乳腺癌Her2基因过表达与乳腺癌治疗的相关性研究
作者：谢新美 李锋
来源：《中外女性健康研究》2015年第04期
【摘 要】乳腺癌Her2 基因通过抑制凋亡、上调血管内皮生长因子（VEGF）而增加肿瘤细胞的侵袭力， 原癌基因Her2过表达见于20% ～30%乳腺癌，Her2过表达与乳腺癌患者预后不良密切相关，Her2分子作为乳腺癌重要的分子生物学标记物之一，是乳腺癌基因治疗的重要靶位点，对乳腺癌的治疗和预后都有极其重要的价值。本文就目前乳腺癌Her2基因过表达与乳腺癌治疗方面的相关性研究进展作一综述。
【关键词】Her2基因过表达；乳腺癌；治疗；相关性
1 一般资料
世界卫生组织癌症研究所最新统计显示，全球每年乳腺癌患者有120万左右，其中新发病例54万，每年因乳腺癌病亡的病例大约50万。2009年，国内乳腺癌发病率大约为0.02%，居各类癌症之首，每年因乳腺癌死亡人数大约为5万人。应学翔等人研究结果发现[1]，Her2在很多上皮源性肿瘤领域过表达，且与肿瘤转移、发生及降低放化疗敏感性等具有密切关联性，同时也是非常有发展前途的一种基因治疗靶位[2]。本文就目前乳腺癌Her2基因过表达与乳腺癌治疗方面的相关性研究进展作一综述。
2 Her2基因分子结构、功能及相关检测
2.1 结构
染色体17q21中，Her2是具有185KD编码分子量的一种跨膜糖蛋白，该基因分子主要由胞外结构域、跨膜区以及胞内酪氨酸激酶结构域三部分共同组成，同时也极具PTK（蛋白酪氨酸激酶）活性的一种跨膜蛋白，该基因分子是表皮生长因子受体中的重要环节[3-4]。
2.2 功能
从根本上说，生长因子受体本身属于一种原癌基因，并由Her3、Her2以及Her1共同组成，该受体在肿瘤出现与发展过程中发挥着极为重要的作用。如今还没有发现直接结合Her2的相关配体，结合其他受体变为异二聚体后，可以充分发挥其信号转移功能，与没有Her2的二聚体相比，具有更强的信号功能[5]。此外，Her2本身所具有的异二聚体让表皮生长因子受体（EGFR）在细胞膜中出现过表达，加速了细胞的增殖， 导致肿瘤形成和生长加快。
2.3 Her2分子的检测
现阶段，通过IHC（免疫组织化学）对Her2基因过表达进行检测，采用CISH（显色原位杂交）与FISH（荧光原位杂交）法对Her2扩增水平进行检测。因为抗体选择、标本固定等因素会使得检测结果出现偏差，所以国内相关研究所颁布了《Her2检测指南》，目的在于能够使判读Her2检测程序与结果实现标准化，以此不断提升Her2基因检测准确性与可重复性[6]。 3 Her2和乳腺癌治疗的相关性
大约25%的乳腺癌都存在Her2基因过表达，Her2阳性提示对CMF方案和TAM耐药， 患者预后差，对该类患者，必须采取含蒽环类药物实施化疗。Her2基因过表达乳腺癌患者在临床中通常会表现为提升肿瘤恶化程度、较低生存率以及病情进展迅速[7]。
3.1 靶点为Her2的乳腺癌治疗
3.1.1.抗Her2基因抗体
临床试验、临床前与体外都已经证实Her2基因抗体本身具有抗肿瘤作用，其微型抗体可与Her2相结合，对其磷酸化活性具有抑制作用，避免Her2基因内化，对肿瘤细胞繁殖具有有效抑制性[8]。目前Herce Ptin 联用紫杉醇成为治疗转移性乳腺癌患者的重要治疗方案，并确认当乳腺癌患者前期治疗失败，且Her2过表达时，应视Herce Ptin为治疗单药。
3.1.2 酪氨酸激酶制剂
调节正常细胞时，酪氨酸激酶的作用极为重要，酪氨酸激酶活性异常会加速肿瘤进展，引发恶性转化，而Her2本身是酪氨酸激酶活性比较强的一种跨膜受体，如果Her2基因过表达会造成EGFR其它组织与其本身酪氨酸磷的酸化。目前临床中已对酪氨酸激酶抑制剂予以单独应用[9]。
拉帕替尼也属于肿瘤分子靶向药物，Her2受体与EGFR酪氨酸激酶具有抑制作用，而且和曲妥珠单抗没有交叉耐药性。吴正升等研究结果显示[10]，拉帕替丁与卡培他滨联用对乳腺癌进行治疗，其效果要比单独应用卡陪他滨治疗效果好。
3.1.3 Her2的RNA干涉
余海浪等人进行体外实验结果显示[11]，将siRNA导入Her2阳性的肿瘤细胞系，在很大程度上减少了细胞表面的Her2基因蛋白表达，而且细胞呈现多生物学效应，比如凋亡与生长抑制。在siRNA将Her2沉默时，就会上调肿瘤细胞抗原表达，分析细胞周期结果发现，通过siRNA Her2处理后的MCF-7/Her2与SKBr-3肿瘤细胞系，阻碍其生长，同时细胞在G1/S期积聚，通过siRNA的逆病毒载体对卵巢癌细胞进行转染，下调Her2基因后，就会降低细胞增殖速度，产生G0/G1期阻滞与凋亡，而且增加磷酸化与P27Rb蛋白表达量，而且干涉Her2基因分子还会导致抗血管凝血反应素上调表达，同时下调血管内皮生长因子，由此显示，Her2导致肿瘤生长和血管调节机制存在相关性。
3.1.4 过继免疫治疗
树突状细胞（Dendriticcell， DC）是一大类重要的抗原递呈细胞（Antigenpresentingcell， APC）， 参与T细胞介导的免疫应答，同时细胞因子所引发的CIK（杀伤细胞），其主要成分为T细胞，属于异质细胞群，CK细胞和DC细胞联合所培养出来的是DCIK细胞，DC负载多肽Her2后，与CIK细胞联合培养出DICK细胞，同时对该细胞HLA基因型予以鉴定。临床实验结果显示，负载多肽Her2的DCI K细胞可以有效提升杀伤乳腺癌细胞的作用，由此为过继免疫治疗乳腺癌提供有效理论依据。
3.2 Her2基因的靶向治疗及化疗
由于Herce Ptin 具有较为昂贵的价格，临床应用受到一定限制，为避免过度治疗，予以2个周期的GP方案化疗， 近期总有效率达53.1%， 毒性反应轻， 患者能耐受，为患者病情治疗提供了更为安全、可靠的治疗方案。
4 总结
近年来，国内临床乳腺癌取得了很大的治疗进展，然而，依旧有很多没有解决的问题，到目前为止，还没有关于Her2靶向治疗和乳腺癌治疗相关性研究，随着不断深入研究Her2与临床医学的迅猛发展，Her2过表达和选择乳腺癌化放疗方案，人类终究会彻底认识与了解靶向治疗和内分泌治疗相关性，以此为对乳腺癌的有效控制提供更多新思路。
参考文献
[1]应学翔， 邹强.负载Her-2 多肽的DCIK细胞对乳腺癌细胞杀伤作用研究[J].分子细胞生物学报， 2007， 40（4）：193-197.
[2]刘明恒， 陈旭.吉西他滨联合顺铂治疗HER2阳性转移性乳腺癌疗效观察[J].实用癌症杂志， 2007，22（1）：75-76.
[3]孙燕， 石远凯.临床肿瘤内科手册[ M] .北京：人民卫生出版社， 2007.7：113.
[4]GaliegueS，CasellasP，KramarA，
etal.Immunohistochemicalassessmentoftheperipheralbenzodiazepinereceptorinbreastcanceranditsrelationshipwithsurvival[J].ClinCancerRes，2004，10（6）：2058-2064.
[5]D. Kostyal，R. S. Welt，J. Danko，T. Shay，C. Lanning，K. Horton，S. Welt. Trastuzumab and lapatinib modulation of HER2 tyrosine/threonine phosphorylation and cell signaling[J]. Medical Oncology，2012 （3）：87-88.
[6]张为家.TGFβ2经Snail介导的上皮—间质转化（EMT）在乳腺癌5-FU耐药中的作用及机制[D].中南大学，2012：10-11.
[7]张丝媛.p53基因突变与乳腺癌新辅助化疗疗效关系的研究[D].中南大学，2012：84-85.
[8]王亚红.乳腺癌的分子分型及Nek2B在乳腺中表达及作用的研究[D].天津医科大学，2012：12-13.
[9]窦双.Her2靶向的小RNA药物输送系统治疗乳腺癌的研究[D].中国科学技术大学，2012：98-99.
[10]吴正升.乳腺癌细胞侵袭转移相关miRNAs的研究[D].复旦大学，2012：184-185.
[11]余海浪.乳腺癌转移相关基因的生物信息学分析及功能研究[D].南方医科大学，2012：64-65.
乳腺癌Her2基因过表达与乳腺癌治疗的相关性研究
作者：谢新美 李锋
来源：《中外女性健康研究》2015年第04期
【摘 要】乳腺癌Her2 基因通过抑制凋亡、上调血管内皮生长因子（VEGF）而增加肿瘤细胞的侵袭力， 原癌基因Her2过表达见于20% ～30%乳腺癌，Her2过表达与乳腺癌患者预后不良密切相关，Her2分子作为乳腺癌重要的分子生物学标记物之一，是乳腺癌基因治疗的重要靶位点，对乳腺癌的治疗和预后都有极其重要的价值。本文就目前乳腺癌Her2基因过表达与乳腺癌治疗方面的相关性研究进展作一综述。
【关键词】Her2基因过表达；乳腺癌；治疗；相关性
1 一般资料
世界卫生组织癌症研究所最新统计显示，全球每年乳腺癌患者有120万左右，其中新发病例54万，每年因乳腺癌病亡的病例大约50万。2009年，国内乳腺癌发病率大约为0.02%，居各类癌症之首，每年因乳腺癌死亡人数大约为5万人。应学翔等人研究结果发现[1]，Her2在很多上皮源性肿瘤领域过表达，且与肿瘤转移、发生及降低放化疗敏感性等具有密切关联性，同时也是非常有发展前途的一种基因治疗靶位[2]。本文就目前乳腺癌Her2基因过表达与乳腺癌治疗方面的相关性研究进展作一综述。
2 Her2基因分子结构、功能及相关检测
2.1 结构
染色体17q21中，Her2是具有185KD编码分子量的一种跨膜糖蛋白，该基因分子主要由胞外结构域、跨膜区以及胞内酪氨酸激酶结构域三部分共同组成，同时也极具PTK（蛋白酪氨酸激酶）活性的一种跨膜蛋白，该基因分子是表皮生长因子受体中的重要环节[3-4]。
2.2 功能
从根本上说，生长因子受体本身属于一种原癌基因，并由Her3、Her2以及Her1共同组成，该受体在肿瘤出现与发展过程中发挥着极为重要的作用。如今还没有发现直接结合Her2的相关配体，结合其他受体变为异二聚体后，可以充分发挥其信号转移功能，与没有Her2的二聚体相比，具有更强的信号功能[5]。此外，Her2本身所具有的异二聚体让表皮生长因子受体（EGFR）在细胞膜中出现过表达，加速了细胞的增殖， 导致肿瘤形成和生长加快。
2.3 Her2分子的检测
现阶段，通过IHC（免疫组织化学）对Her2基因过表达进行检测，采用CISH（显色原位杂交）与FISH（荧光原位杂交）法对Her2扩增水平进行检测。因为抗体选择、标本固定等因素会使得检测结果出现偏差，所以国内相关研究所颁布了《Her2检测指南》，目的在于能够使判读Her2检测程序与结果实现标准化，以此不断提升Her2基因检测准确性与可重复性[6]。 3 Her2和乳腺癌治疗的相关性
大约25%的乳腺癌都存在Her2基因过表达，Her2阳性提示对CMF方案和TAM耐药， 患者预后差，对该类患者，必须采取含蒽环类药物实施化疗。Her2基因过表达乳腺癌患者在临床中通常会表现为提升肿瘤恶化程度、较低生存率以及病情进展迅速[7]。
3.1 靶点为Her2的乳腺癌治疗
3.1.1.抗Her2基因抗体
临床试验、临床前与体外都已经证实Her2基因抗体本身具有抗肿瘤作用，其微型抗体可与Her2相结合，对其磷酸化活性具有抑制作用，避免Her2基因内化，对肿瘤细胞繁殖具有有效抑制性[8]。目前Herce Ptin 联用紫杉醇成为治疗转移性乳腺癌患者的重要治疗方案，并确认当乳腺癌患者前期治疗失败，且Her2过表达时，应视Herce Ptin为治疗单药。
3.1.2 酪氨酸激酶制剂
调节正常细胞时，酪氨酸激酶的作用极为重要，酪氨酸激酶活性异常会加速肿瘤进展，引发恶性转化，而Her2本身是酪氨酸激酶活性比较强的一种跨膜受体，如果Her2基因过表达会造成EGFR其它组织与其本身酪氨酸磷的酸化。目前临床中已对酪氨酸激酶抑制剂予以单独应用[9]。
拉帕替尼也属于肿瘤分子靶向药物，Her2受体与EGFR酪氨酸激酶具有抑制作用，而且和曲妥珠单抗没有交叉耐药性。吴正升等研究结果显示[10]，拉帕替丁与卡培他滨联用对乳腺癌进行治疗，其效果要比单独应用卡陪他滨治疗效果好。
3.1.3 Her2的RNA干涉
余海浪等人进行体外实验结果显示[11]，将siRNA导入Her2阳性的肿瘤细胞系，在很大程度上减少了细胞表面的Her2基因蛋白表达，而且细胞呈现多生物学效应，比如凋亡与生长抑制。在siRNA将Her2沉默时，就会上调肿瘤细胞抗原表达，分析细胞周期结果发现，通过siRNA Her2处理后的MCF-7/Her2与SKBr-3肿瘤细胞系，阻碍其生长，同时细胞在G1/S期积聚，通过siRNA的逆病毒载体对卵巢癌细胞进行转染，下调Her2基因后，就会降低细胞增殖速度，产生G0/G1期阻滞与凋亡，而且增加磷酸化与P27Rb蛋白表达量，而且干涉Her2基因分子还会导致抗血管凝血反应素上调表达，同时下调血管内皮生长因子，由此显示，Her2导致肿瘤生长和血管调节机制存在相关性。
3.1.4 过继免疫治疗
树突状细胞（Dendriticcell， DC）是一大类重要的抗原递呈细胞（Antigenpresentingcell， APC）， 参与T细胞介导的免疫应答，同时细胞因子所引发的CIK（杀伤细胞），其主要成分为T细胞，属于异质细胞群，CK细胞和DC细胞联合所培养出来的是DCIK细胞，DC负载多肽Her2后，与CIK细胞联合培养出DICK细胞，同时对该细胞HLA基因型予以鉴定。临床实验结果显示，负载多肽Her2的DCI K细胞可以有效提升杀伤乳腺癌细胞的作用，由此为过继免疫治疗乳腺癌提供有效理论依据。
3.2 Her2基因的靶向治疗及化疗
由于Herce Ptin 具有较为昂贵的价格，临床应用受到一定限制，为避免过度治疗，予以2个周期的GP方案化疗， 近期总有效率达53.1%， 毒性反应轻， 患者能耐受，为患者病情治疗提供了更为安全、可靠的治疗方案。
4 总结
近年来，国内临床乳腺癌取得了很大的治疗进展，然而，依旧有很多没有解决的问题，到目前为止，还没有关于Her2靶向治疗和乳腺癌治疗相关性研究，随着不断深入研究Her2与临床医学的迅猛发展，Her2过表达和选择乳腺癌化放疗方案，人类终究会彻底认识与了解靶向治疗和内分泌治疗相关性，以此为对乳腺癌的有效控制提供更多新思路。
参考文献
[1]应学翔， 邹强.负载Her-2 多肽的DCIK细胞对乳腺癌细胞杀伤作用研究[J].分子细胞生物学报， 2007， 40（4）：193-197.
[2]刘明恒， 陈旭.吉西他滨联合顺铂治疗HER2阳性转移性乳腺癌疗效观察[J].实用癌症杂志， 2007，22（1）：75-76.
[3]孙燕， 石远凯.临床肿瘤内科手册[ M] .北京：人民卫生出版社， 2007.7：113.
[4]GaliegueS，CasellasP，KramarA，
etal.Immunohistochemicalassessmentoftheperipheralbenzodiazepinereceptorinbreastcanceranditsrelationshipwithsurvival[J].ClinCancerRes，2004，10（6）：2058-2064.
[5]D. Kostyal，R. S. Welt，J. Danko，T. Shay，C. Lanning，K. Horton，S. Welt. Trastuzumab and lapatinib modulation of HER2 tyrosine/threonine phosphorylation and cell signaling[J]. Medical Oncology，2012 （3）：87-88.
[6]张为家.TGFβ2经Snail介导的上皮—间质转化（EMT）在乳腺癌5-FU耐药中的作用及机制[D].中南大学，2012：10-11.
[7]张丝媛.p53基因突变与乳腺癌新辅助化疗疗效关系的研究[D].中南大学，2012：84-85.
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[11]余海浪.乳腺癌转移相关基因的生物信息学分析及功能研究[D].南方医科大学，2012：64-65.