查尔酮类化合物生物活性研究进展
郑洪伟,牛新文,朱 君,王绍杰
(1长春中医药大学药学院,长春130117;2沈阳药科大学制药工程学院,沈阳110016)
[摘要] 查尔酮类化合物以1,32二苯基丙烯酮为基本骨架结构,为多种药用植物的有效成分,具有广泛的生物学活性,因此人们对此类化合物进行了大量研究。了解该类化合物的药理作用机制和构效关系,可为新药设计和开发提供先导化合物或药物资源。现对查尔酮类化合物的抗肿瘤、抗寄生虫、抗HIV、抗炎等多种生物学活性的药理作用机制及构效关系进行了综述。
[关键词] 查尔酮类化合物;生物活性;构效关系
[中图分类号]R931.71 [文献标识码]A [文章编号]-3734()18-05
1
2
2
2
ProgressinresearchofbiiZHENGHong2weiNIU,WANGShao2jie
1
2
(1CollegeofPharmacy,ChineseMedicine,Changchun130117,China;
2CollegeofPharmaceuticalUniversity,Shenyang110016,China)[characterizedwiththebackbonestructureof1,32diphenylpropenonehaveextensivebiactivities,andtheyarealsotheeffectivecomponentsofherbplants.Therefore,alargeamountofresearchworkshavebeendoneforthistypeofcompounds.Understandingthepharmaco2logicalmechanismsandthestructure2activityrelationshipsofchalconesmayprovideleadcompoundsanddrug2seekingsourcesfornewdrugdesignanddevelopment.Thecorrespondingpharmacologicalmecha2nismsandthestructure2activityrelationships,concerningwiththeirdiversebiologicalactivitiesasanti2cancer,anti2parasitic,anti2HIV,anti2inflammatoryandsoon,arediscussedinthisreview.
[Keywords] chalcones;biologicalactivity;structure2activityrelationship
查尔酮类化合物广泛存在于自然界中,是一类存在于甘草、红花等多种药用植物的天然有机化合物,其基本骨架结构为1,32二苯基丙烯[1,2]酮。由于查尔酮类化合物分子具有较大的柔性,能与不同的受体结合,表现出多方面的生物学
[3]
活性。近年来科学工作者对其进行了广泛而深入的研究,特别是在抗肿瘤、抗寄生虫、抗HIV、抗炎等多种生物学活性研究与开发上,取得了较快的研究进展。 抗肿瘤活性研究了查尔酮对乳腺癌细胞株细胞增殖的影响,结果表明查尔酮通过诱导细胞凋亡和阻滞细胞分裂进入G2/M期而抑制乳腺癌MCF27和
Hsu等
MDA2MB2231等细胞增殖。免疫印记实验表明查尔
[4]
XL水平,随后通过活化半胱天冬酶9(caspase29)使
线粒体发出细胞凋亡信号,同时对Fas/Apo21和它
的2个配体mFasL和sFasL产生加强作用,促进了查尔酮诱导细胞凋亡。查尔酮有望成为治疗乳腺癌
[5]
的化学预防剂。Rafi等研究发现甘草查尔酮(lic2ochalcone)2A是一种植物激素,能作用于雌激素受体。细胞存活试验证实甘草查尔酮2A能抑制人乳腺癌细胞MCF27和人白血病细胞HL260增殖,还能加强长春新碱的抗肿瘤作用,并有诱导上述2种细
[6]
胞凋亡的作用。Yamazaki等研究发现从甘草和冬葱中提取的异甘草素(isoliquiritigenin,ISL)具有抗肿瘤活性,能够抑制结肠癌等肿瘤的诱发和转移,也可通过诱导GADD153mRNA而抑制前列腺癌细胞增殖,诱导乳腺癌、胃癌、黑素瘤等细胞凋亡。
[7]
Hsu等发现异甘草素可使HepG2细胞周期中的G2/M期停滞并诱导细胞凋亡。甘草查尔酮,ISL和查尔衍生物的化学结构式见图1。
—1445—
酮能显著减少CyclinB1,CyclinA和Cdc2蛋白表达,同时增加P21和P27表达,导致细胞周期停滞。查尔酮可以增加Bax和Bak数量,降低BcL22和BcL2
图1 部分查尔酮类衍生物的结构式
Wang等
[8]
研究发现紫铆因(butein)也是从自活性。
Xia等
[10]
然界中提取的查尔酮类衍生物,可通过调节BCL22族蛋白诱导HL260,B16黑色素瘤细胞凋亡。它还是一种特殊的蛋白酪氨酸激酶抑制剂,能够抑制表皮生长因子受体磷酸化和受体蛋白激酶活性。紫铆因可以调节雌激素代谢,这种性质对于其预防和治疗雌激素敏感的乳腺癌具有重要意义。
肿瘤的生长和转移依赖于血管生成。肿瘤可以通过肿瘤血管从宿主获取营养和氧气,又可通过肿瘤血管源源不断地向宿主输送转移癌细胞,并在机体的其他部位继续生长和诱导血管形成,导致肿瘤转移。肿瘤的血管系统已成为一个崭新的、有希望的抗肿瘤药物研究靶点,抑制血管新生已成为近年来一种治疗肿瘤的新策略。Nam等
[9]
合成了一系列2′2氨基查尔酮衍生物,
并研究了其对人类癌细胞株的细胞毒活性,化合物
-1
2(ED50为0.39μg・mL)表现出抗多药耐药性活性和对卵巢癌细胞1A9较强的抑制活性;Ducki等研究发现α2甲基取代查尔酮对K562人类白血病细胞有细胞毒活性,其中化合物3的IC50值为0.21nmol・L。Parmar等
-1
[12]
[11]
报道了含有异戊烯取代基
的查尔酮通过选择性细胞毒活性抑制人类乳腺癌细胞增殖。
Miranda等
[13]
研究发现从啤酒花中提取出xan2
thohumol是人乳腺癌株MCF27、结肠癌株HT229和
卵巢癌株A22780等细胞的有效抗增殖剂,且可抑制MCF27株和A22780株等细胞生长;Kumar等
[14]
研
发现2′,5′2二羟基查尔酮衍生物(1)对多种肿瘤细胞和人脐静脉上皮细胞有细胞毒和抗血管生成—1446—
究发现分子中含有硼酸结构的查尔酮衍生物对乳腺癌细胞株具有选择性的抗增殖作用,随后的研究表
明含有硼酸结构的查尔酮和二聚查尔酮(Bischal2cones)能够抑制乳腺癌MDA2MB2231株和MCF27株的细胞生长。
发现氟化查尔酮衍生物4对鼠嗜碱细胞性白血病(RBL21)细胞中52LO(52Lipoxygen2
-1
ase)活性有较强抑制作用,IC50值为0.087μmol・L。
Nakamura等
[15]
4′2二羟基查尔酮进行异戊烯化能提高其抗疟活
查尔酮类化合物具有抗肿瘤作用的发现激发了科研工作者对天然查尔酮进行结构改造制备抗肿瘤化学药物的热情。到目前为止,研究结果令人鼓舞,查尔酮类化合物具有以下作用:①抑制细胞增殖,主要是使细胞周期停止,对肿瘤细胞有细胞毒作用。②促进肿瘤细胞凋亡。③能抑制血管生成。④能抑制细胞信号转导过程中的酪氨酸蛋白激酶。⑤具有抗炎、抗氧化和促进抑癌基因表达,制癌基因表达。 抗寄生虫活性
2.1 等
[性。④不饱和键对抗疟活性来说不重要,主要
[26]
的药效基团是2个芳环。3 抗HIV活性
[27]
Uchiumi等发现查尔酮在HIV转录中对启
[28]
动因子的转录有抑制作用;Wu等发现从DesmosSpp中提取的化合物14可抑制HIV在H9淋巴细胞中复制,可望成为寻找抗HIV药物的优秀先导化合物。
[29]
Cheenpracha等7,15(IC50值为5.6
-1
μL),构:[25]
合成了一系
B5,6,7对宿主细胞无毒性,但保持较高的抗寄生虫活性,这说明其作用在特殊关键的寄生虫靶,不干扰寄生虫延胡索酸还原酶活性,表明它们对利什曼原虫的作用机制不同于甘草查尔酮A等查尔酮衍生物。Liu等
[17]
③4 引入羟基活性下降。④C1′和C6′之间引入双键使活性增强。
[30]
Deng等从NCI数据库中提取了11个新的小分子HIV21整合酶抑制剂,其中查尔酮衍生物16
-1
表现出最强的抑制活性,IC50值为(2±1)μmol・L,整合酶是HIV病毒复制所必需的酶,它是发展抗逆转录酶药物的重要靶点,迄今为止还没有以此酶为靶点的药物。 抗菌活性
羟基查尔酮如甘草查尔酮2A的抗菌活性受到了关注,但其较低的水溶性和中等的抗菌效价使它
[31]
的应用受到了限制。Nielsen等研究发现将4′位的羟基换为羧基,提高了水溶性,抗菌机制由羟基查尔酮的杀菌转换为抑菌,降低了对哺乳动物细胞的毒性,其中化合物17和18在体外的抗菌活性MIC
-1[32]
分别为40和75μmol・L。Lopez等合成了41个查尔酮衍生物及类似物并对其在体外的抗真菌活性进行了评价,推测它们是通过抑制β(1→3)葡聚糖或几丁质合成酶而阻止真菌细胞壁的β(1→3)葡聚糖或几丁质聚合物的生物合成。其中有10个化合物的抗真菌活性与两性霉素B和酮康唑的活性相当。构效关系研究表明:①在查尔酮B环引入供电基使活性降低,对位引入吸电基使活性提高,在B环邻位引入取代基可能会导致空间位阻效应,位阻因素在取代查尔酮抗真菌性质上具有重要作用。②A环引入吸电基在抗真菌活性上未引起明显变化,但仍具有较高抗真菌活性。③烯酮结构是必需的,但本身对活性无影响。④平面结构对抗真菌作用也是需要的。化合物17和18的结构式见图2。
—1447—
发现氧合
查尔酮将寄生虫呼吸链的一种酶FRD作为靶点,达到抗无鞭毛型杜氏利曼虫的活性。对氧合查尔酮的构效关系研究表明,亲脂性较低的查尔酮具有较好的抗利什曼活性,尤其是B环有4′2OH和A环有杂或多芳环取代的查尔酮。
研究发现氧合查尔酮和二聚查尔酮、N2苯基脲基查尔酮(8,IC50值1.76μmol・2.2 抗疟活性 Ram等
-1
[18]
L
)[19]、氯苯磺胺类查尔酮衍生物(9,IC50值0.5
-1[20]μmol・L)、烷氧基取代查尔酮(10,IC50值5.4-1[21]μmol・L)均对氯奎敏感和氯奎抵抗型疟原虫表
[22]
(Eryth2现出良好的抗疟活性,从阿比西尼亚刺桐
rinaabyssinia)分离得到的化合物11对氯奎敏感疟
原虫D6和氯奎抵抗型疟原虫W2的IC50分别为
-1[23]
(10.3±1.3)和(11.2±1.9)μmol・L;Wu等合
成了一系列在体外具有抗疟活性的二茂铁查尔酮,其中化合物12和13的IC50分别为4.6和5.1μmol・L。构效关系研究表明:①在氧合查尔酮和二聚查尔酮的抗疟活性中,3,42甲氧基取代比2,42甲氧基取代活性好,并且甲叉链长度最佳为324②E式构象是抗疟原虫的活性构象
[24]
[18]
-1
。
。③对4,
[通讯作者] 王绍杰(1968-),男,副教授,主要从事新药
设计与研究开发工作。联系电话:(024)23986421,E2mail:
[ 参 考 文 献 ]
[1] 陈季武,胡天喜,朱大元.11种黄酮化合物清除超氧阴离子
的构效关系研究[J].中国药学杂志,2004,37(1):57-58.
图2 化合物17～21的结构式
[2] 廖头根,汪秋安,方伟琴,等.新型查尔酮类化合物的合成及
Lall等
[33]
研究发现2′,4′,6′2三羟基23′2异戊
其生物活性研究[J].有机化学,2006,26(5):685-689.
[3] 张彦文,郭宗儒.查尔酮类化合物的药理作用和构效关系
[J].国外医学・药学分册,1996,():218-223.
[4] HSUYL,KUOPL,al.Chalconeinhibitsthe
proliferationofbyblockingcellcyclerandt[J].44:-713.
[],ROSENRT,VASSILA,eta1.Modulationofbcl22
andcytotoxicitybylicochalnone2A,anovelestrogemicflavonoid[J].AnticancerRes,2000,20(4):2653-2658.[6] YAMAZAKIS,MORITAT,ENDOH,etal.
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[8] WANGY,CHANFL,CHENS,etal.Theplantpolyphenolbu2
teininhibitstestosterone2inducedproliferationinbreastcancercellsexpressingaromatase[J].LifeSci,2005,77(1):39-51.[9] NAMNH,KIMY,YOUYJ,etal.Cytotoxic2′,5′2dihydroxychal2
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FoodChemToxicol,
烯基查尔酮和4′,6′,5′2三羟基26′,6″2二甲基二氢吡喃2[2″,3″22′,3′]查尔酮抗结核活性的MIC为0.05mg・mL
-1
,并且具有抗菌活性。Lin等
[34]
报
道了查尔酮衍生物19,20具有较强的抗结核活性,抑制率分别为90%和92%;环上有疏水基团,和20的结构式见图2 抗炎活性
制诱生型一氧化氮合酶(iNOS)的产生和环氧化酶
Herencia等
(COX22)的合成,成为治疗炎症疾病的一个新途径;22氯喹啉基查尔酮衍生物通过抑制脱粒和52脂肪氧
[]
Isoliquiritigenin
suppressespulmonarymetastasisofmouserenalcellcarcinoma
化酶来抑制COX22活性,消除超氧化物而起到抗炎作用;Tuchinda等等
[38]
[37]
研究发现从大麻根茎中提取的
环己基查尔酮衍生物表现出良好的抗炎活性。Ko
发现2′,5′2二羟基查尔酮衍生物可以通过抑制巨嗜细胞iNOS蛋白表达而有效抑制脂多糖活化产生NO,达到抗炎作用,这一发现对治疗败血性休克具有重要意义。 抗血小板凝集活性Zhao等
[39]
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novel2′2aminochalcones:design,synthesisandbiologicalevalu2ationy[J].BioorgMedChemLett,2000,10(8):699-701.
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toticandcellgrowthinhibitorypropertiesofsubstitutedchalcones[J].BioorgMedChemLett,1998,8(9):1051-1056.
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activityofalkaloidsandpolyphenolicsinvitro[J].BioorgMed
Chem,1997,5(8):1609-1619.
研究了2′,4′,6′2三羟基查尔酮衍生
物抑制血小板凝集活性,所合成的化合物中,抗血小板活性最强的化合物21的IC50值为(15.2±5.4)
-1μmol・L,构效关系研究表明B环取代基对抗血小
板凝集活性影响较大,在B环引入供电的甲氧基、二甲氧基活性较好。化合物21的结构式见图2。 结语
综上所述,查尔酮类化合物的药理作用极其广泛,对其进行深入的药理作用机制和构效关系研究,可为寻找治疗多种疾病的药物提供先导化合物或天然资源。
[作者简介] 郑洪伟(1979-),女,讲师,主要从事抗肿瘤
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药物分子设计与合成研究。联系电话:(0431)8617220,
E2mail:[email protected]。
—1448—
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编辑:杨青/接受日期:2007-04-20
★FDA批准雷洛昔芬用于降低女性乳腺癌发生风险 近日,FDA批准礼来公司的骨质疏松症治疗药物———雷洛昔芬新的适应证,用于降低绝经后骨质疏松症妇女患者的乳腺癌风险。礼来公司说,因为扩展了新的适应证和患者对象,药品标签上需要添加黑框警告,以提示正患有静脉血栓栓塞或有该既往病史的患者不能使用本品。有中风风险的患者则必须经过利益风险分析后才能判断是否使用本品。此外,在今年早期的时候,就曾更新过药品标签,因为一项临床研究的安全数据表明服用本品后中风致死的事件有所增加。与本品竞争的同类药物有有罗氏与GSK公司的伊班膦酸钠(ibandronatesodium,Boni2
va)、诺华(Novartis)公司的唑来膦酸(zoledronicacid,Reclast),默克公司的阿仑膦酸钠(alendronate,Fosamax)及其可能明年上
市的通用名药。FDA批准本品用于骨质疏松症的预防和治疗。2006年其销售额达10亿美元。
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查尔酮类化合物生物活性研究进展
郑洪伟,牛新文,朱 君,王绍杰
(1长春中医药大学药学院,长春130117;2沈阳药科大学制药工程学院,沈阳110016)
[摘要] 查尔酮类化合物以1,32二苯基丙烯酮为基本骨架结构,为多种药用植物的有效成分,具有广泛的生物学活性,因此人们对此类化合物进行了大量研究。了解该类化合物的药理作用机制和构效关系,可为新药设计和开发提供先导化合物或药物资源。现对查尔酮类化合物的抗肿瘤、抗寄生虫、抗HIV、抗炎等多种生物学活性的药理作用机制及构效关系进行了综述。
[关键词] 查尔酮类化合物;生物活性;构效关系
[中图分类号]R931.71 [文献标识码]A [文章编号]-3734()18-05
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ProgressinresearchofbiiZHENGHong2weiNIU,WANGShao2jie
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(1CollegeofPharmacy,ChineseMedicine,Changchun130117,China;
2CollegeofPharmaceuticalUniversity,Shenyang110016,China)[characterizedwiththebackbonestructureof1,32diphenylpropenonehaveextensivebiactivities,andtheyarealsotheeffectivecomponentsofherbplants.Therefore,alargeamountofresearchworkshavebeendoneforthistypeofcompounds.Understandingthepharmaco2logicalmechanismsandthestructure2activityrelationshipsofchalconesmayprovideleadcompoundsanddrug2seekingsourcesfornewdrugdesignanddevelopment.Thecorrespondingpharmacologicalmecha2nismsandthestructure2activityrelationships,concerningwiththeirdiversebiologicalactivitiesasanti2cancer,anti2parasitic,anti2HIV,anti2inflammatoryandsoon,arediscussedinthisreview.
[Keywords] chalcones;biologicalactivity;structure2activityrelationship
查尔酮类化合物广泛存在于自然界中,是一类存在于甘草、红花等多种药用植物的天然有机化合物,其基本骨架结构为1,32二苯基丙烯[1,2]酮。由于查尔酮类化合物分子具有较大的柔性,能与不同的受体结合,表现出多方面的生物学
[3]
活性。近年来科学工作者对其进行了广泛而深入的研究,特别是在抗肿瘤、抗寄生虫、抗HIV、抗炎等多种生物学活性研究与开发上,取得了较快的研究进展。 抗肿瘤活性研究了查尔酮对乳腺癌细胞株细胞增殖的影响,结果表明查尔酮通过诱导细胞凋亡和阻滞细胞分裂进入G2/M期而抑制乳腺癌MCF27和
Hsu等
MDA2MB2231等细胞增殖。免疫印记实验表明查尔
[4]
XL水平,随后通过活化半胱天冬酶9(caspase29)使
线粒体发出细胞凋亡信号,同时对Fas/Apo21和它
的2个配体mFasL和sFasL产生加强作用,促进了查尔酮诱导细胞凋亡。查尔酮有望成为治疗乳腺癌
[5]
的化学预防剂。Rafi等研究发现甘草查尔酮(lic2ochalcone)2A是一种植物激素,能作用于雌激素受体。细胞存活试验证实甘草查尔酮2A能抑制人乳腺癌细胞MCF27和人白血病细胞HL260增殖,还能加强长春新碱的抗肿瘤作用,并有诱导上述2种细
[6]
胞凋亡的作用。Yamazaki等研究发现从甘草和冬葱中提取的异甘草素(isoliquiritigenin,ISL)具有抗肿瘤活性,能够抑制结肠癌等肿瘤的诱发和转移,也可通过诱导GADD153mRNA而抑制前列腺癌细胞增殖,诱导乳腺癌、胃癌、黑素瘤等细胞凋亡。
[7]
Hsu等发现异甘草素可使HepG2细胞周期中的G2/M期停滞并诱导细胞凋亡。甘草查尔酮,ISL和查尔衍生物的化学结构式见图1。
—1445—
酮能显著减少CyclinB1,CyclinA和Cdc2蛋白表达,同时增加P21和P27表达,导致细胞周期停滞。查尔酮可以增加Bax和Bak数量,降低BcL22和BcL2
图1 部分查尔酮类衍生物的结构式
Wang等
[8]
研究发现紫铆因(butein)也是从自活性。
Xia等
[10]
然界中提取的查尔酮类衍生物,可通过调节BCL22族蛋白诱导HL260,B16黑色素瘤细胞凋亡。它还是一种特殊的蛋白酪氨酸激酶抑制剂,能够抑制表皮生长因子受体磷酸化和受体蛋白激酶活性。紫铆因可以调节雌激素代谢,这种性质对于其预防和治疗雌激素敏感的乳腺癌具有重要意义。
肿瘤的生长和转移依赖于血管生成。肿瘤可以通过肿瘤血管从宿主获取营养和氧气,又可通过肿瘤血管源源不断地向宿主输送转移癌细胞,并在机体的其他部位继续生长和诱导血管形成,导致肿瘤转移。肿瘤的血管系统已成为一个崭新的、有希望的抗肿瘤药物研究靶点,抑制血管新生已成为近年来一种治疗肿瘤的新策略。Nam等
[9]
合成了一系列2′2氨基查尔酮衍生物,
并研究了其对人类癌细胞株的细胞毒活性,化合物
-1
2(ED50为0.39μg・mL)表现出抗多药耐药性活性和对卵巢癌细胞1A9较强的抑制活性;Ducki等研究发现α2甲基取代查尔酮对K562人类白血病细胞有细胞毒活性,其中化合物3的IC50值为0.21nmol・L。Parmar等
-1
[12]
[11]
报道了含有异戊烯取代基
的查尔酮通过选择性细胞毒活性抑制人类乳腺癌细胞增殖。
Miranda等
[13]
研究发现从啤酒花中提取出xan2
thohumol是人乳腺癌株MCF27、结肠癌株HT229和
卵巢癌株A22780等细胞的有效抗增殖剂,且可抑制MCF27株和A22780株等细胞生长;Kumar等
[14]
研
发现2′,5′2二羟基查尔酮衍生物(1)对多种肿瘤细胞和人脐静脉上皮细胞有细胞毒和抗血管生成—1446—
究发现分子中含有硼酸结构的查尔酮衍生物对乳腺癌细胞株具有选择性的抗增殖作用,随后的研究表
明含有硼酸结构的查尔酮和二聚查尔酮(Bischal2cones)能够抑制乳腺癌MDA2MB2231株和MCF27株的细胞生长。
发现氟化查尔酮衍生物4对鼠嗜碱细胞性白血病(RBL21)细胞中52LO(52Lipoxygen2
-1
ase)活性有较强抑制作用,IC50值为0.087μmol・L。
Nakamura等
[15]
4′2二羟基查尔酮进行异戊烯化能提高其抗疟活
查尔酮类化合物具有抗肿瘤作用的发现激发了科研工作者对天然查尔酮进行结构改造制备抗肿瘤化学药物的热情。到目前为止,研究结果令人鼓舞,查尔酮类化合物具有以下作用:①抑制细胞增殖,主要是使细胞周期停止,对肿瘤细胞有细胞毒作用。②促进肿瘤细胞凋亡。③能抑制血管生成。④能抑制细胞信号转导过程中的酪氨酸蛋白激酶。⑤具有抗炎、抗氧化和促进抑癌基因表达,制癌基因表达。 抗寄生虫活性
2.1 等
[性。④不饱和键对抗疟活性来说不重要,主要
[26]
的药效基团是2个芳环。3 抗HIV活性
[27]
Uchiumi等发现查尔酮在HIV转录中对启
[28]
动因子的转录有抑制作用;Wu等发现从DesmosSpp中提取的化合物14可抑制HIV在H9淋巴细胞中复制,可望成为寻找抗HIV药物的优秀先导化合物。
[29]
Cheenpracha等7,15(IC50值为5.6
-1
μL),构:[25]
合成了一系
B5,6,7对宿主细胞无毒性,但保持较高的抗寄生虫活性,这说明其作用在特殊关键的寄生虫靶,不干扰寄生虫延胡索酸还原酶活性,表明它们对利什曼原虫的作用机制不同于甘草查尔酮A等查尔酮衍生物。Liu等
[17]
③4 引入羟基活性下降。④C1′和C6′之间引入双键使活性增强。
[30]
Deng等从NCI数据库中提取了11个新的小分子HIV21整合酶抑制剂,其中查尔酮衍生物16
-1
表现出最强的抑制活性,IC50值为(2±1)μmol・L,整合酶是HIV病毒复制所必需的酶,它是发展抗逆转录酶药物的重要靶点,迄今为止还没有以此酶为靶点的药物。 抗菌活性
羟基查尔酮如甘草查尔酮2A的抗菌活性受到了关注,但其较低的水溶性和中等的抗菌效价使它
[31]
的应用受到了限制。Nielsen等研究发现将4′位的羟基换为羧基,提高了水溶性,抗菌机制由羟基查尔酮的杀菌转换为抑菌,降低了对哺乳动物细胞的毒性,其中化合物17和18在体外的抗菌活性MIC
-1[32]
分别为40和75μmol・L。Lopez等合成了41个查尔酮衍生物及类似物并对其在体外的抗真菌活性进行了评价,推测它们是通过抑制β(1→3)葡聚糖或几丁质合成酶而阻止真菌细胞壁的β(1→3)葡聚糖或几丁质聚合物的生物合成。其中有10个化合物的抗真菌活性与两性霉素B和酮康唑的活性相当。构效关系研究表明:①在查尔酮B环引入供电基使活性降低,对位引入吸电基使活性提高,在B环邻位引入取代基可能会导致空间位阻效应,位阻因素在取代查尔酮抗真菌性质上具有重要作用。②A环引入吸电基在抗真菌活性上未引起明显变化,但仍具有较高抗真菌活性。③烯酮结构是必需的,但本身对活性无影响。④平面结构对抗真菌作用也是需要的。化合物17和18的结构式见图2。
—1447—
发现氧合
查尔酮将寄生虫呼吸链的一种酶FRD作为靶点,达到抗无鞭毛型杜氏利曼虫的活性。对氧合查尔酮的构效关系研究表明,亲脂性较低的查尔酮具有较好的抗利什曼活性,尤其是B环有4′2OH和A环有杂或多芳环取代的查尔酮。
研究发现氧合查尔酮和二聚查尔酮、N2苯基脲基查尔酮(8,IC50值1.76μmol・2.2 抗疟活性 Ram等
-1
[18]
L
)[19]、氯苯磺胺类查尔酮衍生物(9,IC50值0.5
-1[20]μmol・L)、烷氧基取代查尔酮(10,IC50值5.4-1[21]μmol・L)均对氯奎敏感和氯奎抵抗型疟原虫表
[22]
(Eryth2现出良好的抗疟活性,从阿比西尼亚刺桐
rinaabyssinia)分离得到的化合物11对氯奎敏感疟
原虫D6和氯奎抵抗型疟原虫W2的IC50分别为
-1[23]
(10.3±1.3)和(11.2±1.9)μmol・L;Wu等合
成了一系列在体外具有抗疟活性的二茂铁查尔酮,其中化合物12和13的IC50分别为4.6和5.1μmol・L。构效关系研究表明:①在氧合查尔酮和二聚查尔酮的抗疟活性中,3,42甲氧基取代比2,42甲氧基取代活性好,并且甲叉链长度最佳为324②E式构象是抗疟原虫的活性构象
[24]
[18]
-1
。
。③对4,
[通讯作者] 王绍杰(1968-),男,副教授,主要从事新药
设计与研究开发工作。联系电话:(024)23986421,E2mail:
[ 参 考 文 献 ]
[1] 陈季武,胡天喜,朱大元.11种黄酮化合物清除超氧阴离子
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图2 化合物17～21的结构式
[2] 廖头根,汪秋安,方伟琴,等.新型查尔酮类化合物的合成及
Lall等
[33]
研究发现2′,4′,6′2三羟基23′2异戊
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FoodChemToxicol,
烯基查尔酮和4′,6′,5′2三羟基26′,6″2二甲基二氢吡喃2[2″,3″22′,3′]查尔酮抗结核活性的MIC为0.05mg・mL
-1
,并且具有抗菌活性。Lin等
[34]
报
道了查尔酮衍生物19,20具有较强的抗结核活性,抑制率分别为90%和92%;环上有疏水基团,和20的结构式见图2 抗炎活性
制诱生型一氧化氮合酶(iNOS)的产生和环氧化酶
Herencia等
(COX22)的合成,成为治疗炎症疾病的一个新途径;22氯喹啉基查尔酮衍生物通过抑制脱粒和52脂肪氧
[]
Isoliquiritigenin
suppressespulmonarymetastasisofmouserenalcellcarcinoma
化酶来抑制COX22活性,消除超氧化物而起到抗炎作用;Tuchinda等等
[38]
[37]
研究发现从大麻根茎中提取的
环己基查尔酮衍生物表现出良好的抗炎活性。Ko
发现2′,5′2二羟基查尔酮衍生物可以通过抑制巨嗜细胞iNOS蛋白表达而有效抑制脂多糖活化产生NO,达到抗炎作用,这一发现对治疗败血性休克具有重要意义。 抗血小板凝集活性Zhao等
[39]
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研究了2′,4′,6′2三羟基查尔酮衍生
物抑制血小板凝集活性,所合成的化合物中,抗血小板活性最强的化合物21的IC50值为(15.2±5.4)
-1μmol・L,构效关系研究表明B环取代基对抗血小
板凝集活性影响较大,在B环引入供电的甲氧基、二甲氧基活性较好。化合物21的结构式见图2。 结语
综上所述,查尔酮类化合物的药理作用极其广泛,对其进行深入的药理作用机制和构效关系研究,可为寻找治疗多种疾病的药物提供先导化合物或天然资源。
[作者简介] 郑洪伟(1979-),女,讲师,主要从事抗肿瘤
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编辑:杨青/接受日期:2007-04-20
★FDA批准雷洛昔芬用于降低女性乳腺癌发生风险 近日,FDA批准礼来公司的骨质疏松症治疗药物———雷洛昔芬新的适应证,用于降低绝经后骨质疏松症妇女患者的乳腺癌风险。礼来公司说,因为扩展了新的适应证和患者对象,药品标签上需要添加黑框警告,以提示正患有静脉血栓栓塞或有该既往病史的患者不能使用本品。有中风风险的患者则必须经过利益风险分析后才能判断是否使用本品。此外,在今年早期的时候,就曾更新过药品标签,因为一项临床研究的安全数据表明服用本品后中风致死的事件有所增加。与本品竞争的同类药物有有罗氏与GSK公司的伊班膦酸钠(ibandronatesodium,Boni2
va)、诺华(Novartis)公司的唑来膦酸(zoledronicacid,Reclast),默克公司的阿仑膦酸钠(alendronate,Fosamax)及其可能明年上
市的通用名药。FDA批准本品用于骨质疏松症的预防和治疗。2006年其销售额达10亿美元。
—1449—