摘要：探讨替加环素对泛耐药菌感染的疗效及安全性。对2例使用替加环素的病例进行疗效分析。替加环素是治疗泛耐药菌感染的一种选择。
关键词：替加环素；耐药菌
多重耐药菌（MDR）是指细菌同时对三种以上结构不同、作用机制不同的抗菌药物耐药，如头孢菌素、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青霉烯类和β内酰胺酶抑制剂等；泛耐药菌（PDR）指细菌不仅对头孢菌素类、碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂复方制剂耐药，同时也对氟喹诺酮类和氨基糖苷类等抗菌药物产生耐药。目前常见的MDR或PDR菌有鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、产碳青霉烯类水解酶肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌。MDR和PDR对大部分抗生素治疗均无明显效果。患者可表现为长期发热，原有感染症状加重或新出现感染症状。替加环素是新一代广谱活性的静脉注射用甘氨酰环类抗生素，数项临床药物研究证实该药对多数产超广谱β内酰胺酶（ESBL）和AmpC酶的耐药革兰阴性（G-）菌（包括多重耐药的不动杆菌），及对耐药革兰阳性（G+）菌，如MRSA、PRSP、VRE均具有良好的抗菌活性[1，2]。现就两例感染泛耐药及多重耐药菌的病例使用替加环素的疗效展开讨论。
1临床资料
病例一、患者女性，64岁，因"摔伤致头昏头痛2d余"入住我院神经外科。治疗过程中因出现两肺广泛炎症，呼吸急促，氧饱和度下降，予紧急气管插管后转入我科监护治疗。入科时吸氧浓度80%，氧饱和度97%，心率100次/min，血压138/65mmHg，体温38.5℃。神志尚清，精神软，痛苦貌，双肺可闻及广泛干湿�音，四肢活动可，肌力5级，双侧病理征阴性。痰培养结果为嗜麦芽窄食单胞菌和粘质沙雷菌。先后予哌拉西林他唑巴坦（特治星）、头孢哌酮舒巴坦钠（舒普深）及复方磺胺甲恶唑片抗感染治疗，效果不理想。反复发热，体温最高可达39.1℃。入科第23d时予替加环素抗感染，用法：首剂100mg qd 静脉滴注后，50mg bid 静脉使用。使用替加环素第5d时，患者一般情况好转，体温开始下降，呼吸机参数下调。两肺听诊干湿�音减轻。第39d时体温降至36.7℃（体温趋势见图1a），CRP总体呈下降趋势（见图1b），两肺听诊呼吸音粗，未闻及干湿�音，气管切开处已闭管，患者病情好转从我科出院。（替加环素使用前后胸部CT对比见图2）
病例二、患者男性，80岁，因"阵发性腹痛1d"收住我院肛肠外科。诊断为肠梗阻，行"肠粘连松解+部分小肠切除"术。术后因胸闷气促、氧合持续下降转入我科监护治疗。入科诊断为肺部感染，双侧胸腔积液。痰培养结果为泛耐药的鲍曼不动杆菌。先后予头孢哌酮舒巴坦钠（舒普深）、哌拉西林他唑巴坦（特治星）等抗生素，患者体温仍有波动，最高可达38.7℃。入科第21d时，患者改用替加环素抗感染治疗。用法：首剂100mg qd 静脉滴注后，50mg bid 静脉使用。在我科治疗第27d时，患者体温降至36.8℃（见图1a），病程中CRP总体呈下降趋势（见图1b），肺部感染明显好转，胸腔积液减少，3L/min吸氧条件下氧合维持在90%以上，转回肛肠外科继续治疗。
2讨论
嗜麦芽窄食单胞菌是条件致病菌，具有复杂的耐药机制，外膜通透性低，对多种抗生素不易渗透，可产生多种β-内酰胺酶，如青霉素酶，头孢菌素L2酶以及金属锌酶，因此对β-内酰胺类，氨基糖苷类，喹诺酮类抗生素耐药，同时对碳青酶烯类抗生素也耐药。粘质沙雷菌广泛分布于自然界，是水和土壤中的常居菌群，亦是临床上常见的条件致病菌，易引起院内流行性感染。鲍曼不动杆菌同样是临床常见的条件致病菌，特别在重症监护病房，有30%以上的鲍曼不动杆菌对3类以上的抗生素耐药[1]，而泛耐药不动杆菌除了对多粘菌素敏感以外，对几乎所有的抗生素均耐药，其检出率也不断增长[2]。替加环素是一类新型甘氨酰环素类抗生素，是米诺环素的衍生物。2005年FDA批准替加环素用于治疗成人复杂性腹腔内感染和复杂性皮肤及软组织感染，替加环素对几乎所有的革兰阳性和革兰阴性菌都有很好的抗菌活性[2]，对临床难治性细菌均具有高效的敏感性[3-5]。该药可以克服限制很多抗菌药物使用的2种主要耐药机制：外排泵和核糖体保护[6]。研究表明，替加环素作用机制是以阳离子-四环素类复合物形式通过主动转运机制穿过细菌外膜并聚积在包膜间质，结合复合物解离，具有弱亲和脂性、电中性的四环素分子通过弥散方式透过细胞膜进入细胞。一旦进入细胞质，四环素很可能与阳离子形成螯合物，并与核糖体30S亚基结合，阻断氨酰基-转移RNA（t-RNA）进入A位点，从而阻断肽链的延长继而抑制细菌蛋白质的合成[7，8]。四环素类和甘氨酰环素类共享一个核糖体结合位点，该位点位于16S rRNA的30S亚基上。替加环素与核糖体结合紧密度为四环素和米诺环素的5倍[9]。替加环素也可通过另外的结合位点，使其对核糖体保护介导的耐药菌仍保持活性[10]。
替加环素在治疗过程中最常见的不良反应为消化道反应，如反胃，呕吐，腹泻。与亚胺培南/西司他丁相似，但大约96%的症状并不严重（见表1）[13]。在该2例患者的使用中，未发现患者对替加环素有严重的不良反应及过敏反应。其替加环素不抑制或诱导肝细胞色素P450酶系统，也不改变依靠此酶系统代谢药物的代谢情况；同样作用与P450的药物也不改变替加环素的清除率。替加环素能够克服或限制细菌的外排泵和核糖体保护2种耐药机制产生的作用，其广泛的组织分布和较长的清除半衰期的药动力学性质令人乐观， 可以作为多耐药菌一线药物治疗失败后的选择，而且还是对青霉素过敏或不能耐受其他药物治疗患者的新的治疗选择[11]。
参考文献：
[1]Park YK， Peck KR， Cheong HS， et al. Extreme drug resistance in Acinetobacter baumannii infectious in intensive care units，South Korea[J].Emerg Infect Dis，2009，15（8）：1325-1327 [2]孙谦，周宏伟，胡燕燕，等.多重耐药鲍曼不动杆菌对替加环素耐药状况分析[J]，中华检验医学杂志，2011，34（4）：358-362.
[3]Bouncher HW， Wennersten CB， Eliopoilos GM. In vitro activites of the glycylcycline GAR-936 against gram-positive bacteria[J].Antimicrob Agents Chemother，2000；44（8）：2225-2229
[4] Edlund C， Nord CE. In vitro susceptibility of anaerobic bacteria to GAR-936，A new glycylcyline[J].Clin Microbiol Infect，2000；6（3）：159-163
[5]Pankey GA. Tigecycline[J].J Antimicrob Chemother，2005；56（23）：470-480
[6]王辉，倪语星，陈民钧，等.新型甘氨酰环素类抗菌药物替加环素体外药敏试验操作规程[J].中华检验医学杂志，2009，32（11）：1208-1213.
[7]Chopra I， Hawkey PM， Hinton M. Tetracyclines， molecular and clinical aspects[J]. J Antimicrob Chemother，1992；29（3）：245-277
[8]Schnappinger D， Hillen W. Tetracyclines：antibiotic action，uptake，and resistance mechanisms[J].Arch Microbiol，1996；165（6）：359-369
[9]Bauer G， Berens C， Projan SJ， et al. Comparison of tetracycline and tetracycline binding to ribosomes mapped by dimethylsulphate and drug-directed Fe2+ cleavage of 16S rRNA [J].J Antimicrob Chemother，2004；53（4）：592-599
[10] Olson MW， Ruzin A， Feyfant E， et al. Functional， biophysical，and structural bases for antibacterial activity of tigercycline[J].Antimicrob Agents Chemother，2006；50（6）：2156-2166
[11]金成文.替加环素的临床应用和安全性研究[J].2012年第四届中国药师大会论文库.
[12]张�，周新.替加环素的临床药物研究[J].中华普通外科杂志，2008；23（12）：999.
[13]Oliva ME， Rekha A， Yellin A， et al. A multicenter trial of the efficacy and safety of tigecycline versus imipenem/cilastatin in patients with complicated intra-abdominak infections[J].BMC Infect Dis，2005（5）：88.
编辑/申磊
摘要：探讨替加环素对泛耐药菌感染的疗效及安全性。对2例使用替加环素的病例进行疗效分析。替加环素是治疗泛耐药菌感染的一种选择。
关键词：替加环素；耐药菌
多重耐药菌（MDR）是指细菌同时对三种以上结构不同、作用机制不同的抗菌药物耐药，如头孢菌素、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、碳青霉烯类和β内酰胺酶抑制剂等；泛耐药菌（PDR）指细菌不仅对头孢菌素类、碳青霉烯类、β-内酰胺酶抑制剂复方制剂耐药，同时也对氟喹诺酮类和氨基糖苷类等抗菌药物产生耐药。目前常见的MDR或PDR菌有鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、产碳青霉烯类水解酶肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌。MDR和PDR对大部分抗生素治疗均无明显效果。患者可表现为长期发热，原有感染症状加重或新出现感染症状。替加环素是新一代广谱活性的静脉注射用甘氨酰环类抗生素，数项临床药物研究证实该药对多数产超广谱β内酰胺酶（ESBL）和AmpC酶的耐药革兰阴性（G-）菌（包括多重耐药的不动杆菌），及对耐药革兰阳性（G+）菌，如MRSA、PRSP、VRE均具有良好的抗菌活性[1，2]。现就两例感染泛耐药及多重耐药菌的病例使用替加环素的疗效展开讨论。
1临床资料
病例一、患者女性，64岁，因"摔伤致头昏头痛2d余"入住我院神经外科。治疗过程中因出现两肺广泛炎症，呼吸急促，氧饱和度下降，予紧急气管插管后转入我科监护治疗。入科时吸氧浓度80%，氧饱和度97%，心率100次/min，血压138/65mmHg，体温38.5℃。神志尚清，精神软，痛苦貌，双肺可闻及广泛干湿�音，四肢活动可，肌力5级，双侧病理征阴性。痰培养结果为嗜麦芽窄食单胞菌和粘质沙雷菌。先后予哌拉西林他唑巴坦（特治星）、头孢哌酮舒巴坦钠（舒普深）及复方磺胺甲恶唑片抗感染治疗，效果不理想。反复发热，体温最高可达39.1℃。入科第23d时予替加环素抗感染，用法：首剂100mg qd 静脉滴注后，50mg bid 静脉使用。使用替加环素第5d时，患者一般情况好转，体温开始下降，呼吸机参数下调。两肺听诊干湿�音减轻。第39d时体温降至36.7℃（体温趋势见图1a），CRP总体呈下降趋势（见图1b），两肺听诊呼吸音粗，未闻及干湿�音，气管切开处已闭管，患者病情好转从我科出院。（替加环素使用前后胸部CT对比见图2）
病例二、患者男性，80岁，因"阵发性腹痛1d"收住我院肛肠外科。诊断为肠梗阻，行"肠粘连松解+部分小肠切除"术。术后因胸闷气促、氧合持续下降转入我科监护治疗。入科诊断为肺部感染，双侧胸腔积液。痰培养结果为泛耐药的鲍曼不动杆菌。先后予头孢哌酮舒巴坦钠（舒普深）、哌拉西林他唑巴坦（特治星）等抗生素，患者体温仍有波动，最高可达38.7℃。入科第21d时，患者改用替加环素抗感染治疗。用法：首剂100mg qd 静脉滴注后，50mg bid 静脉使用。在我科治疗第27d时，患者体温降至36.8℃（见图1a），病程中CRP总体呈下降趋势（见图1b），肺部感染明显好转，胸腔积液减少，3L/min吸氧条件下氧合维持在90%以上，转回肛肠外科继续治疗。
2讨论
嗜麦芽窄食单胞菌是条件致病菌，具有复杂的耐药机制，外膜通透性低，对多种抗生素不易渗透，可产生多种β-内酰胺酶，如青霉素酶，头孢菌素L2酶以及金属锌酶，因此对β-内酰胺类，氨基糖苷类，喹诺酮类抗生素耐药，同时对碳青酶烯类抗生素也耐药。粘质沙雷菌广泛分布于自然界，是水和土壤中的常居菌群，亦是临床上常见的条件致病菌，易引起院内流行性感染。鲍曼不动杆菌同样是临床常见的条件致病菌，特别在重症监护病房，有30%以上的鲍曼不动杆菌对3类以上的抗生素耐药[1]，而泛耐药不动杆菌除了对多粘菌素敏感以外，对几乎所有的抗生素均耐药，其检出率也不断增长[2]。替加环素是一类新型甘氨酰环素类抗生素，是米诺环素的衍生物。2005年FDA批准替加环素用于治疗成人复杂性腹腔内感染和复杂性皮肤及软组织感染，替加环素对几乎所有的革兰阳性和革兰阴性菌都有很好的抗菌活性[2]，对临床难治性细菌均具有高效的敏感性[3-5]。该药可以克服限制很多抗菌药物使用的2种主要耐药机制：外排泵和核糖体保护[6]。研究表明，替加环素作用机制是以阳离子-四环素类复合物形式通过主动转运机制穿过细菌外膜并聚积在包膜间质，结合复合物解离，具有弱亲和脂性、电中性的四环素分子通过弥散方式透过细胞膜进入细胞。一旦进入细胞质，四环素很可能与阳离子形成螯合物，并与核糖体30S亚基结合，阻断氨酰基-转移RNA（t-RNA）进入A位点，从而阻断肽链的延长继而抑制细菌蛋白质的合成[7，8]。四环素类和甘氨酰环素类共享一个核糖体结合位点，该位点位于16S rRNA的30S亚基上。替加环素与核糖体结合紧密度为四环素和米诺环素的5倍[9]。替加环素也可通过另外的结合位点，使其对核糖体保护介导的耐药菌仍保持活性[10]。
替加环素在治疗过程中最常见的不良反应为消化道反应，如反胃，呕吐，腹泻。与亚胺培南/西司他丁相似，但大约96%的症状并不严重（见表1）[13]。在该2例患者的使用中，未发现患者对替加环素有严重的不良反应及过敏反应。其替加环素不抑制或诱导肝细胞色素P450酶系统，也不改变依靠此酶系统代谢药物的代谢情况；同样作用与P450的药物也不改变替加环素的清除率。替加环素能够克服或限制细菌的外排泵和核糖体保护2种耐药机制产生的作用，其广泛的组织分布和较长的清除半衰期的药动力学性质令人乐观， 可以作为多耐药菌一线药物治疗失败后的选择，而且还是对青霉素过敏或不能耐受其他药物治疗患者的新的治疗选择[11]。
参考文献：
[1]Park YK， Peck KR， Cheong HS， et al. Extreme drug resistance in Acinetobacter baumannii infectious in intensive care units，South Korea[J].Emerg Infect Dis，2009，15（8）：1325-1327 [2]孙谦，周宏伟，胡燕燕，等.多重耐药鲍曼不动杆菌对替加环素耐药状况分析[J]，中华检验医学杂志，2011，34（4）：358-362.
[3]Bouncher HW， Wennersten CB， Eliopoilos GM. In vitro activites of the glycylcycline GAR-936 against gram-positive bacteria[J].Antimicrob Agents Chemother，2000；44（8）：2225-2229
[4] Edlund C， Nord CE. In vitro susceptibility of anaerobic bacteria to GAR-936，A new glycylcyline[J].Clin Microbiol Infect，2000；6（3）：159-163
[5]Pankey GA. Tigecycline[J].J Antimicrob Chemother，2005；56（23）：470-480
[6]王辉，倪语星，陈民钧，等.新型甘氨酰环素类抗菌药物替加环素体外药敏试验操作规程[J].中华检验医学杂志，2009，32（11）：1208-1213.
[7]Chopra I， Hawkey PM， Hinton M. Tetracyclines， molecular and clinical aspects[J]. J Antimicrob Chemother，1992；29（3）：245-277
[8]Schnappinger D， Hillen W. Tetracyclines：antibiotic action，uptake，and resistance mechanisms[J].Arch Microbiol，1996；165（6）：359-369
[9]Bauer G， Berens C， Projan SJ， et al. Comparison of tetracycline and tetracycline binding to ribosomes mapped by dimethylsulphate and drug-directed Fe2+ cleavage of 16S rRNA [J].J Antimicrob Chemother，2004；53（4）：592-599
[10] Olson MW， Ruzin A， Feyfant E， et al. Functional， biophysical，and structural bases for antibacterial activity of tigercycline[J].Antimicrob Agents Chemother，2006；50（6）：2156-2166
[11]金成文.替加环素的临床应用和安全性研究[J].2012年第四届中国药师大会论文库.
[12]张�，周新.替加环素的临床药物研究[J].中华普通外科杂志，2008；23（12）：999.
[13]Oliva ME， Rekha A， Yellin A， et al. A multicenter trial of the efficacy and safety of tigecycline versus imipenem/cilastatin in patients with complicated intra-abdominak infections[J].BMC Infect Dis，2005（5）：88.
编辑/申磊