细菌荚膜多糖

微生物学报ActaMicrobiologicaSinica51（12）：1578－1584；4December2011ISSN0001－6209；CN11－1995/Qhttp：//journals．im．ac．cn/actamicrocn

细菌荚膜多糖

王楷宬

1，2

12*

，陆承平，范伟兴

南京农业大学动物医学院，南京210095

266032

中国动物卫生与流行病学中心，青岛

摘要：随着分子生物学、糖化学和免疫学的发展，细菌荚膜多糖的研究逐步深入。不仅对其特性及组成有了而且对其多糖合成相关基因、合成调节和致病性进行了更为细致的研究。本文概括了细菌荚进一步的了解，

膜多糖的化学结构、合成相关基因、多样性产生机制、合成调节、功能与致病性和应用前景，总结其研究热点，以期为荚膜多糖的研究和应用提供理论依据和思路。关键词：荚膜多糖，化学结构，合成基因，致病性，应用中图分类号：Q935

文献标识码：A

6209（2011）12-1578-07文章编号：0001-而产生差异。多糖链中还存在支链以及有机或无机这使荚膜多糖结构更为复杂。在人类病原中，分子，

已发现大量不同的荚膜血清型。大肠杆菌中已发现超过90种荚膜多糖（K抗原）血清型，其中只有少数具有侵袭感染力

［3］

某些细菌生活过程中可在细胞壁的外周产生一包围整个菌体，称为荚膜。当多个细种黏液样物质，

菌荚膜融合形成一个大的胶状物，内含多个细菌细胞时，则称为菌胶团

［1］

。多数细菌荚膜主要含多糖

类，如猪链球菌，少数则主要含多肽类，如炭疽杆菌，也有极少数细菌两者都有，如巨大芽孢杆菌。荚膜并具有种和型特异性，可用于细菌鉴具有抗原性，定

［1］

。带有α－2，8－N－乙酰神

［4］

是新经氨酸（NeuNAc）同聚物K1抗原的大肠杆菌，生儿脑膜炎的主要病原

，这类大肠杆菌的K抗原

具有相同的多糖链，只是多糖的修饰存在差异。

。存在于细菌外层的多糖荚膜，能直接与其他

细菌或环境相互作用，是细菌的重要毒力因子。

化学结构

多糖合成的相关基因

荚膜多糖合成相关基因主要包含荚膜多糖合成

荚膜多糖通过分子间氢键及其它非共价键与细胞壁间形成坚韧的外膜，黏附于细菌表面。荚膜多

［2］

它们是由重复的单糖通过糖高度含水（＞95%），

调节基因，糖基转移酶基因和转运基因。革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌的荚膜多糖合成相关基因各有以下分述之。特点，2.1

革兰氏阴性菌荚膜产生相关基因大肠杆菌

［5－6］

［7］

、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟

糖苷键连接而成同聚体或异聚体。荚膜多糖不仅因包含的单糖种类不同而不同，也因单糖的连接方式

“重大动物疫病防治关键技术引进”基金项目：公益性行业（农业）科研专项（20080316）；农业部项目（2006-G57）

通信作者。E-mail：fwxsjl@126．com

532-85630682；E-mail：kaichengwang@作者简介：王楷宬（1981－），女，山东人，助理研究员，博士，主要从事兽医微生物研究。Tel：+86-yahoo．cn

收稿日期：2011-06-01；修回日期：2011-10-04

王楷宬等：细菌荚膜多糖．/微生物学报（2011）51（12）菌

［8］

、伤寒沙门氏菌［9］、青枯假单胞菌［10］

、肺炎克雷伯菌

［11］

、枯萎欧文菌［12］和解淀粉欧文氏菌［13］

等，许

多革兰氏阴性菌的荚膜多糖合成相关基因簇已被克隆。这些细菌的荚膜合成相关基因都位于染色体的单一位点上，这一特性使得荚膜生物合成或转运相关的大量基因能够协同调节。

大肠杆菌的荚膜基因簇是迄今为止研究最多的，

可以作为革兰氏阴性菌荚膜基因簇的范例。大肠杆菌可以产生多种化学结构不同的荚膜多糖［3］

。大肠杆菌的K抗原依生物学和化学特性不同分为3

个群（group）

［14］

，I群K抗原又分为Ia群（不含氨基

糖）和Ib群（含氨基糖）。与大肠杆菌比较，不同菌属间荚膜基因簇的组成有显著的相似性，具有I群样荚膜基因簇的细菌有肺炎克雷伯菌、解淀粉欧文菌、

枯萎欧文菌和青枯假单胞菌［10－13］

；具有Ⅱ群样

荚膜基因簇的细菌有流感嗜血杆菌b型、

B群脑膜炎奈瑟菌、伤寒沙门菌的Vi抗原［8－9，15］

，其中流感

嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟菌的荚膜基因簇就包含在大肠杆菌的K5基因簇中。流感嗜血杆菌b型荚膜基因簇中有一个保守的基因区域，

中间是与多糖生物合成相关的血清型特异的区域2，两端是在所有流感嗜血杆菌中都保守的区域1和3。b型荚膜多糖基因簇的区域1含有4个基因bexABCD，它们属于一个转录单元

［16］

。区域2中也包含4个基因，其中一个编码b型多糖生物合成必需的CDP－核糖焦磷酸化酶。大部分b型菌的荚膜多糖基因簇是重复的，两个17kb的重复拷贝由一个含有bexA的区域相连接。B群脑膜炎奈瑟菌的荚膜多糖基因簇较为复杂，通常包含5个区域。区域A与多糖生物合成有关，区域B和C参与多糖转运，区域D和E调节多糖的表达

［8］

。区域C包含4个基因ctrABCD，它

们是一个转录单元；区域B包含2个基因lipAB，它们是两个独立的转录单元；区域D包含4个基因，均与B群多糖的生物合成有关，包括galE和rfbBCD，其中rfbBCD参与鼠李糖的生物合成。galE的表达产物能产生截短的脂寡糖（LOS）［17］

，有实验证明这段与LOS合成相关的基因是通过基因重排从脑膜炎球菌得到的。2.2

革兰氏阳性菌荚膜产生相关基因肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等

［18－19］

革兰氏阳性菌的荚膜多糖合成相关基因簇已经被克隆，现针对这些微生物的荚膜多糖合成相关基因簇进行阐

1579

述。

肺炎链球菌全部90个血清型的荚膜多糖合成相关基因簇已被测序并分析。除3型和37型外，其余各血清型的荚膜多糖合成相关基因簇均是位于染色体上dexB和aliA之间的一个完整转录单位，具有位于上游位置高度保守的4个合成调节基因（cpsABCD），基因簇内包含多种糖基转移酶、多糖合成酶、

乙酰基转移酶和翻转酶等［20］

。这种型特异性

基因位于中间区域，两侧为在各血清型中高度同源的基因，

这种基因簇结构被称为盒样结构，此结构也存在于其他链球菌的荚膜多糖合成相关基因簇中

［21］

，如：肺炎链球菌、无乳链球菌和嗜热链球菌。

肺炎链球菌3型的荚膜多糖合成相关基因簇中发现了7个基因。这些基因中的4个（cps3DSUM）是3型特有的。基因被分成两个转录单位，

cps3DS和cps3UM［22］。临近cps3D上游的938bp片断是一个包含肺炎链球菌染色体中重复序列的小ORF，其在2、3、5、6B、8和22型中都存在，这个区域对肺炎链球菌3型的荚膜多糖合成不起作用，但对肺炎链球菌荚膜基因簇的存在非常重要

［22］

。另外3个基因

（cps3BCP）在重复序列的上游，与19F型的cpsfBCD基因同源。cps3M基因的下游是保守序列，在3型

中包含两个基因（tnpA和plpA）［22］

，而这两个基因

均为部分缺失并表达非功能蛋白。金黄色葡萄球菌1型荚膜基因簇是在34kb长染色体上分散的不连续的遗传成分，而且具有型特异性

［23］

。5型的荚膜

基因簇则不同，利用探针的杂交试验表明5型的荚膜基因簇与其他荚膜基因型相似，荚膜特异性序列

也与大肠杆菌的II群荚膜基因相似

［18－19］

。3荚膜多样性产生的机制

存在如此多化学结构不同的荚膜多糖，使得人

们对荚膜多糖的多样性产生机制尤为关注。革兰氏阴性菌的荚膜合成相关酶基因的A+T含量高，这些荚膜合成基因的亲本可能相同

［24］

。Ⅱ群大肠杆

菌中，区域2的A+T含量较区域1、3高，有研究者认为Ⅱ群大肠杆菌荚膜多样性是由于获得了不同的区域2序列造成的。缺失不同Ⅱ群大肠杆菌荚膜基

因簇区域1与2或区域2与3之间的任何保守序列，

均会阻止能引起区域2序列改变的某些点特异性转位的发生。在区域1、

3之间的荚膜基因簇与外

1580源DNA发生同源重组时，可能会产生新的区域2序列。放射性物质标记不同Ⅱ群荚膜多糖基因簇KpsS和KpsT蛋白的C端，充分证实了这一假设

［25］

。kpsS与kpsT基因的3’端分别位于区域1、

2连接处和区域2、3连接处，因此这两个蛋白C端的不同是由区域1与3之间的荚膜基因簇发生重组造成的。这种通过同源重组获得新的区域2，从而形成荚膜多样性的机制，

同样适用于流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟菌。在这两个细菌中，染色体重排对荚膜多糖的合成也很重要。B群脑膜炎奈瑟菌可因IS1301的插入与否决定B群荚膜多糖是否表达［26］。neuA基因的失活使得CMP-乙酰神经氨酸无法表达，因而阻止了荚膜的产生和LOS的唾液酰化。通过neuA基因中IS1301的自发切除，细菌还能恢复产生荚膜和唾液酰化LOS的能力，

对抗补体介导的杀伤作用和细胞吞噬作用，从而使感染过程中的微生物能够生存。b型流感嗜血杆菌中重复的cap基因簇存在于IS1016重复序列之间，它实际上是一个包含荚膜基因簇的复合转座子

［27］

。IS1016元件的

存在使cap基因簇扩大，

增加了b型荚膜多糖的产量。在连续的cap基因簇一端，缺失bexA基因的一个拷贝中的大部分（1.2kb），其他的功能性bexA基因位于连接cap基因簇中两个拷贝之间的桥连位置。这种cap基因簇的排列形式，几乎存在于所有的b型流感嗜血杆菌。

发生在血清型特异性基因区域外侧的保守序列之间的同源重组，是肺炎链球菌荚膜多样性产生的主要原因。有极少数的荚膜型改变由转座产生，一个转座体可以产生两种荚膜型

［28］

，稳定的二元转座

体中有插在染色体远端部位的二代荚膜基因簇［29］

，

但这种稳定的二代荚膜基因簇形成的基本条件还不清楚。随着肺炎链球菌荚膜基因簇分子遗传学的进一步研究，将会逐步解决这一问题。

4荚膜多糖的合成调控

荚膜多糖的合成调节是一个由调节蛋白相互作

用的复杂过程，多发生在转录水平。伤寒沙门氏菌的荚膜多糖合成受ompR-envZ和rscB-rscC两个系统调控，这两个系统都对渗透压改变产生应答

［30］

。大肠杆菌荚膜多糖合成调节中，

RcsA和RcsB是两个正调节因子，而RcsA活性常受到抑制，这是由于

KaichengWangetal．/ActaMicrobiologicaSinica（2011）51（12）

其会被ATP-依赖性Lon蛋白酶迅速降解，因而Lon也被认为是荚膜合成的负调节因子

［31］

。肺炎克雷

伯菌中RmpA和RcsB的共同作用是荚膜合成调节必须的，

而荚膜多糖合成相关基因簇的启动子rmpA受铁活性正调节和Fur负调节

［32］

。金黄色葡萄球菌的荚膜多糖合成相关基因簇启动子的正调节因子是agr和sarA，外界环境的改变也直接影响荚膜多糖合成，当培养环境中的CO2含量增加时，金黄色葡萄球菌的荚膜多糖表达量下降［33］

；溶血巴氏杆菌

的培养温度升高至43℃时，荚膜多糖的表达量下

降

［34］

。这些表相也暗含着某些未被摸清的转录调节机制，有待进一步研究。

5荚膜多糖的生物学功能及致病性

荚膜因具有耐干燥、粘附、抵抗宿主特异性或非

特异性免疫等功能，使其成为致病菌的一种重要的毒力因子［35］

。

5.1

耐干燥

含水的荚膜层围绕在细菌的表面，

可以保护细菌免受脱水的损害。这使有荚膜的病原更易在宿主间传播。大肠杆菌、不动杆菌和枯萎欧文菌的粘性菌株比非粘性菌株更耐干燥［36］

。以大肠杆菌为例，

干燥环境使合成荚膜多糖合成相关酶的表达水平升

高

［36］

。细菌在缺水时能够调节多糖表达的机制还不清楚。一个可能的机制是，干燥的环境改变了表面的渗透性，从而启动了荚膜合成。5.2

黏附

荚膜多糖能够促进细菌与细胞表面或细菌之间的黏附，从而促进生物被膜的形成和在不同生境中定植

［37］

。当某些细菌定植于口腔表面并形成细菌

斑块时，可为其他细菌的定植提供基础条件［38］

。这

种不同种属细菌的相互作用能在生物被膜内部形成微生物共同体，生物被膜的形成能够使细菌个体免受细胞吞噬或噬菌体的损害。尿道致病性大肠杆菌的荚膜多糖形成的生物被膜使得其更易感染并附着于尿道［39］

。

5.3

抵抗宿主的非特异性免疫

在细菌感染的侵袭阶段，荚膜多糖与宿主免疫

系统之间的相互作用，决定着感染的结果［40］

。没有

特异性抗体时，荚膜能抵抗宿主的非特异性免疫防御机制。这些防御机制包括经旁路途径C3b介导

王楷宬等：细菌荚膜多糖．/微生物学报（2011）51（12）的多核白细胞调理吞噬作用激活的补体级联反应。这种旁路途径由血清蛋白C3b与细菌表面发生的非特异性绑定而激活。绑定的C3b然后与B因子相互作用而激活，

并形成C3转化酶（C3bBb）。这导致更多的C3绑定，进而在细菌外表面形成膜攻击复合物，导致细菌的溶解和死亡

［41］

。荚膜能够形成

阻隔补体因子的屏障，抵抗补体介导的杀伤作用，从而掩藏内部能活化旁路途径的的细胞表面结构

［42］

。

包含N-乙酰神经氨酸的荚膜多糖不能激活旁路途径。这种现象可能与多糖中N-乙酰神经氨酸直接与H因子绑定有关。绑定的H因子能作为辅助因子启动I因子与C3b结合形成iC3b，从而防止膜攻击复合物的形成

［41］

。荚膜能与O抗原等细胞

表面结构共同对抗补体介导的杀伤作用。因此，细菌表面的这种特殊的联合作用，赋予细菌高度抵抗补体介导的杀伤作用的能力

［43］

。

荚膜多糖也可以对抗补体介导的调理吞噬作用。荚膜在空间上掩盖了内部细胞表面的C3b，阻止其与吞噬细胞表面的C3b受体相结合。经多糖荚膜传递到细胞表面的负电荷也增强了细菌的抵抗能力。荚膜带的电荷越高，细菌的抗吞噬作用就越强

［44］

。除了这些细菌荚膜与宿主非特异性免疫因

子之间的相互作用之外，某些荚膜还可以通过影响细胞因子的释放来调节宿主的免疫反应，因而阻断宿主细胞介导的免疫反应。5.4

抵抗宿主特异性免疫

虽然大部分荚膜多糖可以诱导免疫反应，但少数荚膜多糖免疫原性极低。大肠杆菌K1和B群脑膜炎奈瑟菌的荚膜多糖含有乙酰神经氨酸组分

［45］

，

大肠杆菌K5抗原与脱硫肝素相似［46］

，而宿主的组

织多糖也有与上述结构相似的组分，

故这类荚膜的免疫原性低，

感染后机体产生抗体量亦少，可能是这些细菌能够抵抗宿主特异性免疫反应的重要原因。

荚膜多糖的应用

6.1

疫苗

荚膜多糖是非T细胞依赖性抗原，无免疫记

忆，但纯化的荚膜多糖制备的疫苗仍有较好效果。如肺炎链球菌的23价多糖疫苗已于1983年在美国批准使用，

该疫苗由23种纯化荚膜多糖组成，覆盖美国90%的肺炎链球菌流行血清型

［47］

。但多糖疫

1581

苗的局限性在于荚膜多糖是非T细胞依赖性抗原，其免疫应答因年龄而异，健康成年人可产生良好的免疫应答，而2岁以下的婴幼儿不能对疫苗产生有效的保护性抗体应答

［48］

。多糖用作疫苗受此限制，

使人们对荚膜疫苗有了新的思考。1929年发现，荚膜多糖与蛋白共价连接能提高荚膜多糖的免疫原性，诱导T细胞依赖性抗体的产生，这一理论首先被流感嗜血杆菌b型结合疫苗的成功研制所证实

［49］

。基于这一成功经验，一种7价载体结合肺炎

链球菌荚膜疫苗于2000年在美国上市并被推荐用于婴幼儿的常规免疫，该疫苗系7种纯化荚膜多糖（4，6B，9V，14，18C，19F，23F）与非毒性突变白喉类毒素（CRM197）的复合物。实验证实这种共价结合抗原能诱发T细胞依赖性免疫应答反应，激活T细胞分泌细胞因子，

可增加婴幼儿体内血清抗体效价，激活免疫记忆细胞，诱导机体产生持久的免疫记忆反应［50］

。

6.2

治疗癌症

癌症最令人恐惧的是癌细胞能扩散至周围组织

和其他器官，并造成死亡。所以寻找阻止癌细胞扩散的有效抑制剂非常重要。癌症的扩散过程包括：癌细胞自原肿瘤处分离，进入血液，通过血液循环进入其他组织。在最后一步中，癌细胞的唾液酸化的路易斯碳水化合物与内皮细胞的ELAM-1相互作用，

从而紧密地绑定到细胞表面［51］

。因而唾液酸化

的路易斯碳水化合物在扩散过程中对介导癌细胞与内皮细胞之间相互作用有重要意义。无乳链球菌Ⅰa和Ⅰb型的荚膜多糖由带有三糖链的4）-b-D-Glcp-（1-4）-b-D-Galp-糖骨架单元组成的。这两个型的荚膜多糖与唾液酸化的路易斯碳水化合物有相似结构，

但没有唾液酸化的路易斯碳水化合物所具有的支链岩藻糖残基。无乳链球菌Ⅰa和Ⅰb型荚膜多糖是天然多价物，比单价的唾液酸化的路易斯碳水化合物更易与内皮细胞相结合，研究者利用细菌的岩藻糖基转移酶修饰此多糖，使其更具生物活性，修饰的多糖能够阻止癌细胞与内皮细胞结合，从而防止癌细胞扩散，治疗癌症

［52］

。

细菌荚膜多糖作为细菌的重要表面抗原，其结构、合成与功能已越来越受到重视。随着对各种带有荚膜的细菌研究的深入，将会进一步揭示荚膜多糖的合成相关基因、

产生与调节机制，进而对同种或异种细菌间的基因重组有更清晰的认识。荚膜多糖

1582在细菌诊断、疫苗和癌症治疗中的价值已被证实并将在更多细菌和疾病中得以应用。在此基础上，更可通过生物工程手段对细菌进行改造，使细菌荚膜向有利于人类应用的方向进行改变，产生新的疫苗株或有应用意义的多糖。

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Bacterialcapsularpolysaccharide—Areview

2KaichengWang1，，ChengpingLu1，WeixingFan2*

CollegeofVeterinaryMedicine，NanjingAgriculturalUniversity，Nanjing210095，ChinaChinaAnimalHealthandEpidemiologyCenter，Qingdao266032，China

Abstract：Thestudyonbacterialcapsularpolysaccharideisdeeperwiththedevelopmentofthemolecularbiology，saccharidechemistryandimmunology．Notonlythecharacterandstructureofbacterialcapsularpolysaccharidewasresearched，butalsothegenesrelatedtothesynthesis，regulationandpathogenicity．Thisreviewfocusesonthechemicalstructure，synthesisgenes，mechanismsofthediversity，synthesisregulation，function，pathogenicityandapplicationofthebacterialcapsularpolysaccharide．Theresearchhotspotsarealsosummarizedtosupplythebasictheoryandthreadstostudyandapplybacterialcapsularpolysaccharide．

Keywords：capsularpolysaccharide，chemicalstructure，synthesisgenes，pathogenicity，application

（本文责编：王晋芳）

SupportedbytheSpecialFundforPublicWelfareIndustryofChineseMinistryofAgriculture（200803016）andbytheFundforKeyTechniqueIntroductionoftheImportantAnimalDiseasePreventionfromMOA（2006-G57）

Correspondingauthor．E-mail：fwxsjl@126．com

Received：1June2011/Revised：4October2011

微生物学报ActaMicrobiologicaSinica51（12）：1578－1584；4December2011ISSN0001－6209；CN11－1995/Qhttp：//journals．im．ac．cn/actamicrocn

细菌荚膜多糖

王楷宬

1，2

12*

，陆承平，范伟兴

南京农业大学动物医学院，南京210095

266032

中国动物卫生与流行病学中心，青岛

文献标识码：A

6209（2011）12-1578-07文章编号：0001-而产生差异。多糖链中还存在支链以及有机或无机这使荚膜多糖结构更为复杂。在人类病原中，分子，

已发现大量不同的荚膜血清型。大肠杆菌中已发现超过90种荚膜多糖（K抗原）血清型，其中只有少数具有侵袭感染力

［3］

某些细菌生活过程中可在细胞壁的外周产生一包围整个菌体，称为荚膜。当多个细种黏液样物质，

菌荚膜融合形成一个大的胶状物，内含多个细菌细胞时，则称为菌胶团

［1］

。多数细菌荚膜主要含多糖

［1］

。带有α－2，8－N－乙酰神

［4］

是新经氨酸（NeuNAc）同聚物K1抗原的大肠杆菌，生儿脑膜炎的主要病原

，这类大肠杆菌的K抗原

具有相同的多糖链，只是多糖的修饰存在差异。

。存在于细菌外层的多糖荚膜，能直接与其他

细菌或环境相互作用，是细菌的重要毒力因子。

化学结构

多糖合成的相关基因

荚膜多糖合成相关基因主要包含荚膜多糖合成

荚膜多糖通过分子间氢键及其它非共价键与细胞壁间形成坚韧的外膜，黏附于细菌表面。荚膜多

［2］

它们是由重复的单糖通过糖高度含水（＞95%），

调节基因，糖基转移酶基因和转运基因。革兰氏阴性菌与革兰氏阳性菌的荚膜多糖合成相关基因各有以下分述之。特点，2.1

革兰氏阴性菌荚膜产生相关基因大肠杆菌

［5－6］

［7］

、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟

糖苷键连接而成同聚体或异聚体。荚膜多糖不仅因包含的单糖种类不同而不同，也因单糖的连接方式

“重大动物疫病防治关键技术引进”基金项目：公益性行业（农业）科研专项（20080316）；农业部项目（2006-G57）

通信作者。E-mail：fwxsjl@126．com

532-85630682；E-mail：kaichengwang@作者简介：王楷宬（1981－），女，山东人，助理研究员，博士，主要从事兽医微生物研究。Tel：+86-yahoo．cn

收稿日期：2011-06-01；修回日期：2011-10-04

王楷宬等：细菌荚膜多糖．/微生物学报（2011）51（12）菌

［8］

、伤寒沙门氏菌［9］、青枯假单胞菌［10］

、肺炎克雷伯菌

［11］

、枯萎欧文菌［12］和解淀粉欧文氏菌［13］

等，许

大肠杆菌的荚膜基因簇是迄今为止研究最多的，

可以作为革兰氏阴性菌荚膜基因簇的范例。大肠杆菌可以产生多种化学结构不同的荚膜多糖［3］

。大肠杆菌的K抗原依生物学和化学特性不同分为3

个群（group）

［14］

，I群K抗原又分为Ia群（不含氨基

枯萎欧文菌和青枯假单胞菌［10－13］

；具有Ⅱ群样

荚膜基因簇的细菌有流感嗜血杆菌b型、

B群脑膜炎奈瑟菌、伤寒沙门菌的Vi抗原［8－9，15］

，其中流感

嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟菌的荚膜基因簇就包含在大肠杆菌的K5基因簇中。流感嗜血杆菌b型荚膜基因簇中有一个保守的基因区域，

［16］

［8］

。区域C包含4个基因ctrABCD，它

，有实验证明这段与LOS合成相关的基因是通过基因重排从脑膜炎球菌得到的。2.2

革兰氏阳性菌荚膜产生相关基因肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等

［18－19］

革兰氏阳性菌的荚膜多糖合成相关基因簇已经被克隆，现针对这些微生物的荚膜多糖合成相关基因簇进行阐

1579

述。

乙酰基转移酶和翻转酶等［20］

。这种型特异性

基因位于中间区域，两侧为在各血清型中高度同源的基因，

这种基因簇结构被称为盒样结构，此结构也存在于其他链球菌的荚膜多糖合成相关基因簇中

［21］

，如：肺炎链球菌、无乳链球菌和嗜热链球菌。

肺炎链球菌3型的荚膜多糖合成相关基因簇中发现了7个基因。这些基因中的4个（cps3DSUM）是3型特有的。基因被分成两个转录单位，

［22］

。另外3个基因

（cps3BCP）在重复序列的上游，与19F型的cpsfBCD基因同源。cps3M基因的下游是保守序列，在3型

中包含两个基因（tnpA和plpA）［22］

，而这两个基因

均为部分缺失并表达非功能蛋白。金黄色葡萄球菌1型荚膜基因簇是在34kb长染色体上分散的不连续的遗传成分，而且具有型特异性

［23］

。5型的荚膜

基因簇则不同，利用探针的杂交试验表明5型的荚膜基因簇与其他荚膜基因型相似，荚膜特异性序列

也与大肠杆菌的II群荚膜基因相似

［18－19］

。3荚膜多样性产生的机制

存在如此多化学结构不同的荚膜多糖，使得人

们对荚膜多糖的多样性产生机制尤为关注。革兰氏阴性菌的荚膜合成相关酶基因的A+T含量高，这些荚膜合成基因的亲本可能相同

［24］

。Ⅱ群大肠杆

菌中，区域2的A+T含量较区域1、3高，有研究者认为Ⅱ群大肠杆菌荚膜多样性是由于获得了不同的区域2序列造成的。缺失不同Ⅱ群大肠杆菌荚膜基

因簇区域1与2或区域2与3之间的任何保守序列，

均会阻止能引起区域2序列改变的某些点特异性转位的发生。在区域1、

3之间的荚膜基因簇与外

1580源DNA发生同源重组时，可能会产生新的区域2序列。放射性物质标记不同Ⅱ群荚膜多糖基因簇KpsS和KpsT蛋白的C端，充分证实了这一假设

［25］

。kpsS与kpsT基因的3’端分别位于区域1、

［27］

。IS1016元件的

存在使cap基因簇扩大，

［28］

，稳定的二元转座

体中有插在染色体远端部位的二代荚膜基因簇［29］

，

但这种稳定的二代荚膜基因簇形成的基本条件还不清楚。随着肺炎链球菌荚膜基因簇分子遗传学的进一步研究，将会逐步解决这一问题。

4荚膜多糖的合成调控

荚膜多糖的合成调节是一个由调节蛋白相互作

用的复杂过程，多发生在转录水平。伤寒沙门氏菌的荚膜多糖合成受ompR-envZ和rscB-rscC两个系统调控，这两个系统都对渗透压改变产生应答

［30］

。大肠杆菌荚膜多糖合成调节中，

RcsA和RcsB是两个正调节因子，而RcsA活性常受到抑制，这是由于

KaichengWangetal．/ActaMicrobiologicaSinica（2011）51（12）

其会被ATP-依赖性Lon蛋白酶迅速降解，因而Lon也被认为是荚膜合成的负调节因子

［31］

。肺炎克雷

伯菌中RmpA和RcsB的共同作用是荚膜合成调节必须的，

而荚膜多糖合成相关基因簇的启动子rmpA受铁活性正调节和Fur负调节

［32］

；溶血巴氏杆菌

的培养温度升高至43℃时，荚膜多糖的表达量下

降

［34］

。这些表相也暗含着某些未被摸清的转录调节机制，有待进一步研究。

5荚膜多糖的生物学功能及致病性

荚膜因具有耐干燥、粘附、抵抗宿主特异性或非

特异性免疫等功能，使其成为致病菌的一种重要的毒力因子［35］

。

5.1

耐干燥

含水的荚膜层围绕在细菌的表面，

可以保护细菌免受脱水的损害。这使有荚膜的病原更易在宿主间传播。大肠杆菌、不动杆菌和枯萎欧文菌的粘性菌株比非粘性菌株更耐干燥［36］

。以大肠杆菌为例，

干燥环境使合成荚膜多糖合成相关酶的表达水平升

高

［36］

。细菌在缺水时能够调节多糖表达的机制还不清楚。一个可能的机制是，干燥的环境改变了表面的渗透性，从而启动了荚膜合成。5.2

黏附

荚膜多糖能够促进细菌与细胞表面或细菌之间的黏附，从而促进生物被膜的形成和在不同生境中定植

［37］

。当某些细菌定植于口腔表面并形成细菌

斑块时，可为其他细菌的定植提供基础条件［38］

。这

。

5.3

抵抗宿主的非特异性免疫

在细菌感染的侵袭阶段，荚膜多糖与宿主免疫

系统之间的相互作用，决定着感染的结果［40］

。没有

特异性抗体时，荚膜能抵抗宿主的非特异性免疫防御机制。这些防御机制包括经旁路途径C3b介导

并形成C3转化酶（C3bBb）。这导致更多的C3绑定，进而在细菌外表面形成膜攻击复合物，导致细菌的溶解和死亡

［41］

。荚膜能够形成

阻隔补体因子的屏障，抵抗补体介导的杀伤作用，从而掩藏内部能活化旁路途径的的细胞表面结构

［42］

。

［41］

。荚膜能与O抗原等细胞

表面结构共同对抗补体介导的杀伤作用。因此，细菌表面的这种特殊的联合作用，赋予细菌高度抵抗补体介导的杀伤作用的能力

［43］

。

［44］

。除了这些细菌荚膜与宿主非特异性免疫因

子之间的相互作用之外，某些荚膜还可以通过影响细胞因子的释放来调节宿主的免疫反应，因而阻断宿主细胞介导的免疫反应。5.4

抵抗宿主特异性免疫

虽然大部分荚膜多糖可以诱导免疫反应，但少数荚膜多糖免疫原性极低。大肠杆菌K1和B群脑膜炎奈瑟菌的荚膜多糖含有乙酰神经氨酸组分

［45］

，

大肠杆菌K5抗原与脱硫肝素相似［46］

，而宿主的组

织多糖也有与上述结构相似的组分，

故这类荚膜的免疫原性低，

感染后机体产生抗体量亦少，可能是这些细菌能够抵抗宿主特异性免疫反应的重要原因。

荚膜多糖的应用

6.1

疫苗

荚膜多糖是非T细胞依赖性抗原，无免疫记

忆，但纯化的荚膜多糖制备的疫苗仍有较好效果。如肺炎链球菌的23价多糖疫苗已于1983年在美国批准使用，

该疫苗由23种纯化荚膜多糖组成，覆盖美国90%的肺炎链球菌流行血清型

［47］

。但多糖疫

1581

［48］

。多糖用作疫苗受此限制，

［49］

。基于这一成功经验，一种7价载体结合肺炎

可增加婴幼儿体内血清抗体效价，激活免疫记忆细胞，诱导机体产生持久的免疫记忆反应［50］

。

6.2

治疗癌症

癌症最令人恐惧的是癌细胞能扩散至周围组织

从而紧密地绑定到细胞表面［51］

。因而唾液酸化

［52］

。

产生与调节机制，进而对同种或异种细菌间的基因重组有更清晰的认识。荚膜多糖

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2KaichengWang1，，ChengpingLu1，WeixingFan2*

CollegeofVeterinaryMedicine，NanjingAgriculturalUniversity，Nanjing210095，ChinaChinaAnimalHealthandEpidemiologyCenter，Qingdao266032，China

Keywords：capsularpolysaccharide，chemicalstructure，synthesisgenes，pathogenicity，application

（本文责编：王晋芳）

SupportedbytheSpecialFundforPublicWelfareIndustryofChineseMinistryofAgriculture（200803016）andbytheFundforKeyTechniqueIntroductionoftheImportantAnimalDiseasePreventionfromMOA（2006-G57）

Correspondingauthor．E-mail：fwxsjl@126．com

Received：1June2011/Revised：4October2011

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