“风险管理系列（二）”，介绍了RPN体系的设计原理和调试方法，以及如何判断一个RPN体系是否合理实用。
下面是我开发的一个风险评价RPN体系，包括其开发过程的详细描述。2012年以来，该体系的不同版本，在我服务过的企业内使用，得到实践证明。
这个体系的确认（验证）报告摘要，将在下一篇文章中发布。
风险评价体系的定义
（1）本体系适用于非无菌原料药或制剂厂家。
（2）RPN值 = 风险影响程度（S）x风险出现概率（O）x不可探测度（D）
RPN是Risk Priority Number（风险优先数）的缩写。
（3）S、O和D的赋值定义。
赋值
影响程度（S）
1
对成品质量基本没有负面影响，同时对工艺坚固性没有负面影响，同时对质量体系的坚固性的负面影响轻微。
2
对成品质量基本没有负面影响，同时对工艺坚固性基本没有负面影响，同时对质量体系的坚固性有较低负面影响。
4
对成品质量没有实质性负面影响，同时对工艺坚固性可能有一定负面影响，或者对质量体系的坚固性有一定负面影响。
8
对成品质量可能有负面影响，或者对工艺可能有关键负面影响，或者对质量体系的坚固性有关键负面影响。
赋值
出现概率（O）
不可探测度（D）
1
很少出现（优选定量计算风险的概率，定义为不高于1%；如果无法定量计算风险的概率，定义为出现频次平均每年约1-2次）
错误非常明显，一旦出错，错误显而易见，或者操作无法进行下去。
2
偶尔出现（优选定量计算风险的概率，定义为约1-3%；如果无法定量计算风险的概率，定义为出现频次平均每季度约1-2次）
错误明显，可以在操作中、或者使用前/使用后检查中发现，或者在每批进行的QC检测中发现。
3
有一定出现概率（优选定量计算风险的概率，定义为约4-8%；如果无法定量计算风险的概率，定义为出现频次平均每月约1-2次）
可以被QA/部门日常检查发现，或者被周期性的QC检测发现。
4
出现概率较高（概率或者出现频次高于以上的风险）
几乎不可能被日常检查或者检测发现。
4. 风险控制目标
4.1 RPN值应控制≦18，如有可能，应尽量降低RPN值，最佳值≦12。
4.2 如果采取措施后，风险被消除，则不再计算RPN值。
4.3 如果有无法控制在≦18的风险，应提请质量会议，审核决定如何控制到≦18，或者是否接受该风险。必要时，可起草专题报告。
风险评价体系的开发过程
(一)影响程度（S）赋值表的开发
为增加高影响风险和低影响风险之间的分离度，采用等比序列1，2，4，8。
影响程度包括三个维度：成品质量，工艺坚固性，质量体系坚固性。下表是非限制性的举例。
某个风险，如果同时对不同维度都有影响，那么取影响最高的维度的赋值。
维度1：成品质量
4 - 成品包装方面，有不影响产品质量、客户使用和运输安全的缺陷。
8 - 成品质量不合格。
出现可能影响客户使用产品的缺陷。如污染、稳定性下降、说明书错误、容易在运输过程中受损，等等。
维度2：工艺坚固性
1 - 对工艺没有实质性影响的仪器故障或设备故障。
2 - 生产、物流、维护方面的次要偏差或者法规检查次要缺陷。
上游工艺参数超标，但是没有导致中间体不合格。
4 - 生产、物流、维护方面的主要偏差或者法规检查主要缺陷。
中间体不合格。
趋势分析中发现的中间体质量下降。
8 - 生产、物流、维护方面的关键偏差或者法规检查关键缺陷。
工艺验证失败。
趋势分析中发现的成品质量明显下降。
维度3：质量体系坚固性和数据完整性
1 - SOP描述不够明确，但是不会导致操作失误。
笔误或者没有实质影响的数据转抄错误
2 - 检测、质量体系或其它GMP相关过程的次要偏差或者法规检查次要缺陷。
没有遵守SOP的非关键条款。
数据完整性控制方面的次要缺陷。
4 - 检测、质量体系或其它GMP相关过程的主要偏差或者法规检查主要缺陷。
数据完整性缺乏控制，但是没有影响数据有效性。
8 - 检测、质量体系或其它GMP相关过程的关键偏差或者法规检查关键缺陷。
数据完整性控制方面的关键缺陷。
数据造假。
(二)出现概率（O）和不可探测度（D）赋值表的开发
使用业内常用的赋值级别。
(三)风险耐受度的开发和定义
根据S、O、D的赋值规定，RPN可能有4x4x4=64个组合。评估每个组合是否可接受：
是
否
边缘值
（处于可以接受的边缘，如果资源允许，应当进一步降低）
S
O
D
RPN
是否接受？
1
1
1
1
是
1
1
2
2
是
1
1
3
3
是
1
1
4
4
是
1
2
1
2
是
1
2
2
4
是
1
2
3
6
是
1
2
4
8
是
1
3
1
3
是
1
3
2
6
是
1
3
3
9
是
1
3
4
12
是
1
4
1
4
是
1
4
2
8
是
1
4
3
12
是
1
4
4
16
边缘值
2
1
1
2
是
2
1
2
4
是
2
1
3
6
是
2
1
4
8
是
2
2
1
4
是
2
2
2
8
是
2
2
3
12
是
2
2
4
16
边缘值
2
3
1
6
是
2
3
2
12
是
2
3
3
18
边缘值
2
3
4
24
否
2
4
1
8
是
2
4
2
16
边缘值
2
4
3
24
否
2
4
4
32
否
4
1
1
4
是
4
1
2
8
是
4
1
3
12
是
4
1
4
16
边缘值
4
2
1
8
是
4
2
2
16
是
4
2
3
24
否
4
2
4
32
否
4
3
1
12
是
4
3
2
24
否
4
3
3
36
否
4
3
4
48
否
4
4
1
16
边缘值
4
4
2
32
否
4
4
3
48
否
4
4
4
64
否
8
1
1
8
是
8
1
2
16
是
8
1
3
24
否
8
1
4
32
否
8
2
1
16
边缘值
8
2
2
32
否
8
2
3
48
否
8
2
4
64
否
8
3
1
24
否
8
3
2
48
否
8
3
3
72
否
8
3
4
96
否
8
4
1
32
否
8
4
2
64
否
8
4
3
96
否
8
4
4
128
否
从上表可以看出，对于RPN≦12的风险，都是可以接受的；12以上的RPN是16和18，有的可以接受，有的处在可以承受的边缘；大于18的RPN值，都是不可以接受的。RPN为16和18的情况：
S
O
D
RPN
是否接受？
1
4
4
16
边缘值
2
2
4
16
边缘值
2
3
3
18
边缘值
2
4
2
16
边缘值
4
1
4
16
是
4
2
2
16
是
4
4
1
16
边缘值
8
1
2
16
是
8
2
1
16
边缘值
因此，将风险耐受度定义为“RPN值应控制≦18，如有可能，应尽量降低RPN值，最佳值≦12”。
某些风险控制措施，可以完全消除风险的根源，或者将风险转移成其它风险。对于这种风险，应该不再计算RPN值。例如，某个工艺中间体有时出现水分超标，分析发现，该中间体下一步工艺还需要投入水，测水分没有意义；因此，取消中间体的水分检测，该风险即被消除。再比如，不同产品共生产线有共线污染风险，使用专用生产线后，该共线污染风险被消除。
有极少数RPN值超过风险耐受度、但又必须接受的情况。例如，某个产品，上游中间体每一轮生产的前两批，需要找准条件，容易出现不合格中间体批次（RPN=SxOxD=4x3x2=24），由于技术上的限制，该风险无法降低。再比如，非无菌原料药的微生物污染风险，赋值RPN= SxOxD=8x1x3=24。对于这类风险，应当以专题报告的形式评估和批准。
----------（正文结束）-----------
“风险管理系列（二）”，介绍了RPN体系的设计原理和调试方法，以及如何判断一个RPN体系是否合理实用。
下面是我开发的一个风险评价RPN体系，包括其开发过程的详细描述。2012年以来，该体系的不同版本，在我服务过的企业内使用，得到实践证明。
这个体系的确认（验证）报告摘要，将在下一篇文章中发布。
风险评价体系的定义
（1）本体系适用于非无菌原料药或制剂厂家。
（2）RPN值 = 风险影响程度（S）x风险出现概率（O）x不可探测度（D）
RPN是Risk Priority Number（风险优先数）的缩写。
（3）S、O和D的赋值定义。
赋值
影响程度（S）
1
对成品质量基本没有负面影响，同时对工艺坚固性没有负面影响，同时对质量体系的坚固性的负面影响轻微。
2
对成品质量基本没有负面影响，同时对工艺坚固性基本没有负面影响，同时对质量体系的坚固性有较低负面影响。
4
对成品质量没有实质性负面影响，同时对工艺坚固性可能有一定负面影响，或者对质量体系的坚固性有一定负面影响。
8
对成品质量可能有负面影响，或者对工艺可能有关键负面影响，或者对质量体系的坚固性有关键负面影响。
赋值
出现概率（O）
不可探测度（D）
1
很少出现（优选定量计算风险的概率，定义为不高于1%；如果无法定量计算风险的概率，定义为出现频次平均每年约1-2次）
错误非常明显，一旦出错，错误显而易见，或者操作无法进行下去。
2
偶尔出现（优选定量计算风险的概率，定义为约1-3%；如果无法定量计算风险的概率，定义为出现频次平均每季度约1-2次）
错误明显，可以在操作中、或者使用前/使用后检查中发现，或者在每批进行的QC检测中发现。
3
有一定出现概率（优选定量计算风险的概率，定义为约4-8%；如果无法定量计算风险的概率，定义为出现频次平均每月约1-2次）
可以被QA/部门日常检查发现，或者被周期性的QC检测发现。
4
出现概率较高（概率或者出现频次高于以上的风险）
几乎不可能被日常检查或者检测发现。
4. 风险控制目标
4.1 RPN值应控制≦18，如有可能，应尽量降低RPN值，最佳值≦12。
4.2 如果采取措施后，风险被消除，则不再计算RPN值。
4.3 如果有无法控制在≦18的风险，应提请质量会议，审核决定如何控制到≦18，或者是否接受该风险。必要时，可起草专题报告。
风险评价体系的开发过程
(一)影响程度（S）赋值表的开发
为增加高影响风险和低影响风险之间的分离度，采用等比序列1，2，4，8。
影响程度包括三个维度：成品质量，工艺坚固性，质量体系坚固性。下表是非限制性的举例。
某个风险，如果同时对不同维度都有影响，那么取影响最高的维度的赋值。
维度1：成品质量
4 - 成品包装方面，有不影响产品质量、客户使用和运输安全的缺陷。
8 - 成品质量不合格。
出现可能影响客户使用产品的缺陷。如污染、稳定性下降、说明书错误、容易在运输过程中受损，等等。
维度2：工艺坚固性
1 - 对工艺没有实质性影响的仪器故障或设备故障。
2 - 生产、物流、维护方面的次要偏差或者法规检查次要缺陷。
上游工艺参数超标，但是没有导致中间体不合格。
4 - 生产、物流、维护方面的主要偏差或者法规检查主要缺陷。
中间体不合格。
趋势分析中发现的中间体质量下降。
8 - 生产、物流、维护方面的关键偏差或者法规检查关键缺陷。
工艺验证失败。
趋势分析中发现的成品质量明显下降。
维度3：质量体系坚固性和数据完整性
1 - SOP描述不够明确，但是不会导致操作失误。
笔误或者没有实质影响的数据转抄错误
2 - 检测、质量体系或其它GMP相关过程的次要偏差或者法规检查次要缺陷。
没有遵守SOP的非关键条款。
数据完整性控制方面的次要缺陷。
4 - 检测、质量体系或其它GMP相关过程的主要偏差或者法规检查主要缺陷。
数据完整性缺乏控制，但是没有影响数据有效性。
8 - 检测、质量体系或其它GMP相关过程的关键偏差或者法规检查关键缺陷。
数据完整性控制方面的关键缺陷。
数据造假。
(二)出现概率（O）和不可探测度（D）赋值表的开发
使用业内常用的赋值级别。
(三)风险耐受度的开发和定义
根据S、O、D的赋值规定，RPN可能有4x4x4=64个组合。评估每个组合是否可接受：
是
否
边缘值
（处于可以接受的边缘，如果资源允许，应当进一步降低）
S
O
D
RPN
是否接受？
1
1
1
1
是
1
1
2
2
是
1
1
3
3
是
1
1
4
4
是
1
2
1
2
是
1
2
2
4
是
1
2
3
6
是
1
2
4
8
是
1
3
1
3
是
1
3
2
6
是
1
3
3
9
是
1
3
4
12
是
1
4
1
4
是
1
4
2
8
是
1
4
3
12
是
1
4
4
16
边缘值
2
1
1
2
是
2
1
2
4
是
2
1
3
6
是
2
1
4
8
是
2
2
1
4
是
2
2
2
8
是
2
2
3
12
是
2
2
4
16
边缘值
2
3
1
6
是
2
3
2
12
是
2
3
3
18
边缘值
2
3
4
24
否
2
4
1
8
是
2
4
2
16
边缘值
2
4
3
24
否
2
4
4
32
否
4
1
1
4
是
4
1
2
8
是
4
1
3
12
是
4
1
4
16
边缘值
4
2
1
8
是
4
2
2
16
是
4
2
3
24
否
4
2
4
32
否
4
3
1
12
是
4
3
2
24
否
4
3
3
36
否
4
3
4
48
否
4
4
1
16
边缘值
4
4
2
32
否
4
4
3
48
否
4
4
4
64
否
8
1
1
8
是
8
1
2
16
是
8
1
3
24
否
8
1
4
32
否
8
2
1
16
边缘值
8
2
2
32
否
8
2
3
48
否
8
2
4
64
否
8
3
1
24
否
8
3
2
48
否
8
3
3
72
否
8
3
4
96
否
8
4
1
32
否
8
4
2
64
否
8
4
3
96
否
8
4
4
128
否
从上表可以看出，对于RPN≦12的风险，都是可以接受的；12以上的RPN是16和18，有的可以接受，有的处在可以承受的边缘；大于18的RPN值，都是不可以接受的。RPN为16和18的情况：
S
O
D
RPN
是否接受？
1
4
4
16
边缘值
2
2
4
16
边缘值
2
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3
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边缘值
2
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4
1
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是
4
2
2
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是
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4
1
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边缘值
8
1
2
16
是
8
2
1
16
边缘值
因此，将风险耐受度定义为“RPN值应控制≦18，如有可能，应尽量降低RPN值，最佳值≦12”。
某些风险控制措施，可以完全消除风险的根源，或者将风险转移成其它风险。对于这种风险，应该不再计算RPN值。例如，某个工艺中间体有时出现水分超标，分析发现，该中间体下一步工艺还需要投入水，测水分没有意义；因此，取消中间体的水分检测，该风险即被消除。再比如，不同产品共生产线有共线污染风险，使用专用生产线后，该共线污染风险被消除。
有极少数RPN值超过风险耐受度、但又必须接受的情况。例如，某个产品，上游中间体每一轮生产的前两批，需要找准条件，容易出现不合格中间体批次（RPN=SxOxD=4x3x2=24），由于技术上的限制，该风险无法降低。再比如，非无菌原料药的微生物污染风险，赋值RPN= SxOxD=8x1x3=24。对于这类风险，应当以专题报告的形式评估和批准。
----------（正文结束）-----------