６８５
・综述・
骨相关细胞中钙敏感受体研究进展
郑家强
杨建虹
中图分类号：Ｒ６８１；Ｑ２５３
文献标识码：Ａ文章编号：１００６．７１０８（２００９）０９．０６８５．０４
摘要：钙平衡对机体的正常生理功能至关重要。骨组织是人体最重要的钙库，维持骨组织的动态平衡有利于机体的钙平衡。钙敏感受体在多种细胞中都有表达。研究发现在成骨细胞中，钙敏感受体促进细胞增殖、分化以及矿化作用；而在破骨细胞中，钙敏感受体介导高浓度钙离子引起细胞分化和凋亡。此外，钙敏感受体还能协助造血干细胞的准确定位。而肿瘤细胞中钙敏感受体的高度表达，提示该肿瘤细胞具有骨转移的倾向。笔者综述了钙敏感受体在成骨细胞、破骨细胞、造血干细胞、肿瘤骨转移中的研究进展。
关键词：钙敏感受体；成骨细胞；破骨细胞；造血干细胞；骨转移
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—７１０８．２００９．０９．０１５
Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ
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ｃｅｌｌｓ；Ｏｓｓｅｏｕｓｍｅｔａｓｔａｓｉｓ
人体稳定钙平衡的三大器官是骨骼、肠和肾。当血钙低于正常浓度（１—１．３ｍｍｏｌ／Ｌ）时，低钙促进甲状旁腺激素（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ，ＰｒＨ）的分泌，１，２５．（ＯＨ），ＶＤ，合成增加，促进肠道从食物中吸收钙离子，致使血钙升高；反之，当血钙超过正常浓度时，一方面，高钙抑制甲状旁腺细胞分泌ＰＴＨ，Ｉ，２５．（ＯＨ）：ＶＤ，合成减少，抑制肠钙吸收和骨钙动员，另一方面，肾脏将多余的钙离子排出体外，致使血钙降低。
骨组织包含了机体９９％的钙，是重要的“钙库”，所以，维持其动态平衡对钙平衡至关重要。骨骼由有机成分和无机成分组成，有机成分包括成骨细胞及其分泌的Ｉ型胶原蛋白、骨钙索等产物；无机
成分主要是钙盐和磷酸盐等。由成骨细胞的成骨作用和破骨细胞的溶骨作用“偶联”形成的动态平衡，维持正常的骨重建。骨重建作用在骨内腔中进行，其微环境中钙离子浓度的变化很大，例如，在破骨细胞溶骨作用时，钙离子浓度可达到４０ｍｍｏｌ／Ｌ，是正常血钙浓度的３３倍。因此，钙离子浓度的变化将直接影响骨重建过程。由于成骨细胞、破骨细胞等骨相关细胞表面都有钙敏感受体，通过钙敏感受体感受细胞外钙离子细微变化，从而调节骨重建过程，稳定钙平衡。由此可见，以骨相关细胞表面的钙敏感受体为靶点，筛选其激动剂或抑制剂治疗骨质疏松症将成为未来的发展方向之一。笔者综述了最近几年国内外在骨组织细胞中钙敏感受体研究方面的进
展。
ｌ钙敏感受体
作者单位：１０００４９北京，中国科学院研究生院生命科学学院通讯作者：杨建虹，Ｅｍａｉｌ：ｙａｎ西ｈ＠ｇｕｃａｓ．∞．∞
钙敏感受体（ｃａｌｃｉｕｍ－ｓｅｎｓｉｎｇｒｅｃｅｐｔｅｒ，ＣａＲ）属于
万方数据
Ｇ蛋白偶联受体第三超家族，是一个糖蛋白，在多种细胞和组织中均有表达。最初从牛甲状旁腺细胞中克隆得到，随后又在肾细胞、小肠细胞、骨细胞、心肌细胞【１。等中相继发现，最近在味觉组织。２。中也发现钙敏感受体的表达。除了人、鼠等哺乳动物和一些鱼类、两栖动物中存在此受体外，目前还在拟南芥的叶绿体内膜发现钙敏感受体的表达ｂ１。经比较发现，各种属间的钙敏感受体相似度大于９０％。人钙敏感受体由１０７８个氨基酸组成，７次跨膜，由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区的Ⅳ．糖基化对钙敏感受体在细胞膜上的表达和定位至关重要。钙敏感受体不仅能够感受细胞外钙离子浓度的细微变化，同时还能感受Ｍ９２＋等其他二价和多价离子浓度的变化，通过Ｇ蛋白下游的信号通路，将信号传入细胞内，引起相应的生物学效应。研究发现：甲状旁腺细胞中的钙敏感受体发生突变时，将导致高血钙症或低血钙症。钙敏感受体以二聚体的形式发挥作用，钙离子结合位点主要集中在细胞外结构区域
——两个钙敏感受体形成的空隙。钙离子与钙敏感
受体结合表现出Ｈｉｌｌ系数是２—４，暗示钙敏感受体上可能存在多个钙离子的结合位点Ｈ１。
２钙敏感受体和成骨细胞
研究表明：不同类型和分化时期的成骨细胞中都有钙敏感受体的稳定表达，如小鼠胚胎成骨细胞（ＭＣ３Ｔ３．Ｅ１），小鼠成骨肉瘤细胞（ＵＭＲ．１０６），人成骨肉瘤细胞（ＳＡＯＳ．２）和人骨肉瘤（ＭＧ．６３）等。Ｙａｍａｇｕｃｈｉ等ｂ１发现在骨组织微环境中，软骨细胞和成骨细胞中钙敏感受体的活化能够促进骨重建过程。
在ＭＣ３Ｔ３．Ｅ１和大鼠颅盖骨细胞中，高浓度钙离子、新霉素和Ｇｄ３＋等钙敏感受体激动剂，能够促进细胞的分裂、增殖。当导入外源钙敏感受体的互补序列后，细胞增殖作用减弱，说明钙离子等是通过钙敏感受体发挥作用的。此外，Ｃｈａｎｇ等¨１利用基因敲除实验发现，在小鼠胚胎发育１３ｄ以前敲除软骨发生细胞中的钙敏感受体，小鼠胚胎就会死亡；而在胚胎发育１６—１８ｄ敲除钙敏感受体，虽然小鼠胚胎能够存活，但是生长板发育减缓。因此，在胚胎发育早期和骨骼形成过程中钙敏感受体发挥关键作用。
钙敏感受体是Ｇ蛋白偶联受体家族成员。与钙敏感受体相关的Ｇ蛋白有两种：激活型Ｇｓ和抑制型Ｇｊ。Ｅｄｗａｒｄ等＂１构建了一个持续表达＆型信号的钙敏感受体（Ｒｓｌ），用于提高成骨细胞的成骨作
万方数据
用。体内实验表明，Ｒｓｌ的表达显著促进成骨作用：在９周龄小鼠中，股骨生长速度提高了１２倍，股骨总量提高了３．８倍。同时，骨总量、细胞构成、骨矿分布、成骨细胞和血清中骨转化标志物都有提高。然而，如果在出生４周后的小鼠中表达Ｒｓｌ，就不会有上述现象，说明Ｒｓｌ对成骨细胞的作用具有精确的瞬时效应。Ｄｖｏｒａｋ等旧。在小鼠成骨细胞中，导人一个强启动子，构建了组成型表达钙敏感受体的小鼠模型。发现成骨细胞持续表达核激活因子受体配体（ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｃｔｉｖａｔｏｒ
ｏｆＮＦ．ＫＢ
Ｌｉｇａｎｄ，ＲＡＮＫＬ），促进
破骨细胞的分化或激活，溶骨作用增强，而小鼠成骨作用却没有变化，但小鼠出现骨质疏松症状。说明成骨细胞中钙敏感受体激活也能促进溶骨作用。
成骨细胞中钙敏感受体是通过促分裂原活化蛋白激酶（ｒｎｊｔｏｇｅｎ．ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ
ｋｉｎａｓｅｓ，ＭＡＰＫ）通路
发挥作用的。在ＭＣ３Ｔ３．Ｅ１中，提高胞外钙离子浓度或使用钙敏感受体的激动剂，都会提高Ｐ４２／
ｄ－４ＭＡＰＫ和ｐ３８ＭＡＰＫ的磷酸化水平，而ｃ．Ｊｕｎ氨基
端激酶（ＪＮＫ）通路却没有这种变化；而抑制ＭＡＰＫ，将抑制磷酸化作用。在小鼠颅骨细胞中，钙敏感受体介导高浓度的钙离子（＞５ｍｍｏｌ／Ｌ）通过ＪＵＮ通路，促进细胞增殖旧Ｊ。钙离子通过钙敏感受体激活ＭＥＫ／ＭＡＰＫ通路，促进甲状腺激素相关多肽
（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ．ｒｅｌａｔｅｄ
ｐｅｐｔｉｄｅ，盯ＨｒＰ）的产生，
而ＰＴＨｒＰ在绝经性骨质疏松症中具有促进骨形成的作用¨叫。雷诺酸锶（ｓｔｒｏｎｔｉｕｍｒａｎｅｌａｔｅ）是一种治疗骨质疏松药物，具有促进成骨细胞增殖的作用。研究发现，雷诺酸锶以钙敏感受体作为靶点，至少通过两条通路发挥作用：激活ＥＲＫ，ＰＫＣ和ＰＫＤ通路以及激活ｐ３８ＭＡＰＫ通路川。因此，激活成骨细胞中钙敏感受体，能够促进成骨细胞的增殖、分化和矿化作用。然而钙敏感受体的作用机制仍有待进一步研
究。
３钙敏感受体和破骨细胞
破骨细胞来源于造血单核巨噬细胞，是一种巨大、多核，高度分化的溶骨细胞。核激活因子受体配体（ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｃｔｉｖａｔｏｒ
ｏｆＮＦ－ＫＢＬｇａｎｄ，ＲＡＮＫＬ）和巨
噬细胞集落刺激因子（ｍａｒｅｏｐｈａｇｅ
ｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ
ｆａｃｔｏｒ，Ｍ．ＣＳＦ）是破骨细胞形成和分化过程中必需的两个细胞因子。ＲＡＮＫＬ通过与受体ＲＡＮＫ结合，促进前破骨细胞分化为有功能的成熟破骨细胞。钙敏感受体在单核巨噬细胞和成熟的破骨细胞中都有表达，推断其在破骨细胞形成的不同阶段均发挥作用。
空垦量重堕鳖銎查！Ｑ塑至！旦箜！！鲞箜！塑曼坐！！Ｑ壁驾型竺！墅塑堕！！Ｑ盟：！型！！！堕！：！
在钙敏感受体敲除小鼠（ＣａＲ‘）中，从骨髓前体细胞分化为成熟破骨细胞的比例，比正常小鼠（ＣａＲ“＋）减少了７０％，表明钙敏感受体与破骨细胞的分化相关；另一方面，正常小鼠（ＣａＲ“＋）中，高浓度钙离子促进破骨细胞的凋亡，钙敏感受体敲除小鼠（ＣａＲ。一）却无此现象，说明钙敏感受体在破骨细胞凋亡中发挥作用。ＰＬＣ和ＮＦ—ｒＢ信号通路可能介导破骨细胞的凋亡作用Ｈ２‘。溶骨作用使胞外钙离子浓度升高，细胞骨架发生改变。此外，溶骨作用导致血钙浓度上升，从而抑制破骨细胞的溶骨作用。研究发现：高浓度的钙离子（毫摩尔级），引起破骨细胞快速皱缩，溶骨作用受到严重抑制。而高浓度钙离子抑制破骨细胞是通过钙离子作用于破骨细胞表面的钙敏感受体发挥作用的Ｊ引。Ｋａｍｅｄａ等¨４０在兔成熟的破骨细胞中发现了钙敏感受体的表达，并发现高浓度的钙
离子和钙敏感受体激动剂——新霉素和Ｇｄ３＋都会
抑制破骨细胞的溶骨作用。然而，高浓度的钙离子既促进成骨作用，又抑制破骨作用的分子机制，有待于深入研究。
４钙敏感受体和造血干细胞
成骨细胞和破骨细胞均由造血干细胞分化而来。在胚胎发育的早期造血干细胞从卵黄囊转移到肝脏，胎儿出生后，造血干细胞就转移到骨髓，此后一直保留在骨髓中。哺乳动物软骨骨化作用是骨髓中造血细胞发育和成熟的关键Ｊ５‘。钙敏感受体在造血细胞和单核，巨噬细胞中都有表达。体内和体外实验表明，钙敏感受体诱导造血细胞和单核／巨噬细胞的定位¨刮。Ａｄａｍｓ等研究发现，在缺少钙敏感受体的小鼠中，出生前初级造血细胞主要存在于外周循环和脾脏中，骨髓中很少。同时，钙敏感受体缺失小鼠（ＣａＲ．“）骨髓中造血细胞数量极少，髓外造血功能增强。钙敏感受体缺失的细胞不能定位和保留在骨微环境中，可能是由于这些细胞不能和成骨细胞分泌的Ｉ．胶原蛋白结合所致。因此，钙敏感受体促使造血干细胞定位于骨髓中，同时参与骨髓中于细胞的分化和骨平衡作用。
５钙敏感受体和肿瘤骨转移
肿瘤细胞表面也表达钙敏感受体，感受胞外钙离子浓度的变化…１。激活钙敏感受体能够促进乳腺癌细胞和甲状腺癌细胞分泌ＰＴＨ相关多肽（ＰＴＨｒＰ），而ＰＴＨｒＰ促进肿瘤细胞生存和生长、骨转移、诱导骨骼疾病相关并发症…３。恶性肿瘤的体液
万方数据
性高钙血症（ｈｕｍｏｒａｌ
ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａｏｆ
ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ，
ＨＨＭ）是由乳腺癌、前列腺癌等引起的一种副肿瘤综合征ｎ引。在ＨＨＭ条件下，破骨作用增强，骨细胞微环境中钙离子浓度持续上升，而肿瘤细胞上的钙敏感受体又会引导肿瘤细胞在骨组织聚集，从而促进了肿瘤的骨转移。结肠癌等肿瘤细胞中也发现了钙敏感受体的表达，这表明肿瘤细胞具有骨转移的倾向。最新研究发现，钙敏感受体通过Ｗｎｔ通路促进结肠细胞的分化ｍＪ。因此，通过抑制钙敏感受体的表达和钙敏感受体的活性，可以预防和抑制肿瘤的骨转移旧川。
综上所述，钙敏感受体在维持机体钙平衡等生理机制中发挥重要作用。胞外Ｃａ２＋及钙敏感受体调节剂通过钙敏感受体及相关的信号通路调控骨相关细胞的生长、增殖、分化和凋亡等，并与佝偻病、骨软化症、骨质疏松症及肿瘤骨转移等疾病的发生密切相关。在成骨细胞中，钙敏感受体促进细胞增殖、分化以及矿化作用；而在破骨细胞中，钙敏感受体将引起细胞分化和凋亡。钙敏感受体维持机体平衡的作用机制仍有待进一步的研究。目前，以成骨细胞中钙敏感受体作为药物靶点旧∞Ｊ，已经开发出一些治疗骨质疏松症的药物，如雷诺酸锶（ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ
ｒａｎｅｌａｔｅ），Ｒｅｃｌａｓｔ，ＮＰＳＲ．５６８Ⅲ１等。然而，对破骨细
胞和造血干细胞中钙敏感受体的研究仍较少，因此，揭开钙敏感受体在破骨细胞、造血于细胞中的作用机理，对预防和治疗骨相关疾病都有深远的意义。此外，钙敏感受体广泛存在于生物体中，揭示不同细点。同时，以钙敏感受体作为靶点，利用我国丰富的动植物药物资源，寻找安全、高效的钙敏感受体的激动剂或抑制剂，也将成为预防和治疗骨相关疾病及肿瘤骨转移等疾病的有效途径。
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（收稿日期：２００９．０６．０８）
６８５
・综述・
骨相关细胞中钙敏感受体研究进展
郑家强
杨建虹
中图分类号：Ｒ６８１；Ｑ２５３
文献标识码：Ａ文章编号：１００６．７１０８（２００９）０９．０６８５．０４
摘要：钙平衡对机体的正常生理功能至关重要。骨组织是人体最重要的钙库，维持骨组织的动态平衡有利于机体的钙平衡。钙敏感受体在多种细胞中都有表达。研究发现在成骨细胞中，钙敏感受体促进细胞增殖、分化以及矿化作用；而在破骨细胞中，钙敏感受体介导高浓度钙离子引起细胞分化和凋亡。此外，钙敏感受体还能协助造血干细胞的准确定位。而肿瘤细胞中钙敏感受体的高度表达，提示该肿瘤细胞具有骨转移的倾向。笔者综述了钙敏感受体在成骨细胞、破骨细胞、造血干细胞、肿瘤骨转移中的研究进展。
关键词：钙敏感受体；成骨细胞；破骨细胞；造血干细胞；骨转移
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６—７１０８．２００９．０９．０１５
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ｃｅｌｌｓ；Ｏｓｓｅｏｕｓｍｅｔａｓｔａｓｉｓ
人体稳定钙平衡的三大器官是骨骼、肠和肾。当血钙低于正常浓度（１—１．３ｍｍｏｌ／Ｌ）时，低钙促进甲状旁腺激素（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ，ＰｒＨ）的分泌，１，２５．（ＯＨ），ＶＤ，合成增加，促进肠道从食物中吸收钙离子，致使血钙升高；反之，当血钙超过正常浓度时，一方面，高钙抑制甲状旁腺细胞分泌ＰＴＨ，Ｉ，２５．（ＯＨ）：ＶＤ，合成减少，抑制肠钙吸收和骨钙动员，另一方面，肾脏将多余的钙离子排出体外，致使血钙降低。
骨组织包含了机体９９％的钙，是重要的“钙库”，所以，维持其动态平衡对钙平衡至关重要。骨骼由有机成分和无机成分组成，有机成分包括成骨细胞及其分泌的Ｉ型胶原蛋白、骨钙索等产物；无机
成分主要是钙盐和磷酸盐等。由成骨细胞的成骨作用和破骨细胞的溶骨作用“偶联”形成的动态平衡，维持正常的骨重建。骨重建作用在骨内腔中进行，其微环境中钙离子浓度的变化很大，例如，在破骨细胞溶骨作用时，钙离子浓度可达到４０ｍｍｏｌ／Ｌ，是正常血钙浓度的３３倍。因此，钙离子浓度的变化将直接影响骨重建过程。由于成骨细胞、破骨细胞等骨相关细胞表面都有钙敏感受体，通过钙敏感受体感受细胞外钙离子细微变化，从而调节骨重建过程，稳定钙平衡。由此可见，以骨相关细胞表面的钙敏感受体为靶点，筛选其激动剂或抑制剂治疗骨质疏松症将成为未来的发展方向之一。笔者综述了最近几年国内外在骨组织细胞中钙敏感受体研究方面的进
展。
ｌ钙敏感受体
作者单位：１０００４９北京，中国科学院研究生院生命科学学院通讯作者：杨建虹，Ｅｍａｉｌ：ｙａｎ西ｈ＠ｇｕｃａｓ．∞．∞
钙敏感受体（ｃａｌｃｉｕｍ－ｓｅｎｓｉｎｇｒｅｃｅｐｔｅｒ，ＣａＲ）属于
万方数据
Ｇ蛋白偶联受体第三超家族，是一个糖蛋白，在多种细胞和组织中均有表达。最初从牛甲状旁腺细胞中克隆得到，随后又在肾细胞、小肠细胞、骨细胞、心肌细胞【１。等中相继发现，最近在味觉组织。２。中也发现钙敏感受体的表达。除了人、鼠等哺乳动物和一些鱼类、两栖动物中存在此受体外，目前还在拟南芥的叶绿体内膜发现钙敏感受体的表达ｂ１。经比较发现，各种属间的钙敏感受体相似度大于９０％。人钙敏感受体由１０７８个氨基酸组成，７次跨膜，由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区的Ⅳ．糖基化对钙敏感受体在细胞膜上的表达和定位至关重要。钙敏感受体不仅能够感受细胞外钙离子浓度的细微变化，同时还能感受Ｍ９２＋等其他二价和多价离子浓度的变化，通过Ｇ蛋白下游的信号通路，将信号传入细胞内，引起相应的生物学效应。研究发现：甲状旁腺细胞中的钙敏感受体发生突变时，将导致高血钙症或低血钙症。钙敏感受体以二聚体的形式发挥作用，钙离子结合位点主要集中在细胞外结构区域
——两个钙敏感受体形成的空隙。钙离子与钙敏感
受体结合表现出Ｈｉｌｌ系数是２—４，暗示钙敏感受体上可能存在多个钙离子的结合位点Ｈ１。
２钙敏感受体和成骨细胞
研究表明：不同类型和分化时期的成骨细胞中都有钙敏感受体的稳定表达，如小鼠胚胎成骨细胞（ＭＣ３Ｔ３．Ｅ１），小鼠成骨肉瘤细胞（ＵＭＲ．１０６），人成骨肉瘤细胞（ＳＡＯＳ．２）和人骨肉瘤（ＭＧ．６３）等。Ｙａｍａｇｕｃｈｉ等ｂ１发现在骨组织微环境中，软骨细胞和成骨细胞中钙敏感受体的活化能够促进骨重建过程。
在ＭＣ３Ｔ３．Ｅ１和大鼠颅盖骨细胞中，高浓度钙离子、新霉素和Ｇｄ３＋等钙敏感受体激动剂，能够促进细胞的分裂、增殖。当导入外源钙敏感受体的互补序列后，细胞增殖作用减弱，说明钙离子等是通过钙敏感受体发挥作用的。此外，Ｃｈａｎｇ等¨１利用基因敲除实验发现，在小鼠胚胎发育１３ｄ以前敲除软骨发生细胞中的钙敏感受体，小鼠胚胎就会死亡；而在胚胎发育１６—１８ｄ敲除钙敏感受体，虽然小鼠胚胎能够存活，但是生长板发育减缓。因此，在胚胎发育早期和骨骼形成过程中钙敏感受体发挥关键作用。
钙敏感受体是Ｇ蛋白偶联受体家族成员。与钙敏感受体相关的Ｇ蛋白有两种：激活型Ｇｓ和抑制型Ｇｊ。Ｅｄｗａｒｄ等＂１构建了一个持续表达＆型信号的钙敏感受体（Ｒｓｌ），用于提高成骨细胞的成骨作
万方数据
用。体内实验表明，Ｒｓｌ的表达显著促进成骨作用：在９周龄小鼠中，股骨生长速度提高了１２倍，股骨总量提高了３．８倍。同时，骨总量、细胞构成、骨矿分布、成骨细胞和血清中骨转化标志物都有提高。然而，如果在出生４周后的小鼠中表达Ｒｓｌ，就不会有上述现象，说明Ｒｓｌ对成骨细胞的作用具有精确的瞬时效应。Ｄｖｏｒａｋ等旧。在小鼠成骨细胞中，导人一个强启动子，构建了组成型表达钙敏感受体的小鼠模型。发现成骨细胞持续表达核激活因子受体配体（ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｃｔｉｖａｔｏｒ
ｏｆＮＦ．ＫＢ
Ｌｉｇａｎｄ，ＲＡＮＫＬ），促进
破骨细胞的分化或激活，溶骨作用增强，而小鼠成骨作用却没有变化，但小鼠出现骨质疏松症状。说明成骨细胞中钙敏感受体激活也能促进溶骨作用。
成骨细胞中钙敏感受体是通过促分裂原活化蛋白激酶（ｒｎｊｔｏｇｅｎ．ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｐｒｏｔｅｉｎ
ｋｉｎａｓｅｓ，ＭＡＰＫ）通路
发挥作用的。在ＭＣ３Ｔ３．Ｅ１中，提高胞外钙离子浓度或使用钙敏感受体的激动剂，都会提高Ｐ４２／
ｄ－４ＭＡＰＫ和ｐ３８ＭＡＰＫ的磷酸化水平，而ｃ．Ｊｕｎ氨基
端激酶（ＪＮＫ）通路却没有这种变化；而抑制ＭＡＰＫ，将抑制磷酸化作用。在小鼠颅骨细胞中，钙敏感受体介导高浓度的钙离子（＞５ｍｍｏｌ／Ｌ）通过ＪＵＮ通路，促进细胞增殖旧Ｊ。钙离子通过钙敏感受体激活ＭＥＫ／ＭＡＰＫ通路，促进甲状腺激素相关多肽
（ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ．ｒｅｌａｔｅｄ
ｐｅｐｔｉｄｅ，盯ＨｒＰ）的产生，
而ＰＴＨｒＰ在绝经性骨质疏松症中具有促进骨形成的作用¨叫。雷诺酸锶（ｓｔｒｏｎｔｉｕｍｒａｎｅｌａｔｅ）是一种治疗骨质疏松药物，具有促进成骨细胞增殖的作用。研究发现，雷诺酸锶以钙敏感受体作为靶点，至少通过两条通路发挥作用：激活ＥＲＫ，ＰＫＣ和ＰＫＤ通路以及激活ｐ３８ＭＡＰＫ通路川。因此，激活成骨细胞中钙敏感受体，能够促进成骨细胞的增殖、分化和矿化作用。然而钙敏感受体的作用机制仍有待进一步研
究。
３钙敏感受体和破骨细胞
破骨细胞来源于造血单核巨噬细胞，是一种巨大、多核，高度分化的溶骨细胞。核激活因子受体配体（ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ａｃｔｉｖａｔｏｒ
ｏｆＮＦ－ＫＢＬｇａｎｄ，ＲＡＮＫＬ）和巨
噬细胞集落刺激因子（ｍａｒｅｏｐｈａｇｅ
ｃｏｌｏｎｙｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ
ｆａｃｔｏｒ，Ｍ．ＣＳＦ）是破骨细胞形成和分化过程中必需的两个细胞因子。ＲＡＮＫＬ通过与受体ＲＡＮＫ结合，促进前破骨细胞分化为有功能的成熟破骨细胞。钙敏感受体在单核巨噬细胞和成熟的破骨细胞中都有表达，推断其在破骨细胞形成的不同阶段均发挥作用。
空垦量重堕鳖銎查！Ｑ塑至！旦箜！！鲞箜！塑曼坐！！Ｑ壁驾型竺！墅塑堕！！Ｑ盟：！型！！！堕！：！
在钙敏感受体敲除小鼠（ＣａＲ‘）中，从骨髓前体细胞分化为成熟破骨细胞的比例，比正常小鼠（ＣａＲ“＋）减少了７０％，表明钙敏感受体与破骨细胞的分化相关；另一方面，正常小鼠（ＣａＲ“＋）中，高浓度钙离子促进破骨细胞的凋亡，钙敏感受体敲除小鼠（ＣａＲ。一）却无此现象，说明钙敏感受体在破骨细胞凋亡中发挥作用。ＰＬＣ和ＮＦ—ｒＢ信号通路可能介导破骨细胞的凋亡作用Ｈ２‘。溶骨作用使胞外钙离子浓度升高，细胞骨架发生改变。此外，溶骨作用导致血钙浓度上升，从而抑制破骨细胞的溶骨作用。研究发现：高浓度的钙离子（毫摩尔级），引起破骨细胞快速皱缩，溶骨作用受到严重抑制。而高浓度钙离子抑制破骨细胞是通过钙离子作用于破骨细胞表面的钙敏感受体发挥作用的Ｊ引。Ｋａｍｅｄａ等¨４０在兔成熟的破骨细胞中发现了钙敏感受体的表达，并发现高浓度的钙
离子和钙敏感受体激动剂——新霉素和Ｇｄ３＋都会
抑制破骨细胞的溶骨作用。然而，高浓度的钙离子既促进成骨作用，又抑制破骨作用的分子机制，有待于深入研究。
４钙敏感受体和造血干细胞
成骨细胞和破骨细胞均由造血干细胞分化而来。在胚胎发育的早期造血干细胞从卵黄囊转移到肝脏，胎儿出生后，造血干细胞就转移到骨髓，此后一直保留在骨髓中。哺乳动物软骨骨化作用是骨髓中造血细胞发育和成熟的关键Ｊ５‘。钙敏感受体在造血细胞和单核，巨噬细胞中都有表达。体内和体外实验表明，钙敏感受体诱导造血细胞和单核／巨噬细胞的定位¨刮。Ａｄａｍｓ等研究发现，在缺少钙敏感受体的小鼠中，出生前初级造血细胞主要存在于外周循环和脾脏中，骨髓中很少。同时，钙敏感受体缺失小鼠（ＣａＲ．“）骨髓中造血细胞数量极少，髓外造血功能增强。钙敏感受体缺失的细胞不能定位和保留在骨微环境中，可能是由于这些细胞不能和成骨细胞分泌的Ｉ．胶原蛋白结合所致。因此，钙敏感受体促使造血干细胞定位于骨髓中，同时参与骨髓中于细胞的分化和骨平衡作用。
５钙敏感受体和肿瘤骨转移
肿瘤细胞表面也表达钙敏感受体，感受胞外钙离子浓度的变化…１。激活钙敏感受体能够促进乳腺癌细胞和甲状腺癌细胞分泌ＰＴＨ相关多肽（ＰＴＨｒＰ），而ＰＴＨｒＰ促进肿瘤细胞生存和生长、骨转移、诱导骨骼疾病相关并发症…３。恶性肿瘤的体液
万方数据
性高钙血症（ｈｕｍｏｒａｌ
ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａｏｆ
ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ，
ＨＨＭ）是由乳腺癌、前列腺癌等引起的一种副肿瘤综合征ｎ引。在ＨＨＭ条件下，破骨作用增强，骨细胞微环境中钙离子浓度持续上升，而肿瘤细胞上的钙敏感受体又会引导肿瘤细胞在骨组织聚集，从而促进了肿瘤的骨转移。结肠癌等肿瘤细胞中也发现了钙敏感受体的表达，这表明肿瘤细胞具有骨转移的倾向。最新研究发现，钙敏感受体通过Ｗｎｔ通路促进结肠细胞的分化ｍＪ。因此，通过抑制钙敏感受体的表达和钙敏感受体的活性，可以预防和抑制肿瘤的骨转移旧川。
综上所述，钙敏感受体在维持机体钙平衡等生理机制中发挥重要作用。胞外Ｃａ２＋及钙敏感受体调节剂通过钙敏感受体及相关的信号通路调控骨相关细胞的生长、增殖、分化和凋亡等，并与佝偻病、骨软化症、骨质疏松症及肿瘤骨转移等疾病的发生密切相关。在成骨细胞中，钙敏感受体促进细胞增殖、分化以及矿化作用；而在破骨细胞中，钙敏感受体将引起细胞分化和凋亡。钙敏感受体维持机体平衡的作用机制仍有待进一步的研究。目前，以成骨细胞中钙敏感受体作为药物靶点旧∞Ｊ，已经开发出一些治疗骨质疏松症的药物，如雷诺酸锶（ｓｔｒｏｎｔｉｕｍ
ｒａｎｅｌａｔｅ），Ｒｅｃｌａｓｔ，ＮＰＳＲ．５６８Ⅲ１等。然而，对破骨细
胞和造血干细胞中钙敏感受体的研究仍较少，因此，揭开钙敏感受体在破骨细胞、造血于细胞中的作用机理，对预防和治疗骨相关疾病都有深远的意义。此外，钙敏感受体广泛存在于生物体中，揭示不同细点。同时，以钙敏感受体作为靶点，利用我国丰富的动植物药物资源，寻找安全、高效的钙敏感受体的激动剂或抑制剂，也将成为预防和治疗骨相关疾病及肿瘤骨转移等疾病的有效途径。
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（收稿日期：２００９．０６．０８）