左氧氟沙星有关物质研究

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中国抗生素杂志2010年11月第35卷第11期

文章编号：1001-8689(2010) 11-0820-06

左氧氟沙星的有关物质研究进展

王维剑谢元超刘琦李军

（山东省药品检验所，济南 250101)

摘要：左氧氟沙星为第三代氟喹诺酮类抗生素，是氧氟沙星的左旋异构体，与氧氟沙星相比，具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，因此左氧氟沙星在临床上得到了广泛的应用。本文重点对左氧氟沙星的有关物质研究进展进行综述，分析了左氧氟沙星中可能存在的以及已经确证的工艺杂质以及降解产物，并对左氧氟沙星的有关物质检查方法进行了汇总分析。

关键词：左氧氟沙星；有关物质；工艺杂质；降解产物中图分类号：R917 文献标识码：A

Recent development in related substancs of levoﬂ oxacin

Wang Wei-jian, Xie Yuan-chao, Liu qi and Li Jun

(Shandong Provinical Institute for Drug Control, Jinan 250101)

Abstract Levofloxacin is an antibiotic of the third generation of quinolonesblish and is the levo isomer

of ofloxacin. The antimicrobial spectrum of levofloxacin is broader than that of ofloxacin, so it is widely used in clinics. The recent development in related substancs of levoﬂ oxacin was reviewed, including the industry impurities, degradation products and detection methods of related substances.

Key words Levoﬂ oxacin; Related substances; Industry impurities; Degradation products

有关物质指药物中所含规定成分之外的任何其它物质。有关物质可能无效、危害人体健康或影响药物的稳定性。有关物质的研究是药品研发的一项重要内容，它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。由于药品的临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏反应的主要原因。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性[1]。关于有关物质的检

查，在国际上已早为“人用药品注册技术规范协调会(ICH)”所关注[2]，国内在新药的有关文件中也提出了供参阅的一些具体要求[1]，并逐渐引起研制新药者的重视。由于一个新药从合成原料药到制备有关的制剂，再经贮藏、运输、使用，要经历一段长期复杂的过程，在此期间，每一过程都有可能产生有关物质，如生产中可能带入起始原料、试剂、中间体、副产物和异构体等；在贮藏和运输过程中，可能产生降解产物、聚合物或晶型转变等特殊杂质。为保证药物的安全有效，同时也要考虑到生产实际情况，药物允许存在一些有关物质，但是必须严格控制它们的限量。

从1962年第1个喹诺酮类抗菌剂萘啶酸(nalidixic

收稿日期：2010-01-11

基金项目：国家科技重大专项课题-重大新药创制（2009ZX09313-023）

作者简介：王维剑，男，生于1979年，硕士研究生，研究方向为抗生素药物分析。E-mail:[email protected]

左氧氟沙星的有关物质研究进展王维剑等

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acid) 进入临床；1979年第1个合成的氟喹诺酮类抗菌剂诺氟沙星(norfloxacin)出现；现今众多的广谱氟喹诺酮类药物得到了广泛应用。在抗生素领域，氟喹诺酮类抗生素是唯一可以与 -内酰胺类抗生素相媲美的合成抗菌药[3]。氟喹诺酮类抗生素是在喹诺酮结构的6位引入氟、7位引入哌嗪环而得到的一类衍生物[4]。有文献报道，氟原子的引入使氟喹诺酮类抗生素对革兰阴性菌和阳性菌的抗菌谱变宽，抗菌效力增强[5]。氧氟沙星(ofloxacin)是日本第一制药株式会社研发合成的第三代广谱氟喹诺酮类抗菌药，对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌均有明显的抑制作用。临床上主要用于敏感菌所致的呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染。左氧氟沙星(levofloxacin)为氧氟沙星的左旋异构体，其抗菌作用约为氧氟沙星的2倍，具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点。而氧氟沙星的右旋异构体几乎没有抗菌作用，并且其毒性大于左旋异构体。因此，左氧氟沙星在临床上得到了广泛应用。目前，左氧氟沙星是唯一的一种是被美国FDA 批准用于治疗医院获得性肺炎的氟喹诺酮类抗生素[6]。本文重点对近15年来国内外左氧氟沙星的有关物质研究进行综述。1 左氧氟沙星的已知杂质

杂质的来源主要分为2个途径，一是工艺杂质，即生产中可能带入的起始原料、试剂、中间体、副

杂质A

杂质D

H 3C CH 3

产物和异构体等；二是降解产物，即药品在贮藏、运输、使用过程中由于自身性质不稳定而产生的各种杂质。1. 1 工艺杂质

左氧氟沙星与氧氟沙星的生产工艺均已比较成熟，国内外文献报道较多[7-23]。其中氧氟沙星的合成路线主要以2, 3, 4-三氟硝基苯为起始原料，经碱水解，与一氯丙酮缩合得醚酮，再经还原反应，与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)缩合；再以多聚磷酸乙酯(PPE)或多聚磷酸为环合剂进行环合，以盐酸、冰乙酸进行水解，得羧酸物，羧酸物与N-甲基哌嗪缩合，精制，得氧氟沙星。而氧氟沙星的工艺杂质主要为最后一步反应的中间体以及副反应产物。英国药典以及欧洲药典共收载了氧氟沙星的6个已知杂质，见图1。其中杂质A 为氧氟沙星合成工艺中最后一步反应的中间体；杂质D 为氟取代位置不同的一个反应副产物。因此，杂质A 、D 均为氧氟沙星的工艺杂质。

左氧氟沙星的合成工艺有所不同，国内多以2, 3, 4, 5-四氟苯甲酸(化合物1) 或2, 3, 4, 5-四氟苯甲酸乙酸乙酯(化合物2) 为起始原料，经多步反应，并通过手性合成的手段，最终得到终产品，见图2，左氧氟沙星和氧氟沙星的合成路线图中最后3步反应完全一致，不同的是，氧氟沙星所有中间体以及终产物均

杂质C

杂质E CH 3

COOH 3

杂质F

F F

COOH

H 3C F H

H 3C 3

COOH

杂质B

H 3C F

COOH

H F COOH

H 3C F COOH

氧氟沙星

图1 氧氟沙星及其已知杂质的结构Fig. 1 Structures of oﬂ oxacin and its imputies

. 822 .

F F

(1) 2,3,4,5-四氟苯甲酸F F

COCH 2COOEt

(CH3CO) 2O F

HC(OEt)3

COOEt

COOH

SOCl F

F F

COCl F

F F

中国抗生素杂志2010年11月第35卷第11期

COCH(COOEt)2

0.1% TsOHF

EtOMgCH(COOEt)2

COOEt

NH 2

HOCH 23

CH 2Cl 2

F F

F HO

COOEt 3

3K 2CO 3DMF

(2) 2,3,4,5-四氟苯甲酰乙酸乙酯F F

(3)

COOEt

HCl/HOAc

F F

(4)3

COOH

DMSO H 3C (5)

H 3C F COOH

左氧氟沙星

图2 左氧氟沙星合成路线Fig. 2 Synthetic route of levoﬂ oxacin

为左旋与右旋的混旋体，而左氧氟沙星由于采用了手性合成的手段，后3步反应的中间体以及终产物均为左旋异构体。目前国内外较多文献报道了氧氟沙星的已知杂质，而关于左氧氟沙星已知杂质的研究报道较少，但通过氧氟沙星的已知杂质以及合成路线可以推断，左氧氟沙星很可能含有同氧氟沙星结构式相同而立体构型不同的工艺杂质，其立体构型均应为左旋异构体，这对左氧氟沙星的杂质研究具有较高的参考价值。1. 2 降解产物

根据文献报道，Lalitha Devi等[24]采用反相高效液相色谱法，对左氧氟沙星酸、碱、氧化、光照、高温破坏样品进行检测，结果发现左氧氟沙星在碱(0.5mol/L NaOH)、高温、光照等条件下比较稳定，基本没有检测到产生降解产物，而在酸(0.5mol/L HCl) 中，70℃放置7d 后，出现了微量的降解产物；在0.01%的H 2O 2中放置12h 后，产生一个明显的降解产物。经HPLC 分离，精制得到该降解产物纯品，对其进行结构分析，最终确证其结构(见图3) 。陈金月等

[25]

旋混合物，左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋异构体，在其合成过程中必然会产生光学异构体副产物。氧氟沙星的右旋异构体几乎无抑菌作用，且毒性大于左旋异构体，因此多数左氧氟沙星质量标准中均对光学杂质进行了严格控制，有关左氧氟沙星光学杂质检测的文献报道也较多[34-35]，基本上均采用HPLC 法，使用硫酸铜-L-异亮氨酸溶液等手性试剂与有机相的混合溶液为流动相，十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，光学杂质的含量基本控制在1.0%以内。2 左氧氟沙星有关物质的结构鉴定

目前国内外文献中关于左氧氟沙星有关物质的研究报道多以检测方法为主，国内未见左氧氟沙星有关物质结构研究的报道，国外有关文献报道[24]，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以醋酸铵缓冲液(10mmol/L pH6.0)为流动相，将左氧氟沙星样品经氧化破坏后进行HPLC MS/MS分析，最终推断出该氧化降解产物的结构(见图3) ，由该降解产物的结构可见，左氧氟沙星的氧化降解产物为欧洲药典、英

采用TLC 法，对紫外光、太阳光、自然光3种光

H 3C F COOH

线条件下放置的左氧氟沙星注射液进行检测，结果发现3种光线条件下均产生降解产物，且含量均有所下降，降解产物的具体结构尚不明确。1. 3 光学杂质

氧氟沙星为左旋异构体与右旋异构体组成的消

图3 左氧氟沙星降解产物的结构

Fig. 3 Structure of the degradation product of levoﬂ oxacin

左氧氟沙星的有关物质研究进展王维剑等

. 823 .

国药典中氧氟沙星杂质F 的左旋异构体(见图1) 。另外，美国药典对照品目录中收载了左氧氟沙星的两个已知杂质左氧氟沙星相关物质A 和左氧氟沙星相关物质B 的结构，分别为欧洲药典、英国药典中氧氟沙星杂质E 、A 的左旋异构体(见图1) 。3 左氧氟沙星的有关物质检测方法

近15年关于左氧氟沙星的有关物质的研究报道多以检测方法的研究为主，而中国药典、美国药典、欧洲药典、英国药典、日本药典中均未收载左氧氟沙星的质量标准。目前左氧氟沙星的质量标准收载于国家标准以及进口标准中，均未对已知杂质进行控制，见表1。左氧氟沙星质量标准中有关物质均采用的是反相高效液相法，色谱条件基本一致，

均采用离子对试剂与有机相的混合溶液作为流动相，检测波长为293nm, 另有个别标准采用了230nm 的检测波长。国内外文献报道的左氧氟沙星的有关物质研究中，亦多采用反相高效液相法[26-33]，另有文献报道采用TLC 法也能够检测到部分杂质[25]，可以作为HPLC 法的有效补充。

由于左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋异构体，且二者合成工艺相近，在进行左氧氟沙星的有关物质研究时，可以考虑参考氧氟沙星的有关物质检测方法。氧氟沙星的质量标准分别收载于中国药典、美国药典、欧洲药典、英国药典、日本药典[47-51]，其中欧洲药典和英国药典收载了氧氟沙星杂质A 、B 、C 、D 、E 、F 共6个已知杂质，见图1。欧洲药典以及

表1 不同标准中左氧氟沙星药物的有关物质测定方法[36-46]

Tab. 1 Detection methods of related substances in different quality standards of levoﬂ oxacin

品名左氧氟沙星

标准进口标准

有关物质检查方法

单个杂总杂质

限度

0.5%0.6%

光学异构体检查方法

HPLC ；C18；硫酸铜-L-异亮氨酸溶液-甲醇(7：1) ；检测波长330nm

0.2%

HPLC ；C18；硫酸铜-D-苯丙氨酸溶液-甲醇(82：18) ；检测波长293nm

////////////

0.5%1.0%1.0%1.0%1.0%1.0%0.5%0.5%0.5%0.5%0.5%1.0%

HPLC ；C18；硫酸铜-D-苯丙氨酸溶液-甲醇(82：18) ；检测波长293nm HPLC ；C18；硫酸铜-D-苯丙氨酸溶液-甲醇(82：18) ；检测波长293nm HPLC ；C18；硫酸铜-D-苯丙氨酸溶液-甲醇(82：18) ；检测波长293nm HPLC ；C18；硫酸铜-D-苯丙氨酸溶液-甲醇(82：18) ；检测波长293nm HPLC ；C18；硫酸铜-D-苯丙氨酸溶液-甲醇(82：18) ；检测波长293nm

HPLC ；C18；硫酸铜-L-苯丙氨酸溶液-甲醇(82：18) ；检测波长293nm HPLC ；C18；硫酸铜-D-苯丙氨酸溶液-甲醇(82：18) ；检测波长293nm HPLC ；C18；硫酸铜-D-苯丙氨酸溶液-甲醇(82：18) ；检测波长293nm HPLC ；C18；硫酸铜-D-苯丙氨酸溶液-甲醇(82：18) ；检测波长293nm HPLC ；C18；硫酸铜-D-苯丙氨酸溶液-甲醇(82：18) ；检测波长293nm HPLC ；C18；硫酸铜-D-苯丙氨酸溶液-甲醇(82：18) ；检测波长293nm

1.0%1.0%1.0%1.0%1.0%/1.0%1.0%1.0%1.0%1.0%1.0%1.0%光学异构体限度0.7%

质限度

HPLC ；C18；己烷磺酸钠溶液-甲醇0.25%

(3︰1) ；检测波长294nm HPLC ；C18；己烷磺酸钠溶液-甲醇

(3︰1) ；检测波长293nm

左氧氟沙星氯化钠注射液盐酸左氧氟沙星

WS1-(X-336)-2004Z

中国药典(2000年版)2004年增补本

HPLC ；C18；己烷磺酸钠溶液-甲醇

(3︰1) ；检测波长293nm HPLC ；C18；己烷磺酸钠溶液-甲醇

(3︰1) ；检测波长293nm HPLC ；C18；枸橼酸溶液-醋酸按溶液-乙睛(77︰1︰14) ；检测波长293nm HPLC ；C18；己烷磺酸钠溶液-甲醇

(3︰1) ；检测波长293nm HPLC ；C18；己烷磺酸钠溶液-甲醇

(65︰35) ；检测波长230nm (65︰35) 检测波长230nm

盐酸左氧氟沙星注射液注射用盐酸左氧氟沙星盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液盐酸左氧氟沙星葡萄糖注射液盐酸左氧氟沙星滴眼液乳酸左氧氟沙星乳酸左氧氟沙星注射液

WS1-(X-018)-2005ZWS1-(X-049)-2005ZWS1-(X-121)-2004ZWS1-(X-169)-2005ZWS1-(X-030)-2006ZWS1-(X-046)-2002Z中国药典(2000年版)2004年增补本WS1-(X-056)-2006Z

注射用乳酸左氧氟沙星甲磺酸左氧氟沙星

WS1-(X-125)-2006ZWS-78(X-689)-2000

甲磺酸左氧氟沙WS-439(X-367)-2002(1)HPLC ；C18；己烷磺酸钠溶液-甲醇星注射液

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英国药典中氧氟沙星原料药采用TLC 法控制杂质A ，采用HPLC 法控制其他已知和未知杂质。美国药典重点规定了氧氟沙星相关物质A 与主峰的分离度不得小于2.0，日本药局方重点规定了氧氟沙星去甲基化合物与主峰的分离度不小于2.5，两个杂质均与欧洲药典以及英国药典的杂质E 相同，是氧氟沙星的去甲基化合物，该化合物为氧氟沙星的主要降解产物。中国药典收载了氧氟沙星的有关物质检查方法，但没有对已知杂质进行控制。相比氧氟沙星的有关物质检测方法，目前左氧氟沙星有关物质的检测方法略显简单，无论国家标准还是进口标准，均未对已知杂质进行控制。4 结论

综上，虽然文献报道左氧氟沙星的有关物质检测方法较多，但与氧氟沙星的国外药典标准中已经关注了多个已知杂质相比，目前左氧氟沙星的有关物质检测方法相对简单，无法确保已知杂质的完全检出。考虑到左氧氟沙星与氧氟沙星的结构相似性及合成工艺的一致性，左氧氟沙星很可能含有多个与氧氟沙星结构完全相同而立体构型不同的已知杂质。2009年，Lalitha Devi[24]等确证了左氧氟沙星中的一个杂质的结构为氧氟沙星杂质F(英国药典/欧洲药典) 的左旋异构体，这个发现验证了我们的推测。

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