治疗 过去认为,幽门螺旋杆菌导致溃疡病、胃癌,易潜存消化道出血而引起缺铁性贫血. 近年多个独立的临床研究发现,在仅表现为胃炎的幽门螺旋杆菌感染者中亦可出现缺铁性贫血. Baysoy 报道显示,幽门螺杆菌感染与低血红蛋白、血清铁水平有关. 幽门螺旋杆菌感染不仅引起胃粘膜损害、使胃酸分泌减少,影响铁的转运和吸收,还含有类似血清铁蛋白的铁结合蛋白和铁抑制蛋白、可干扰人体内铁的正常代谢,加之幽门螺旋杆菌的生存消耗体内铁和转运蛋白,因此成为缺铁性贫血新的病因.Choe 将43 例单纯幽门螺旋杆菌阳性的缺铁性贫血患者分组做治疗对照,运用三联根除治疗+ 补铁,用药8 周后低血红蛋白水平明显提高. 对于幽门螺旋杆菌阳性的难治性缺铁性贫血,根除治疗能提高疗效,减少复发.
2.4 对支气管哮喘的作用 呼吸道病毒感染是诱发哮喘的重要因素. MA 可抑制炎症介质释放,减少黏性分泌,降低气道高反应性,减轻哮喘症状,发挥类激素样抗感染作用. 肖启亮等对MA 治疗哮喘患儿进行疗效观察,发现阿奇霉素有类激素样抗感染作用,治疗儿童哮喘安全有效.
3 小结
自1984 年工藤翔二从一位执业医生应用红霉素误治弥漫性泛细支气管炎而偶然发现其非抗菌作用以来,对MA临床研究的不断深入和扩展,由于其抗菌及抗炎双重疗效,已成为当今抗菌药物领域的热门课题. 随着其新的药理机制的逐步揭示,使许多难治性疾病获得了新的治疗手段. 但值得注意的是,MA 的许多药理机制的实验研究较为滞后,有的用途仅是一种试验性探索,存在一定争议. 其非抗感染用途的最佳品种、剂量与疗程、时机亦需进一步验证与甄别,不可照搬抗感染治疗的经验模式. MA 的发展仍面临许多难题,如今尚无一个MA 能够很好地抑制临床分离的耐金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌,而且细菌的耐药性将由大环内酯向酮内酯渗透,多重耐药问题仍然难以避免. 因此加大研发力度,寻找新的高活性实体,是一项长期的任务. MA 蕴藏着巨大的潜能,新作用的开发是今后值得研究的问题,相信通过进一步研究,这类药物在21 世纪将更具用武之地