・６４６・
壁擅堡窒皇堕鏖垫！！生！旦箜箜鲞筮！塑ｇ塑！竺曼！！！竺！竺史垦！ｉ！ｉ！！量！Ｐ！！堡生！！Ｑ！！！！生：箜！堕！：！
・综述・
抗肿瘤新药洛铂治疗转移性乳腺癌的研究进展
荆、旭
隋东虎综述徐兵河审校
【摘要】
洛铂是具有自主知识产权的第三代铂类抗肿瘤药品。大量基础和临床研究表明，洛铂可
有效抑制乳腺癌包括ｊ阴性乳腺癌细胞的体外增殖；含洛铂方案治疗转移性乳腺癌（ＭＢＣ）的疗效与国
际标准的顺铂方案相当，安全性和耐受性更好，已成为ＭＢＣ治疗的新选择，有待进一步开展优化Ｉ临床合理用药的研究二
【关键词】
洛铂；转移性乳腺癌；
药效学；ｌ临床研究
Ｒｅｓｅａｒｃｈ
ｐｒｏｇｒｅｓｓ
ｏｆｎｅｗ
ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ
ｄｒｕｇｌｏｂａｐｌａｔｉｎ
ｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｅｔａｓｔａｔｉｃ
ｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ
ＳＵＮＸｕ４，ＳＩＭＤｏｎｇ－ｈｕ，ＸＵＢｉｎｇ－ｈｅ．４ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｔ，ＧｕｉｚｈｏｕＹｉｂａｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．Ｌｔｄ，
Ｇｕｉｙａｎｇ５５０００８，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＳＵｌＤｏｎｇ－ｈｕ，Ｅｍａｉｌ：ｓａｉｄｏｎｇｈｕ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】
Ａｓｔｈｅｔｈｉｒｄｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｐｌａｔｉｎｕｍａｎｔｉｔｕｍｏｒｄｒｕｇｗｉｔｈｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌｐｒｏｐｅｒｔｙ
ｒｉｇｈｔｓ，ａｎｕｍｂｅｒｏｆｂａｓｉｃ
ａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｓｈｏｗｓｌｏｂａｐｌａｔｉｎ
ｃａｎ
ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ
ｉｎｈｉｂｉｔ
ｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆ
ｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ
ｃｅｌｌｌｉｎｅｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｒｉｐｌｅ—ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ
ｉｎ
ｖｉｖｏ．Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｃｉｓｐｌａｔｉｎ—
ｈａｓｅｄｒｅｇｉｍｅｎｓ，ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ・ｂａｓｅｄｒｅｇｉｍｅｎｓｈａｖｅｓｉｍｉｌａｒｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄｂｅｔｔｅｒｓａｆｅｔｙｐｒｏｆｉｌｅ．Ｉｔｂｅｃｏｍｅｓｔｈｅｎｅｗ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｐｔｉｏｎｏｆｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｒｅｍａｉｎｓｔｏｂｅｆｕｒｔｈｅｒｓｔｕｄｙｔｏｏｐｔｉｍｉｚｅｃｌｉｎｉｃａｌｒａｔｉｏｎａｌｄｒｕｇ
ｕｓｅ．
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｌｏｈａｐｌａｔｉｎ；
Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ；
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ；
Ｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈ
转移性乳腺癌（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ
ｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ，ＭＢＣ）是导致患者学者鹿刚等ⅢＩ报道ＬＢＰ可显著抑制ＭＣＦ．７和ＭＤＡ．ＭＢ．２３１细死亡的最主要原因之一｜ｌＩ。化疗是ＭＢＣ治疗的主要手段，随着胞体外增殖，其抑制作用呈现剂量．效应和时间．效应依赖关
蒽环类、紫杉类药物的广泛应用，乳腺癌疗效有了较大提高，但系。李萌等…研究显示ＬＢＰ、伊班膦酸钠对ＭＣＦ．７细胞增殖均
同时也导致对两者耐药的患者比例大大增加。研究已证明．对有明显抑制作用，其中两者联合抑制作用较其单药更强，提示于蒽环类、紫杉类药物治疗失败的ＭＢＣ患者，采用以铂类为主两药具有协同增效作用，为ＬＢＰ联合伊班膦酸钠治疗乳腺癌的方案可获得较好疗效１２１。但是，由于第一代铂类药物顺铂骨转移提供了实验依据。进一步研究发现，ＬＢＰ导致Ｇｏ／Ｇ．（ＤＤＰ）存在严重肾、耳、神经及消化道毒性，第二代铂类药物期比例升高，ｓ及Ｇ：／Ｍ期比例下降可能是诱导乳腺癌细胞凋卡铂治疗乳腺癌疗效欠佳且骨髓抑制明显，以及ＤＤＰ与卡铂亡的重要机制之一。此后，有研究也证实了上述结论，并发现高度交叉耐药等，严重限制了临床长期应用和治疗效果。因此。ＬＢＰ还可通过诱导Ｓｙｋ、ｃ．ｍｙｃ、ＣＤ４。、ｐ５３、Ｌ．２Ｒ１３等抑癌基因积极探索“高效、低毒、不交叉耐药”的新型铂类药品及其联合高表达来发挥抗乳腺癌作用Ｉ珏ｎ】。
化疗方案，是进一步提高ＭＢＣ治疗水平的重要途径之一。洛铂国外学者对ＬＢＰ治疗ｉ阴性乳腺癌的药效学也进行了探（１０ｂａｐｌａｔｉｎ，ＬＢＰ）是德闫ＡＳＴＡ公司创新研发的第二三代铂类抗索。Ｈｏｎｉｎｇ等㈣Ｉ研究显示，ＬＢＰ对ＨＣＣｌ９３７和ＨＣＣｌ８０６细胞
肿瘤药物Ｉ“ｌ，大量研究表明ＬＢＰ在化学结构、理化性质、药效株体外增殖的抑制作用明显强于ＤＤＰ。Ｅｎｇｅｌ等Ｉ”研究不仅验
学、药代动力学等方面具有诸多特性娜ｌ，具有“高效、低毒、不证了上述结果，同时进一步发现在一定浓度范嗣内，ＬＢＰ联合交义耐药”的鲜明特点，且逐渐在临床应用中得以显现。文章肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（ＴＲＡＩＬ）对ＨＣＣｌ９３７、仅就ＬＢＰ治疗ＭＢＣ的药效学、临床研究进展等综述如下。
ＨＣＣｌ８０６抑制作用明显增强，较单独用药组抑制率提高３０％１药效学研究进展
～５０％，而ＤＤＰ联合ＴＲＡＩＬ仅对ＨＣＣｌ９３７细胞株抑制作用增强。研究还发现ＬＢＰ能显著诱导聚腺苷二磷酸．核糖聚合酶
Ｎｅｚｈ
ａ｛９最早报道了ＬＢＰ、奥沙利铂、赛特铂、ＤＤＰ对体外培
（ＰＡＲＰ）基因分裂，且随ＬＢＰ浓度增大，诱导作用增强。
养人类乳腺癌细胞ＭＣＦ．７增殖影响的研究。结果显示ＬＢＰ的总之，以上药效学研究清楚表明．ＬＢＰ对包括三阴性乳腺半数抑制浓度（ｆｃ钔）值仅为３．５ｔｘｍｏｌ／Ｌ，赛特铂和奥沙利铂癌在内的乳腺癌具有明显细胞毒性，且与伊班膦酸钠具有协同分别为８．０
ＩＬＬｍｏｌ／Ｌ、１３．５
Ｉｘｍｏｌ／Ｌ，ＤＤＰ高达２８．０
Ｉ－Ｌｍｏｌ／Ｌ，
增效作用。ＬＢＰ可通过阻滞肿瘤细胞周期，诱导抑癌基因高表提示ＬＢＰ体外抗人乳腺癌活性明显高于其他铂类药物。国内
达、致癌基因低表达等发挥抗乳腺癌作用。
ＤＯＩ：１０．３７６０ｈ＇ｍａ．Ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—９８０１．２０１３．０９．０２５
基金项目：“十二匠”国家重大新药创制科技重大专项
２临床研究进展
（２０１３ＺＸ０９ｌ（）４００１）
２．１
ＬＢＰ单药
作者单位：５５０００８贵阳，贵』－Ｉ＇１益佰制药股份有限公司医学部（孙旭、隋东虎）；中网医学科学院肿瘤医院肿瘤内科（徐兵河）
姜文奇等Ｉ…嘬早在国内报道ＬＢＰ单药治疗ＭＢＣ的Ⅱ期临
通信作者：隋东虎，Ｅｍａｉｌ：ｓｕｉｄｏｎｇｈｕ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ
床研究。术后复发或转移的乳腺癌患者４２例，给予每３周
万方数据
壁鳖堡塞！！蝤鐾！Ｑ！！生！旦笙！！鲞笙！塑垦！！！竺坚！！！！竺！竺ｉ堡№堡！墅ｅ！！里堕！！Ｑ！！，！！！：箜！塑：！
‘６４７‘
Ｉ．ＢＰ
５０ｍｇ／ｍ２，静脉滴注。初治患者有效率（ＲＲ）为５３．５％，
复治患者为２８．５％二骨髓抑制和胃肠道反应为其主要不良反应，其中，１ｌ『度白细胞下降和血小板下降发生率均为８％左右；胃肠道反应多为轻中度。提示，ＬＢＰ单药５０ｍｇ／ｍ２的３周方案治疗ＭＢＣ疗效肯定，且不良反应较轻、耐受性较好。
２．２
ＬＢＰ联合长春瑞滨（ＮＶＢ）
徐兵河等｛ｎＩ最早在国内组织开展了ＬＢＰ联合ＮＶＢ（ＮＰ方
案）治疗ＭＢＣ的多中心临床研究。３３例局部晚期或ＭＢＣ患者，分别予ＬＢＰ
３０
ｍｇ／ｍ！第１天，ＮＶＢ
２５
ｍｇ／ｍ２第ｌ、８天，
２１
ｄ为１个周期。结果显示，ＲＲ为４２．４％，疾病控制率（ＤＣＲ）
为７５．８％，中位缓解期为４个月。进一步分析发现，一线治疗患者的ＲＲ（５８．９％）明显高于二线或二线以上治疗的患者（２５．０％）（Ｐ＜０．０５）；有内脏转移患者的ＲＲ（３０．０％）低于没有内脏转移的患者（６１．５％）？其中，淋巴结转移疗效最好，肝转移患者疗效最差：血液学毒性中，ｍ～Ⅳ度白细胞减少发生率为４２．５％；Ⅲ度血小板减少发生率为９．１％；Ｉｉｌ度贫血发生率为２７．３％。上述血液学毒性经临床处理后，恢复较快，无蓄积毒性。非血液学毒性中，胃肠道反应发生率为８４．８％，但程度较轻。此外，腹泻、末梢神经毒性等较少见，且无明显。肾毒性及耳毒性。上述研究表明，ＬＢＰ联合ＮＶＢ方案（ＮＬ）对局部晚期及ＭＢＣ具有较好疗效，且不良反应可以耐受，可以作为晚期乳腺癌的二线治疗或解救治疗。此后，相继开展的多项ＮＬ方案临
床研究也进一步验证了上述研究结果Ｉ‘６－２０１。随后，刘凌丽等１２１避
一步对比分析了ＮＬ与ＮＰ方案的近期有效性和安全性，结果显示：ＮＬ组ＲＲ６０％，ＤＣＲ
８５％，疾病进展时间（ＴＴＰ）９４
ｄ；
ＮＰ组ＲＲ
４７．４％，ＤＣＲ８９．５％，７ｒｒＰ１２８ｄ，两组间各项指标差异均无统计学意义？主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，其中，ＮＰ组恶心、呕吐发生率为５２．６％，明显高于ＮＬ组（２０．０％）（Ｐ＜０．０５）。提示，对蒽环或紫杉类药物治疗失败的ＭＢＣ，ＮＬ方案的近期疗效与ＮＰ方案相似，但消化道毒性明显更低，可作为ＭＢＣ解救方案，值得进一步推广。
２．３
ＬＢＰ联合紫杉类药物
近年针对蒽环类化疗失败的ＭＢＣ，国内相继开展了ＬＢＰ
联合紫杉醇（ＰｒＩ’）（）、紫杉醇脂质体（ｆｒｒｘｌｉｐｏｓｏｍｅ）及多西紫杉醇（ＤＣＸ）等临床研究。黄晓曦等１２２１采用ＰＴＸ
１７５ｍｇ／ｍ：，
ＬＢＰ５０ｍｇ／Ｉｎ２，２ｌ
ｄ方案治疗ＭＢＣ，结果：ＲＲ为４３．５％，ＤＣＲ
为８７．０％；不良反应主要为骨髓毒性和胃肠道反应，患者可很
好耐受。刘洋等『”报道了３０例术后复发转移乳腺癌，给予ＰＴＸ
ｌｉｐｏｓｏｍｅ１３５ｍｇ／ｍ２，ＬＢＰ３０ｍｇ／ｉｎ２，２１
ｄ为１个周期。结果显
示：ＲＲ为４３．３％，ＤＣＲ为７０．０％，中位缓解期为４个月。进一步亚层分析可见，有内脏转移患者的疗效（３０．７％）明显低于无内脏转移的患者（５２．９％），与魏长宏等Ｉｍｌ的研究结果一致。张彦等㈣采用ＤＣＸ
７５
ｍｇ／ｍ２第１天，ＬＢＰ
３０
ｍｇ／ｉｎ２第１天，
２１
ｄ方案治疗ＭＢＣ，结果：ＲＲ为５４．８％，１年生存率６４．３％；
主要不良反应为轻中度血液学毒性，非血液学毒性均较轻微。
以上研究表明，对葸环类化疗失败的ＭＢＣ，ＬＢＰ联合紫杉类方案疗效确切，不良反应能够耐受，可作为二线或解救方案。
２．４
ＬＢＰ联合他滨类药品
针对葸环类和紫杉类均耐药的ＭＢＣ，张明辉等Ｉ笛ｌ报道ＬＢＰ
万方数据
联合ＧＥＭ方案的近期疗效和安伞性：３２例患者的ＲＲ为４３．７％，ＤＣＲ为７５．０％，亚层分析发现以皮肤软组织和骨转移疗效最好．其次是肺、肝和脑。不良反应主要为门细胞和ｌｆｌｌ＿／ｂ板下降，恶心、呕吐及肝肾损害较少见。郝吉庆等【拍Ｉ进一步开展了ＬＢＰ联合ＧＥＭ（ＧＬ）与ＤＤＰ联合ＧＥＭ（ＧＰ）治疗复发ＭＢＣ的随机对照临床研究。结果显示：ＧＬ组和ＧＰ组ＲＲ分别为４３．３３％和３８．７ｌ％，ＤＣＲ分别为７３．３３％和７０．９７％，中位疾病
进展时间（ｍＹｒＰ）分别为６．２９个月和５．５９个月，以ｔ：指标差
异均无统计学意义。不良反应方面，ＧＬ组和ＧＰ组中性粒细胞减少发生率分别为５０．００％和２５．８ｌ％，血小板减少发生率分别为４０．０％和１６．１３％，恶心、呕吐发生率分别为１３＿３３％和４５．１６％，以上指标差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）：由此提示，针对蒽环类和紫杉类均耐药的ＭＢＣ，ＧＬ、ＧＰ方案均有效，两组近期疗效相近。但ＧＬ方案血腋毒性较ＧＰ方案高，而ＧＰ方案消化道毒性较ＧＬ方案高。这两种方案可适合不同患者。此外，肖华伍和欧阳取长Ｉ玎ｌ报道了ＬＢＰ联合卡培他滨方案治疗ＭＢＣ的研究，结果显示：ＲＲ为４０．９％，ＤＣＲ为７７．３％，中位无进展生存（ｍＰＦＳ）为８．９个月，中位总生存（ｍＯＳ）为１４．２个月，１年生存率达７２．７％。不良反应主要为骨髓抑制、消化道反应及手足综合征，均以Ｉ～Ⅱ度为主。该研究表明ＬＢＰ联合卡培
他滨方案治疗ＭＢＣ疗效较好，不良反应较轻，值得临床推广。
２．５
ＬＢＰ联合培美曲塞（ＰＥＭ）
针对蒽环类和紫杉类均耐药的ＭＢＣ，宋玲琴等例开展了
ＬＢＰ联合ＰＥＭ的临床研究：结果：ＲＲ
２５．６％，ＤＣＲ６９．８％，
ｍＰＦＳ
４．２个月。而既往报道ＰＥＭ单药治疗ＭＢＣ的ＲＲ仅为
９％。ｍＰＦＳ不到３．１个月。不良反应主要表现为骨髓抑制，其中，Ⅲ一Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为５５．８％，血小板减少为２３－３％，红细胞减少为４．７％，且停药后均可短期内恢复。刘德林等ｆ２９１开展了ＬＢＰ联合ＰＥＭ治疗多线化疗失败的晚期乳腺癌的临床研究。结果：ＲＲ为２８％，ＤＣＲ为７２％，ｍＰＦＳ为４．５个月。总之，以上研究提示ＬＢＰ联合ＰＥＭ方案治疗多线化疗失败的ＭＢＣ疗效较好，不良反应可耐受，可作为优选治疗方案。３
ＬＢＰ的不良反应及处理
大量临床研究表明，含ＬＢＰ方案治疗ＭＢＣ的主要不良反
应是骨髓抑制，表现为白细胞和血小板减少。其中，血小板减少是ＬＢＰ剂量限制性毒性反应，其实质是ＬＢＰ导致的可逆性骨髓抑制引起的外周血血小板减低。其总体发生率和严重程度较ＣＢＰ为轻。ＬＢＰ导致的血小板减少具有以下特点：（１）一般初次发生在化疗第３或４个周期及以后；（２）化疗后７。１０ｄ出现，１０—１４ｄ达最低值，约３周后恢复；（３）初治患者发生率低，复治患者发生率高；以往化疗周期越多，就越易出现血小板减少，且程度更重。恢复更慢；（４）患者年龄越大、增龄性骨髓
储备功能降低就越明显，就越易出现血小板减少，且程度更重，恢复更慢；（５）体力评分越好，越不易发生血小板减少，即体力评分为０或１分的患者血小板减少发生率和严重程度明显低于体力评分为２分及以上的患者；（６）骨髓转移癌患者更易出现血小板减少；（７）血小板低于３０
Ｘ
１０９／Ｌ时，通常所需恢复
时间更长；（８）与联合化疗方案密切相关，即与较易引起骨髓抑制的化疗药物联合更易引起血小板减少；而选择与ＰＴＸ联
・６４８・
壁堕盟壅兰！堕壁！Ｑ！！生竺旦筮箜鲞笙！塑￡！！！！！望竺！！吐！型堡！堕！：：！！Ｅ！！里！！！：垫！！：∑！！：箜！盟！：！
ＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇｉ）ｒｕｇｓ．２００１．１０：１１９一１２８．
４
ＡＥｔｅｍａ３６９７３７２．
合，则可改善ＬＢＰ导致血小板减少的程度（表１）。表１
洛铂（ＬＢＰ）单药或联合方案治疗转移性乳腺癌
（ＭＢＣ）的白细胞计数和血小板减少发生情况
＋。
％
，
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ．Ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ（Ｄ－１９４６６）．Ｊ
ＤｎｌｇｓＲ＆Ｄ．２００３．４：
ＪａｋｕｐｅｃＭＡ，ＧａｌａｎｓｋｉＭ，ＫｅｐｐｌｅｒＢＫ．ＴｕｍｎＩｌ“ｎｈｊｈⅢｎｇｐｌａｔｉｎｕｍ
ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ
ｓｔａｔｅ
…“
ＬＢＰ单药
Ｓ／ＩＶ度白细胞减少初治
６．０—１０．０
Ⅲ，Ⅳ度血小板减少初治
—
ｏｆｔｈｅ
ａｌｌ
ａｎｔｉｆｕｔｕｒｅ
ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．ＪＲｅｖＰｈｙｓｉｏｌ
复治
８．０—１０．０
复治
１２．０．１４．５１８．０。２１．０
６
ＢｉｏｅｈｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌ，２００３，１４６：１—５３．
ＬＢＰ联合长春瑞滨２５．０～３０．０ＬＢＰ联合紫杉醇类’１２．０～１５．０ＬＢＰＩ洪合吉西他滨３０．０－－３３．０ＬＢＰＩｔ美合培美曲塞
一
４２．５４５．０
１６．６—２２．０３５．０—４０．０
８．０。１０．０６．ｏ一８．０２２．０—２５．０
—
史健，袁志芳。刘伟娜，等．国产注射用洛铂在恶性肿瘤患者体内药动学的研究．中国药学志．２００７．４２：１８８８．１８９１．
杨柳青，秦叔逵．第３代铂类药物洛铂的研究新进展．临床肿瘤学杂志，２００９，１４：１１３４．１１３９．
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ＮｅｚｈａＡ．ａｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｉｎｖｉｔｒｏ
ｓｃｒｅｅｎ
８．∞１０．０
３２．０—４０．０２２．０～２５．０
７
２５．６—３０．２０
药代动力学研究已表明ｌⅫ：ＬＢＰ主要通过肾小球上皮细胞
９ｏｆ
ｌｏｂａｐｌａｔｉｎａｃｔｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔ
ｂｒｅａｓｔ（ＭＣＦ－７）
以原型形式排泄入尿液，其中：游离铂体内清除率与肌酐清除
率呈线性正相关。相关系数ｒ＝０．９１；ＬＢＰ导致血小板降低分数的对数与游离铂ＡＵＣ呈线性正相关，相关系数ｒ＝０．７２。由此进一步提示．ＬＢＰ导致的血小板减少是剂量限制性毒副反应，即随ＬＢＰ剂量增加血小板减少更严重。因此．可依据患者肌酐清除率调整ＬＢＰ初始剂量，同时依据上一周期不良反应发生的严重等级调整下一周期后续治疗的ＬＢＰ剂量，旨在通过“剂量个体化”来有效防治血小板减少的发生瞄Ｉ。此外，研究还表明．ＬＢＰ不经过肝脏生物转化，因此通常不对肝功能产生明显影响。
总之，ＬＢＰ导致的血小板减少是可预测、预防、控制的。预防方法为：（１）选择恰当患者；（２）选择恰当联合化疗方案；（３）选用恰当剂量与使用的先后顺序；（４）密切监测、预防Ｈ｛血：对有轻度出血症状者仅进行严密观察；明显出血症状者可给予止血药；严重出血倾向者可使用重组人血小板生成素注射液或输注新鲜血小板．甚至血液透析等。此外，当发生严重血小板减少时，还需积极纠正贫血，这样可以有效降低自发性大出血发生的概率。
埽埔：２Ｂ
¨
ｃｉｓｐｌａｔｉｎ，ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ，ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎａｎｄｓａｔｒａｐｌａｔｉｎｉｎ
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Ｍ
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徐坟河，柱』．ｔ．冯继仵，强济“１１１）｛介ｋｆ＃Ｊ：；；，１７＇ｔ．ｉｆｆＶＪ，晚ｌＵＩ？Ｌ腺癌３３例ｆｌ！Ｊｉｌ６ｉ睐，ｊｊ故．怖床ＩＩＩＩＪ相’’≯：尔，＆、，２００６．Ｉ！：８８７．８８９．
魏Ｋ宏．ｊ℃口｝仃，ｈ‘唬…．等．洛｛．Ｉ．１联，亍Ｋ存瑞滨治，ｊ‘晚期乳腺癌疗效观察．…∞：医药．２ｆＭ）９，４９：７ｑ．８１）．
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训凌Ｉ｛ｌ｛．ｉｉｌ，９＇１仑．畅＋＃ｆｌ／．等．【：乔端滨联合洛钔或顺钔治疗晚期乳腺ｊ｝；｛的埘比分Ｈｉ．・ＩＩｇ｝；ｌｌ，ｔ＇＃，ｉｌ；Ｄ；Ａ惫．＆：．２０１２．１９：１８１０．１８１２．Ｌｉｌｌ．；Ｉ，ｏ。曦，糟殳新，ＦＩＪｔｆｌ＜ｔ，等．紫杉孵联丹洛钔治疗总ｆ１：类化疗火帔的复发转移・ｌ＇ｂ：＃ＬｌＪｆ列！ｉ４ａＪ；效观察．褊建陕々：杂志，２００９．３ｌ：１２６．
１２８．
＂
旧
４结语
大量基础和临床研究表明，ＬＢＰ对人类乳腺癌包括ｉ阴性乳腺癌具有显著细胞毒性；对于蒽环类治疗失败的ＭＢＣ。ＬＢＰ单药或联合ＮＶＢ、Ｐｒｒｘ、ＰＴＸｌｉｐｏｓｏｍｅ、ＤＣＸ的疗效肯定．安全性和耐受性均较好；对于蒽环类和紫杉类治疗均失败的ＭＢＣ．ＬＢＰ单药或联合ＧＥＭ、ＰＥＭ、ＮＶＢ的疗效亦肯定，安全性和耐受性较好；含ＬＢＰ方案可作为ＭＢＣ治疗的新选择。
但是，由于ＬＢＰ目前仅在我国上市，且上市时间较短，尤其是尚缺乏更高级别、更加充分的循征医学证据．导致其产品优势及社会、经济效益均未得到应有体现。所以，积极开展ＬＢＰ在ＭＢＣ患者治疗中安全性和有效性的系统评价．发现新的、不可预知的不良反应、疗效特点及适宜人群，揭示ＬＢＰ不良反应发生的相关因素，并由此制定降低不良反应风险的防范措施，可为进一步优化ＬＢＰ临床合理用药提供科学依据。参考文献
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加
纠
控
∞Ｎ笛
刘洋，逖峰，父荣．紫ｆ；醇脂Ｉ西体联合洛钔治≯，复发转移性乳腺痛的疗效分析．实用药物‘引南床．２０１２．１５：２６７．２６９．
张彦，刘蜒光．孙！ｒ．多眄他诣联合洛铀ｉｆｆ疗总环类耐药的晚划乳腺癌，ｆ效分析．现代肿瘸ｌ夭学．２ｆｌ｜１．１９：４７３．４７４．
张明辉．张清媛．赵曙．等．￡ｊ＿ＩＩｇ他滨联合｝｝｝铂ｉｆ『疗蒽环类及紫杉类耐药转移ｆｌ－．孚Ｌ腺癌的Ｉ｜ｆｉｊ床观察．小４削ｔｐ蝴防治杂忠．２０１０．１７：
１５６５一１５６７．
拍
郝吉庆．码强．刈鹏坤．占听他滨联合＝｝｝｝钔或顺铂ｌｉｆＴ７．甑环类和紫杉类药物耐药晚期乳腺癌的比较研究．中ｆ日临床药瑚学和治疗学杂志．２０１２．１７：５５４—５５８．
”勰
肖华伍，ｌ玖阳取长．洛铂联合卡培他滨治疗２２例晚Ｉ静Ｉ？Ｌ腺癌的临｜末观察．临床肿瘤々：杂志．２｛１１３．１８：２４６．２４８．
宋玲琴．何建军，张新伟，等．堵荚帅塞联合洛销治，，蒽环类和紫杉类化疗失败的晚期乳腺癌的临床观察．临床肿悯学杂志，
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扣刘德林．孙蔚莉．张莉莉．等．培荚曲＿：苒联合洛钔治疗多线化疗失败的晚期乳腺癌的临床观察．ｊ１１．，＂：陕药．２（）Ｉ
２，３８：３００６．３０１）７．
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４４５－４４７．
川≈稿ｔＩ朗：２０１３．（）７．２６）
ＭＪ．ｂ，ｂａｐｌａｔｉｎ：ｉｉ
ｆｌｅＷ
【３１
ＭｅＫｅａｇｅ
ａｎｌｉｌｕｍｏｕｒｐｌａｔｉｎｕｍ
ｄｒｕｇ．ＪＥｘｐｅｒｔ
（本义编辑：Ｌ：！ＩＶｆｆ校对：饧璐）
万方数据
・６４６・
壁擅堡窒皇堕鏖垫！！生！旦箜箜鲞筮！塑ｇ塑！竺曼！！！竺！竺史垦！ｉ！ｉ！！量！Ｐ！！堡生！！Ｑ！！！！生：箜！堕！：！
・综述・
抗肿瘤新药洛铂治疗转移性乳腺癌的研究进展
荆、旭
隋东虎综述徐兵河审校
【摘要】
洛铂是具有自主知识产权的第三代铂类抗肿瘤药品。大量基础和临床研究表明，洛铂可
有效抑制乳腺癌包括ｊ阴性乳腺癌细胞的体外增殖；含洛铂方案治疗转移性乳腺癌（ＭＢＣ）的疗效与国
际标准的顺铂方案相当，安全性和耐受性更好，已成为ＭＢＣ治疗的新选择，有待进一步开展优化Ｉ临床合理用药的研究二
【关键词】
洛铂；转移性乳腺癌；
药效学；ｌ临床研究
Ｒｅｓｅａｒｃｈ
ｐｒｏｇｒｅｓｓ
ｏｆｎｅｗ
ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ
ｄｒｕｇｌｏｂａｐｌａｔｉｎ
ｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｍｅｔａｓｔａｔｉｃ
ｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ
ＳＵＮＸｕ４，ＳＩＭＤｏｎｇ－ｈｕ，ＸＵＢｉｎｇ－ｈｅ．４ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｔ，ＧｕｉｚｈｏｕＹｉｂａｉＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．Ｌｔｄ，
Ｇｕｉｙａｎｇ５５０００８，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＳＵｌＤｏｎｇ－ｈｕ，Ｅｍａｉｌ：ｓａｉｄｏｎｇｈｕ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】
Ａｓｔｈｅｔｈｉｒｄｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｐｌａｔｉｎｕｍａｎｔｉｔｕｍｏｒｄｒｕｇｗｉｔｈｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌｐｒｏｐｅｒｔｙ
ｒｉｇｈｔｓ，ａｎｕｍｂｅｒｏｆｂａｓｉｃ
ａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｓｈｏｗｓｌｏｂａｐｌａｔｉｎ
ｃａｎ
ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ
ｉｎｈｉｂｉｔ
ｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆ
ｈｕｍａｎｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ
ｃｅｌｌｌｉｎｅｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｒｉｐｌｅ—ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ
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ｖｉｖｏ．Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｃｉｓｐｌａｔｉｎ—
ｈａｓｅｄｒｅｇｉｍｅｎｓ，ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ・ｂａｓｅｄｒｅｇｉｍｅｎｓｈａｖｅｓｉｍｉｌａｒｅｆｆｉｃａｃｙ，ａｎｄｂｅｔｔｅｒｓａｆｅｔｙｐｒｏｆｉｌｅ．Ｉｔｂｅｃｏｍｅｓｔｈｅｎｅｗ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｐｔｉｏｎｏｆｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｒｅｍａｉｎｓｔｏｂｅｆｕｒｔｈｅｒｓｔｕｄｙｔｏｏｐｔｉｍｉｚｅｃｌｉｎｉｃａｌｒａｔｉｏｎａｌｄｒｕｇ
ｕｓｅ．
【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｌｏｈａｐｌａｔｉｎ；
Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ；
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ；
Ｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈ
转移性乳腺癌（ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ
ｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ，ＭＢＣ）是导致患者学者鹿刚等ⅢＩ报道ＬＢＰ可显著抑制ＭＣＦ．７和ＭＤＡ．ＭＢ．２３１细死亡的最主要原因之一｜ｌＩ。化疗是ＭＢＣ治疗的主要手段，随着胞体外增殖，其抑制作用呈现剂量．效应和时间．效应依赖关
蒽环类、紫杉类药物的广泛应用，乳腺癌疗效有了较大提高，但系。李萌等…研究显示ＬＢＰ、伊班膦酸钠对ＭＣＦ．７细胞增殖均
同时也导致对两者耐药的患者比例大大增加。研究已证明．对有明显抑制作用，其中两者联合抑制作用较其单药更强，提示于蒽环类、紫杉类药物治疗失败的ＭＢＣ患者，采用以铂类为主两药具有协同增效作用，为ＬＢＰ联合伊班膦酸钠治疗乳腺癌的方案可获得较好疗效１２１。但是，由于第一代铂类药物顺铂骨转移提供了实验依据。进一步研究发现，ＬＢＰ导致Ｇｏ／Ｇ．（ＤＤＰ）存在严重肾、耳、神经及消化道毒性，第二代铂类药物期比例升高，ｓ及Ｇ：／Ｍ期比例下降可能是诱导乳腺癌细胞凋卡铂治疗乳腺癌疗效欠佳且骨髓抑制明显，以及ＤＤＰ与卡铂亡的重要机制之一。此后，有研究也证实了上述结论，并发现高度交叉耐药等，严重限制了临床长期应用和治疗效果。因此。ＬＢＰ还可通过诱导Ｓｙｋ、ｃ．ｍｙｃ、ＣＤ４。、ｐ５３、Ｌ．２Ｒ１３等抑癌基因积极探索“高效、低毒、不交叉耐药”的新型铂类药品及其联合高表达来发挥抗乳腺癌作用Ｉ珏ｎ】。
化疗方案，是进一步提高ＭＢＣ治疗水平的重要途径之一。洛铂国外学者对ＬＢＰ治疗ｉ阴性乳腺癌的药效学也进行了探（１０ｂａｐｌａｔｉｎ，ＬＢＰ）是德闫ＡＳＴＡ公司创新研发的第二三代铂类抗索。Ｈｏｎｉｎｇ等㈣Ｉ研究显示，ＬＢＰ对ＨＣＣｌ９３７和ＨＣＣｌ８０６细胞
肿瘤药物Ｉ“ｌ，大量研究表明ＬＢＰ在化学结构、理化性质、药效株体外增殖的抑制作用明显强于ＤＤＰ。Ｅｎｇｅｌ等Ｉ”研究不仅验
学、药代动力学等方面具有诸多特性娜ｌ，具有“高效、低毒、不证了上述结果，同时进一步发现在一定浓度范嗣内，ＬＢＰ联合交义耐药”的鲜明特点，且逐渐在临床应用中得以显现。文章肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（ＴＲＡＩＬ）对ＨＣＣｌ９３７、仅就ＬＢＰ治疗ＭＢＣ的药效学、临床研究进展等综述如下。
ＨＣＣｌ８０６抑制作用明显增强，较单独用药组抑制率提高３０％１药效学研究进展
～５０％，而ＤＤＰ联合ＴＲＡＩＬ仅对ＨＣＣｌ９３７细胞株抑制作用增强。研究还发现ＬＢＰ能显著诱导聚腺苷二磷酸．核糖聚合酶
Ｎｅｚｈ
ａ｛９最早报道了ＬＢＰ、奥沙利铂、赛特铂、ＤＤＰ对体外培
（ＰＡＲＰ）基因分裂，且随ＬＢＰ浓度增大，诱导作用增强。
养人类乳腺癌细胞ＭＣＦ．７增殖影响的研究。结果显示ＬＢＰ的总之，以上药效学研究清楚表明．ＬＢＰ对包括三阴性乳腺半数抑制浓度（ｆｃ钔）值仅为３．５ｔｘｍｏｌ／Ｌ，赛特铂和奥沙利铂癌在内的乳腺癌具有明显细胞毒性，且与伊班膦酸钠具有协同分别为８．０
ＩＬＬｍｏｌ／Ｌ、１３．５
Ｉｘｍｏｌ／Ｌ，ＤＤＰ高达２８．０
Ｉ－Ｌｍｏｌ／Ｌ，
增效作用。ＬＢＰ可通过阻滞肿瘤细胞周期，诱导抑癌基因高表提示ＬＢＰ体外抗人乳腺癌活性明显高于其他铂类药物。国内
达、致癌基因低表达等发挥抗乳腺癌作用。
ＤＯＩ：１０．３７６０ｈ＇ｍａ．Ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—９８０１．２０１３．０９．０２５
基金项目：“十二匠”国家重大新药创制科技重大专项
２临床研究进展
（２０１３ＺＸ０９ｌ（）４００１）
２．１
ＬＢＰ单药
作者单位：５５０００８贵阳，贵』－Ｉ＇１益佰制药股份有限公司医学部（孙旭、隋东虎）；中网医学科学院肿瘤医院肿瘤内科（徐兵河）
姜文奇等Ｉ…嘬早在国内报道ＬＢＰ单药治疗ＭＢＣ的Ⅱ期临
通信作者：隋东虎，Ｅｍａｉｌ：ｓｕｉｄｏｎｇｈｕ＠ｓｏｈｕ．ｃｏｍ
床研究。术后复发或转移的乳腺癌患者４２例，给予每３周
万方数据
壁鳖堡塞！！蝤鐾！Ｑ！！生！旦笙！！鲞笙！塑垦！！！竺坚！！！！竺！竺ｉ堡№堡！墅ｅ！！里堕！！Ｑ！！，！！！：箜！塑：！
‘６４７‘
Ｉ．ＢＰ
５０ｍｇ／ｍ２，静脉滴注。初治患者有效率（ＲＲ）为５３．５％，
复治患者为２８．５％二骨髓抑制和胃肠道反应为其主要不良反应，其中，１ｌ『度白细胞下降和血小板下降发生率均为８％左右；胃肠道反应多为轻中度。提示，ＬＢＰ单药５０ｍｇ／ｍ２的３周方案治疗ＭＢＣ疗效肯定，且不良反应较轻、耐受性较好。
２．２
ＬＢＰ联合长春瑞滨（ＮＶＢ）
徐兵河等｛ｎＩ最早在国内组织开展了ＬＢＰ联合ＮＶＢ（ＮＰ方
案）治疗ＭＢＣ的多中心临床研究。３３例局部晚期或ＭＢＣ患者，分别予ＬＢＰ
３０
ｍｇ／ｍ！第１天，ＮＶＢ
２５
ｍｇ／ｍ２第ｌ、８天，
２１
ｄ为１个周期。结果显示，ＲＲ为４２．４％，疾病控制率（ＤＣＲ）
为７５．８％，中位缓解期为４个月。进一步分析发现，一线治疗患者的ＲＲ（５８．９％）明显高于二线或二线以上治疗的患者（２５．０％）（Ｐ＜０．０５）；有内脏转移患者的ＲＲ（３０．０％）低于没有内脏转移的患者（６１．５％）？其中，淋巴结转移疗效最好，肝转移患者疗效最差：血液学毒性中，ｍ～Ⅳ度白细胞减少发生率为４２．５％；Ⅲ度血小板减少发生率为９．１％；Ｉｉｌ度贫血发生率为２７．３％。上述血液学毒性经临床处理后，恢复较快，无蓄积毒性。非血液学毒性中，胃肠道反应发生率为８４．８％，但程度较轻。此外，腹泻、末梢神经毒性等较少见，且无明显。肾毒性及耳毒性。上述研究表明，ＬＢＰ联合ＮＶＢ方案（ＮＬ）对局部晚期及ＭＢＣ具有较好疗效，且不良反应可以耐受，可以作为晚期乳腺癌的二线治疗或解救治疗。此后，相继开展的多项ＮＬ方案临
床研究也进一步验证了上述研究结果Ｉ‘６－２０１。随后，刘凌丽等１２１避
一步对比分析了ＮＬ与ＮＰ方案的近期有效性和安全性，结果显示：ＮＬ组ＲＲ６０％，ＤＣＲ
８５％，疾病进展时间（ＴＴＰ）９４
ｄ；
ＮＰ组ＲＲ
４７．４％，ＤＣＲ８９．５％，７ｒｒＰ１２８ｄ，两组间各项指标差异均无统计学意义？主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应，其中，ＮＰ组恶心、呕吐发生率为５２．６％，明显高于ＮＬ组（２０．０％）（Ｐ＜０．０５）。提示，对蒽环或紫杉类药物治疗失败的ＭＢＣ，ＮＬ方案的近期疗效与ＮＰ方案相似，但消化道毒性明显更低，可作为ＭＢＣ解救方案，值得进一步推广。
２．３
ＬＢＰ联合紫杉类药物
近年针对蒽环类化疗失败的ＭＢＣ，国内相继开展了ＬＢＰ
联合紫杉醇（ＰｒＩ’）（）、紫杉醇脂质体（ｆｒｒｘｌｉｐｏｓｏｍｅ）及多西紫杉醇（ＤＣＸ）等临床研究。黄晓曦等１２２１采用ＰＴＸ
１７５ｍｇ／ｍ：，
ＬＢＰ５０ｍｇ／Ｉｎ２，２ｌ
ｄ方案治疗ＭＢＣ，结果：ＲＲ为４３．５％，ＤＣＲ
为８７．０％；不良反应主要为骨髓毒性和胃肠道反应，患者可很
好耐受。刘洋等『”报道了３０例术后复发转移乳腺癌，给予ＰＴＸ
ｌｉｐｏｓｏｍｅ１３５ｍｇ／ｍ２，ＬＢＰ３０ｍｇ／ｉｎ２，２１
ｄ为１个周期。结果显
示：ＲＲ为４３．３％，ＤＣＲ为７０．０％，中位缓解期为４个月。进一步亚层分析可见，有内脏转移患者的疗效（３０．７％）明显低于无内脏转移的患者（５２．９％），与魏长宏等Ｉｍｌ的研究结果一致。张彦等㈣采用ＤＣＸ
７５
ｍｇ／ｍ２第１天，ＬＢＰ
３０
ｍｇ／ｉｎ２第１天，
２１
ｄ方案治疗ＭＢＣ，结果：ＲＲ为５４．８％，１年生存率６４．３％；
主要不良反应为轻中度血液学毒性，非血液学毒性均较轻微。
以上研究表明，对葸环类化疗失败的ＭＢＣ，ＬＢＰ联合紫杉类方案疗效确切，不良反应能够耐受，可作为二线或解救方案。
２．４
ＬＢＰ联合他滨类药品
针对葸环类和紫杉类均耐药的ＭＢＣ，张明辉等Ｉ笛ｌ报道ＬＢＰ
万方数据
联合ＧＥＭ方案的近期疗效和安伞性：３２例患者的ＲＲ为４３．７％，ＤＣＲ为７５．０％，亚层分析发现以皮肤软组织和骨转移疗效最好．其次是肺、肝和脑。不良反应主要为门细胞和ｌｆｌｌ＿／ｂ板下降，恶心、呕吐及肝肾损害较少见。郝吉庆等【拍Ｉ进一步开展了ＬＢＰ联合ＧＥＭ（ＧＬ）与ＤＤＰ联合ＧＥＭ（ＧＰ）治疗复发ＭＢＣ的随机对照临床研究。结果显示：ＧＬ组和ＧＰ组ＲＲ分别为４３．３３％和３８．７ｌ％，ＤＣＲ分别为７３．３３％和７０．９７％，中位疾病
进展时间（ｍＹｒＰ）分别为６．２９个月和５．５９个月，以ｔ：指标差
异均无统计学意义。不良反应方面，ＧＬ组和ＧＰ组中性粒细胞减少发生率分别为５０．００％和２５．８ｌ％，血小板减少发生率分别为４０．０％和１６．１３％，恶心、呕吐发生率分别为１３＿３３％和４５．１６％，以上指标差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５）：由此提示，针对蒽环类和紫杉类均耐药的ＭＢＣ，ＧＬ、ＧＰ方案均有效，两组近期疗效相近。但ＧＬ方案血腋毒性较ＧＰ方案高，而ＧＰ方案消化道毒性较ＧＬ方案高。这两种方案可适合不同患者。此外，肖华伍和欧阳取长Ｉ玎ｌ报道了ＬＢＰ联合卡培他滨方案治疗ＭＢＣ的研究，结果显示：ＲＲ为４０．９％，ＤＣＲ为７７．３％，中位无进展生存（ｍＰＦＳ）为８．９个月，中位总生存（ｍＯＳ）为１４．２个月，１年生存率达７２．７％。不良反应主要为骨髓抑制、消化道反应及手足综合征，均以Ｉ～Ⅱ度为主。该研究表明ＬＢＰ联合卡培
他滨方案治疗ＭＢＣ疗效较好，不良反应较轻，值得临床推广。
２．５
ＬＢＰ联合培美曲塞（ＰＥＭ）
针对蒽环类和紫杉类均耐药的ＭＢＣ，宋玲琴等例开展了
ＬＢＰ联合ＰＥＭ的临床研究：结果：ＲＲ
２５．６％，ＤＣＲ６９．８％，
ｍＰＦＳ
４．２个月。而既往报道ＰＥＭ单药治疗ＭＢＣ的ＲＲ仅为
９％。ｍＰＦＳ不到３．１个月。不良反应主要表现为骨髓抑制，其中，Ⅲ一Ⅳ度中性粒细胞减少发生率为５５．８％，血小板减少为２３－３％，红细胞减少为４．７％，且停药后均可短期内恢复。刘德林等ｆ２９１开展了ＬＢＰ联合ＰＥＭ治疗多线化疗失败的晚期乳腺癌的临床研究。结果：ＲＲ为２８％，ＤＣＲ为７２％，ｍＰＦＳ为４．５个月。总之，以上研究提示ＬＢＰ联合ＰＥＭ方案治疗多线化疗失败的ＭＢＣ疗效较好，不良反应可耐受，可作为优选治疗方案。３
ＬＢＰ的不良反应及处理
大量临床研究表明，含ＬＢＰ方案治疗ＭＢＣ的主要不良反
应是骨髓抑制，表现为白细胞和血小板减少。其中，血小板减少是ＬＢＰ剂量限制性毒性反应，其实质是ＬＢＰ导致的可逆性骨髓抑制引起的外周血血小板减低。其总体发生率和严重程度较ＣＢＰ为轻。ＬＢＰ导致的血小板减少具有以下特点：（１）一般初次发生在化疗第３或４个周期及以后；（２）化疗后７。１０ｄ出现，１０—１４ｄ达最低值，约３周后恢复；（３）初治患者发生率低，复治患者发生率高；以往化疗周期越多，就越易出现血小板减少，且程度更重。恢复更慢；（４）患者年龄越大、增龄性骨髓
储备功能降低就越明显，就越易出现血小板减少，且程度更重，恢复更慢；（５）体力评分越好，越不易发生血小板减少，即体力评分为０或１分的患者血小板减少发生率和严重程度明显低于体力评分为２分及以上的患者；（６）骨髓转移癌患者更易出现血小板减少；（７）血小板低于３０
Ｘ
１０９／Ｌ时，通常所需恢复
时间更长；（８）与联合化疗方案密切相关，即与较易引起骨髓抑制的化疗药物联合更易引起血小板减少；而选择与ＰＴＸ联
・６４８・
壁堕盟壅兰！堕壁！Ｑ！！生竺旦筮箜鲞笙！塑￡！！！！！望竺！！吐！型堡！堕！：：！！Ｅ！！里！！！：垫！！：∑！！：箜！盟！：！
ＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇｉ）ｒｕｇｓ．２００１．１０：１１９一１２８．
４
ＡＥｔｅｍａ３６９７３７２．
合，则可改善ＬＢＰ导致血小板减少的程度（表１）。表１
洛铂（ＬＢＰ）单药或联合方案治疗转移性乳腺癌
（ＭＢＣ）的白细胞计数和血小板减少发生情况
＋。
％
，
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ．Ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ（Ｄ－１９４６６）．Ｊ
ＤｎｌｇｓＲ＆Ｄ．２００３．４：
ＪａｋｕｐｅｃＭＡ，ＧａｌａｎｓｋｉＭ，ＫｅｐｐｌｅｒＢＫ．ＴｕｍｎＩｌ“ｎｈｊｈⅢｎｇｐｌａｔｉｎｕｍ
ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ
ｓｔａｔｅ
…“
ＬＢＰ单药
Ｓ／ＩＶ度白细胞减少初治
６．０—１０．０
Ⅲ，Ⅳ度血小板减少初治
—
ｏｆｔｈｅ
ａｌｌ
ａｎｔｉｆｕｔｕｒｅ
ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．ＪＲｅｖＰｈｙｓｉｏｌ
复治
８．０—１０．０
复治
１２．０．１４．５１８．０。２１．０
６
ＢｉｏｅｈｅｍＰｈａｒｍａｃｏｌ，２００３，１４６：１—５３．
ＬＢＰ联合长春瑞滨２５．０～３０．０ＬＢＰ联合紫杉醇类’１２．０～１５．０ＬＢＰＩ洪合吉西他滨３０．０－－３３．０ＬＢＰＩｔ美合培美曲塞
一
４２．５４５．０
１６．６—２２．０３５．０—４０．０
８．０。１０．０６．ｏ一８．０２２．０—２５．０
—
史健，袁志芳。刘伟娜，等．国产注射用洛铂在恶性肿瘤患者体内药动学的研究．中国药学志．２００７．４２：１８８８．１８９１．
杨柳青，秦叔逵．第３代铂类药物洛铂的研究新进展．临床肿瘤学杂志，２００９，１４：１１３４．１１３９．
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ＮｅｚｈａＡ．ａｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｉｎｖｉｔｒｏ
ｓｃｒｅｅｎ
８．∞１０．０
３２．０—４０．０２２．０～２５．０
７
２５．６—３０．２０
药代动力学研究已表明ｌⅫ：ＬＢＰ主要通过肾小球上皮细胞
９ｏｆ
ｌｏｂａｐｌａｔｉｎａｃｔｉｖｉｔｙａｇａｉｎｓｔ
ｂｒｅａｓｔ（ＭＣＦ－７）
以原型形式排泄入尿液，其中：游离铂体内清除率与肌酐清除
率呈线性正相关。相关系数ｒ＝０．９１；ＬＢＰ导致血小板降低分数的对数与游离铂ＡＵＣ呈线性正相关，相关系数ｒ＝０．７２。由此进一步提示．ＬＢＰ导致的血小板减少是剂量限制性毒副反应，即随ＬＢＰ剂量增加血小板减少更严重。因此．可依据患者肌酐清除率调整ＬＢＰ初始剂量，同时依据上一周期不良反应发生的严重等级调整下一周期后续治疗的ＬＢＰ剂量，旨在通过“剂量个体化”来有效防治血小板减少的发生瞄Ｉ。此外，研究还表明．ＬＢＰ不经过肝脏生物转化，因此通常不对肝功能产生明显影响。
总之，ＬＢＰ导致的血小板减少是可预测、预防、控制的。预防方法为：（１）选择恰当患者；（２）选择恰当联合化疗方案；（３）选用恰当剂量与使用的先后顺序；（４）密切监测、预防Ｈ｛血：对有轻度出血症状者仅进行严密观察；明显出血症状者可给予止血药；严重出血倾向者可使用重组人血小板生成素注射液或输注新鲜血小板．甚至血液透析等。此外，当发生严重血小板减少时，还需积极纠正贫血，这样可以有效降低自发性大出血发生的概率。
埽埔：２Ｂ
¨
ｃｉｓｐｌａｔｉｎ，ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ，ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎａｎｄｓａｔｒａｐｌａｔｉｎｉｎ
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Ｍ
ＪＢ。ＭａｒｔｅｎｓＴ．ＨａｈｎｅＪＣ．州ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｌｏｂａｐｌａｔｉｎ
ｆｉｇａ
ｓｉｎｇｌｅ
ａｇｅｎｔａｎｄｉＩｌｌ’ｏｏｉｂｉｎａｌｉｔｕｉ、、川ｌ１ｌ：．、｜Ｉ川ＩＩｉｔ．－ｇｌ‘１１ｗＩＩｌ・ｌｆＩｒｉｐｈ÷・ｎｅｇａｌｌｔＩ－
Ｐ５３一ｍｕｈｉｔｅｄｌｌｒｅａｓｌ（！ＩＩＩｌｌ・・・Ｉ＿ｓｉｎ、ｉｉｒｔｌ．Ａｏｌｉ—ｌ・ｌｉＤ（・ｅｌ＂ＤｎＩｇｓ．２０１２．２３：４２６．４３８．
２：：＿文奇．林制腧．伶蜥；’卜．垮．ｑｉｉ：ｆｉ啦药治，，乳腺ｄｆ｝ｉ的Ｉ¨训愉床ｆｉＪｆ究．变，ｑｔｊ前疵杂忠．１９９８．１３：２ｑ４．２９５．
徐坟河，柱』．ｔ．冯继仵，强济“１１１）｛介ｋｆ＃Ｊ：；；，１７＇ｔ．ｉｆｆＶＪ，晚ｌＵＩ？Ｌ腺癌３３例ｆｌ！Ｊｉｌ６ｉ睐，ｊｊ故．怖床ＩＩＩＩＪ相’’≯：尔，＆、，２００６．Ｉ！：８８７．８８９．
魏Ｋ宏．ｊ℃口｝仃，ｈ‘唬…．等．洛｛．Ｉ．１联，亍Ｋ存瑞滨治，ｊ‘晚期乳腺癌疗效观察．…∞：医药．２ｆＭ）９，４９：７ｑ．８１）．
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４结语
大量基础和临床研究表明，ＬＢＰ对人类乳腺癌包括ｉ阴性乳腺癌具有显著细胞毒性；对于蒽环类治疗失败的ＭＢＣ。ＬＢＰ单药或联合ＮＶＢ、Ｐｒｒｘ、ＰＴＸｌｉｐｏｓｏｍｅ、ＤＣＸ的疗效肯定．安全性和耐受性均较好；对于蒽环类和紫杉类治疗均失败的ＭＢＣ．ＬＢＰ单药或联合ＧＥＭ、ＰＥＭ、ＮＶＢ的疗效亦肯定，安全性和耐受性较好；含ＬＢＰ方案可作为ＭＢＣ治疗的新选择。
但是，由于ＬＢＰ目前仅在我国上市，且上市时间较短，尤其是尚缺乏更高级别、更加充分的循征医学证据．导致其产品优势及社会、经济效益均未得到应有体现。所以，积极开展ＬＢＰ在ＭＢＣ患者治疗中安全性和有效性的系统评价．发现新的、不可预知的不良反应、疗效特点及适宜人群，揭示ＬＢＰ不良反应发生的相关因素，并由此制定降低不良反应风险的防范措施，可为进一步优化ＬＢＰ临床合理用药提供科学依据。参考文献
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（本义编辑：Ｌ：！ＩＶｆｆ校对：饧璐）
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