第１１卷第２期中国实验方剂学杂志
Ｖ０１．１１．Ｎｏ．２２００５年４月
ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＭｅＳｃａｌＦｏｒｍｕｌａｅ
Ａｐｒ．，２００５
四逆散有效成分芍药苷药代动力学研究
刘东锋１，张
莉２，陈
婷１’２
（１中国药科大学中药复方研究室，江苏南京
２１００３８；
２南京大学生命科学学院医药生物技术国家重点实验室，江苏南京２１００９３）
摘要：目的：比较中药复方四逆散中芍药苷与其单体形式之间药动学行为的差异，探讨复方配伍后对芍药苷药动学的影响。方法：采用反相高效液相法，紫外检测；３Ｐ９７药代动力学软件拟合药动学模型。结果：发现复方配伍后芍药苷的生物利用度显著降低。提示芍药苷可能不仅以原形药的形式发挥药理作用，还存在经肠道菌群和肝药酶作用后的活性代谢物；配伍组方后其它化学成分促进了芍药苷的代谢转化。这对研究中药复方各种成分对药物代谢动力学的影响是有一定意义的。
关键词：四逆散；芍药苷；药代动力学；反相高效液相色谱中图分类号：Ｒ２８５．５
文献标识码：Ｂ
文章编号：１００５—９９０３（２００５）０２．００３６．０３
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芍药苷ｐａｅｏｎｉｆｌｏｒｉｎ（ＰＦ）是经方理气剂四逆散的学行为的影响。主要有效成分之一，具有扩张冠状动脉，增加冠脉流１材料量，对抗急性心肌缺血，抑制血小板聚集，降低血压１．１仪器
Ｗａｔｅｒｓ６００高效液相色谱仪、工作站，
和对抗ＫＡ所致兴奋性神经损伤¨。１等广泛的药理Ｗａｔｅｒｓ？Ａ８７双波长紫外检测器。
作用。阐明四逆散中芍药苷在机体内的药代动力学１．２药品与试剂北柴胡、白芍、甘草、枳实购自安行为，有助于指导复方临床应用以及探讨芍药苷在徽毫州药材市场，经中国药科大学生药学教研室余全方发挥药理作用中的地位和机制。本研究应用反伯阳教授鉴定。北柴胡为伞形科植物柴胡
相高效液相法（ＲＰ—ＨＰＬＣ）测定了单体芍药苷及四逆Ｂｕｐｌｅｕｒｕｍｃｈｉｎｅｎｓｅ
ＤＣ．炮制去皮的干燥根，白芍为毛
散中芍药苷的血浆药物浓度，对大鼠一次灌胃芍药莨科植物芍药ＰａｅｏｎｉａｌａｃｔｉｆｌｏｒａＰａｌｌ．的干燥根，甘草苷单体和四逆散后的药代动力学进行了比较研究，为豆科植物Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ
ｕｒａｌｅｎｓｉｓ
Ｆｉｓｃｈ．的干燥根及根
初步探讨了中药复方配伍后对有效成分的药代动力
茎。枳实为芸香科植物酸橙Ｃｉｔｒｕｓａｕｒａｎｔｉｕｍ
Ｌ．的干
燥幼果。四逆散为本实验室自制，芍药苷含量为
收稿日期：２００４—０４－０９
１．０％。芍药苷自制（经ＨＰＬＣ检测归一法含量基金项目：国家自然科学基金资助（Ｎｏ．９０２０９０４０）
９７．２％）。乙腈为Ｍｅｒｃｋ产品，水为纯净水，其余均通讯作者：刘东锋，Ｔｅｌ：（０２５）８５２７４９２６，１３７７０５７４６４０，Ｅ．ｍａｉｌ
为国产分析纯。ｎｊｃｚｐｌａｎｔ＠１６３．ｃｏｌｎ
１．３实验动物
普通雄性大鼠１２只，购自南京中
・３６・
万
方数据
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中国实验方剂学杂志
Ｃｈｉｎｅｓｅ
Ｖ０１．１１．Ｎｏ．２Ａｐｒ．，２００５
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃａｌＦｏｒｍｕｌａｅ
医药大学动物养殖中心。以体重随机分为两组，即Ａ组芍药苷灌胃１００ｍｇ／ｋｇ和Ｂ组四逆散１０９／ｋｇ，两组体重分别为（１６８．５０±３．９９），１６８．００±５．０６）ｇ差异无显著统计学意义（Ｐ＞０．０５）。２方法与结果２．１色谱条件
固定相：ＹＭＣＯＤＳ．Ｃ，。柱（１５０ｍｍ×
２０肛ｇ・Ｌ一的含药大鼠血浆，预处理后进样，以信噪比（Ｓ／Ｎ）为３时的芍药苷血浆浓度判为本分析方法的检测限。结果表明芍药苷浓度５ｂｔｇ・Ｌ。１的含药大鼠血浆的ＨＰＬＣ色谱图符合Ｓ／Ｎ＝３的条件，故确定本法的检测限为芍药苷血浆浓度５ｔｔｇ・Ｌ～。
２．６
回收率测定法制备芍药苷浓度为４２．８０，
４．６ｒａｍ，５肚ｍ），流动相：乙腈．水梯度系统（０ｍｉｎ：５：９５；
１７１２．００，２５６８．００肛ｇ・Ｌ。１含药血浆，按血浆预处理方法处理，以该低中高３个浓度为１组，ＨＰＬＣ测定，在１日内共测定４次，根据标准曲线计算ＰＦ浓度实测
５ｍｉｎ：＋１５：８５；１０ｍｉｎ：一２０：８０；１５ｍｉｎ：＿２５：７５；）；流
速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；柱温：２５ｏＣ；检测波长：２３０ｎｍ：灵敏度：０．０１ＡＵＦＳ。采用外标法定量测定血浆芍药苷浓度。见图１。
２．２
值（ｃ’阿），回收率＝ＣｔｐＦ／ＣⅢ本法所测为日内回收
率。见表ｌ。
Ｅｔ内、日间精密度测定法
制备芍药苷浓度为
标准液配制精密称取芍药苷标准品
２．７
１０．７０ｍｇ，以甲醇溶解于１００ｍＬ容量瓶中，制成１０７．ＯＯｍｇ／Ｌ的标准母液，一２０℃保存待用。
２．３血浆样品的预处理方法取待测大鼠全血，即时离心制备血浆。微量加样器精密吸取１００／－Ｌ置离心管中，加１．５ｍＬ甲醇，超声２０ｍｉｎ，３０００ｒ离心５ｍｉｎ。
４２．８０，１７１２．００，２５６８．００／ｓｇ・Ｌ。１的含药血浆，以该低中高３个浓度为１组，在１日内测定５次，计算Ａ阿的平均值石和标准偏差ｓ，计算相对标准偏差ＲＳＤ＝ｓ／互，结果为日内精密度。在５日内不同天内测定５次，计算ＲＳＤ，结果为日问精密度。见表１。
２．８专一性芍药苷峰与大鼠血浆内源性物质、四逆散吸收入血的其他成分峰及其代谢产物峰均实现基线分离。大鼠灌胃四逆散后的含芍药苷血浆经过
精密吸取１．０ｍＬ，４５℃水浴Ｎ：吹干，加流动相５０肚
溶解，超声５ｍｉｎ，３０００ｒ离心５ｒａｉｎ，吸取上清液２０ｔＬＬ进样。
２．４线性范围
芍药苷标准溶液用空白大鼠血浆
预处理后加入芍药苷标准液，只有芍药苷保留时间（１３．２０±０．０８）ｍｉｎ处的色谱峰特异性增高，峰面积增加量与所加芍药苷量成正比，表明本法专一性良好。
２．９给药及采血方法大鼠禁食１２ｈ，灌胃给药，给药前取空白血浆，给药后分别于１０、２０、４０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０ｍｉｎ眼眶取血０．５ｍＬ，加肝素抗凝即时分离血浆，一２０。Ｃ保存待测。
２．１０药动学研究与统计方法ＨＰＬＣ测定芍药苷经时血浆浓度，采用中国药理学会数学药理委员会编制的３Ｐ９７实用药代动力学软件，拟合药代动力学模型，计算药代动力学参数。数据采用组间对照ｔ
配制血浆芍药苷浓度分别为４２．８０～２５６８．００９９・Ｌ“的７个含药血浆标准管。按血浆样品进行预处理，ＨＰＬＣ测定，记录峰面积（Ａ，，），每个浓度测定３次，经Ｑ检验，各浓度点Ａ，，无逸出值。计算各浓度点平均值，以Ａ，，作为纵坐标，以血浆芍药苷浓度Ｃ，，为横坐标，进行线性回归，得标准曲线方程。血浆芍药苷浓度在４２．８～２５６８．００ｔｔｇＬ一的范围内，芍药苷峰面积与血浆芍药苷浓度间呈良好的线性关系，可满足动物实验定量分析的要求。回归方程：Ａ，，＝２３．９３５ｃ。＋５６．５９７，相关系数：ｒ＝０．９９８９。２．５检测限
制备芍药苷浓度为１，２，５，８，１０，１５，
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图１ＩｔＰＬＣ色谱图
Ａ．芍药苷标准品；Ｂ．空白大鼠血浆；Ｃ．空白大鼠血浆加入芍药苷标准品；Ｄ．大鼠灌胃芍苷苷单体９０ｒａｉｎ时点血浆；Ｅ．大鼠灌胃四逆散９０ｒａｉｎ时点血浆ａ．芍药苷的色谱峰
・
３７
万方数据
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Ｖ０１．１１，Ｎｏ．２Ａｐｒ．，２００５
检验法进行统计学分析处理。
表１回收率与标准偏差
２．１１大鼠１次灌胃芍药苷和四逆散的药代动力学结果大鼠１次灌胃芍药苷和四逆散的药代动力学模型均符合一室开放模型，两组主要药代动力学参数见表２。
’
表２大鼠灌胃四逆散及芍药苷单体后芍药苷的药代动力学参数
注：ｚ±ｓ，ｎ＝６，两组比较”Ｐ＜０．０１。
３讨论
中药复方中芍药苷的血浆ＨＰＬＣ测定方法报道较少，其关键是样品的预处理。我们根据其理化性质和文献报道Ｈ１，曾选用乙酸乙酯萃取，大孔树脂吸附等方法，但转移率较低（４０％、６０％）难以满足实验要求。最终确定采用甲醇直接沉淀蛋白，Ｎ，吹干的方法，既提高了精密度又增加了灵敏度，操作简便快速，所用血浆量少，可供其它中药复方药动学研究参考。
试用间羟基苯甲酸、水杨酸等作为内标物ｂｏ，但需加入一定比例的醋酸以改善峰形，而在此条件下芍药苷有较明显的分解，标准品色谱图上出现若干杂质峰，且标准曲线各浓度点的峰面积标准差太大，精密度无法达到定量的要求，故采用外标法定量。有研究报道，白芍和甘草配伍较白芍单用可显著增加芍药苷在小鼠体内的吸收拍１。而我们的实验表明，复方四逆散中所含芍药苷相对单体而言，半吸收系数显著降低而半消除系数显著升高，同时ＡＵＣ。一。明显降低（Ｐ＜０．０１）。该结果提示，四逆散配伍组方
・
３８
・
万
方数据后芍药苷的生物利用度大幅度下降（７０％）。根据文献门’８１，芍药苷经肠内菌代谢后可产生３个代谢物，其中芍药代谢素工（ＰＭ一１）比芍药苷在拮抗遗传性癫痫Ｅ．小鼠的中枢性痉挛和戊四唑痉挛方面作用更强，我们推测在四逆散全方中化合物芍药苷可能不仅以原形药的形式发挥药理作用，还存在经肠道菌
群和肝药酶作用后的活性代谢物；复方配伍后方中其它化学成分促进了芍药苷的代谢转化，从而降低了血浆中原形药的浓度；或有其他原因，有待进一步研究确证。
通过实验研究首次发现了中药复方四逆散中芍药苷与其单体形式之间体内药代动力学有显著差异，这对研究中药复方各种成分对药物代谢动力学的影响是有一定意义的。
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ｏｆｐａｅｏｎｉｆｌｏｒｉｎｆｒｏｍ
ｐａｅｏｎｙ
ｒｏｏｔｓ
ｌＪＪ．Ｐｈａｒｍ．ＢＩｌｌｌ，１９９７，２０
（５）：５１７．５２１．
四逆散有效成分芍药苷药代动力学研究
作者：作者单位：
刘东锋， 张莉， 陈婷
刘东锋(中国药科大学中药复方研究室,江苏,南京,210038)， 张莉(南京大学生命科学学院医药生物技术国家重点实验室,江苏,南京,210093)， 陈婷(中国药科大学中药复方研究室,江苏,南京,210038;南京大学生命科学学院医药生物技术国家重点实验室,江苏,南京,210093)
中国实验方剂学杂志
CHINESE JOURNAL OF EXPERIMENTAL TRADITIONAL MEDICAL FORMULAE2005,11(2)18次
刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
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本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgsyfjxzz200502014.aspx
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关键词：四逆散；芍药苷；药代动力学；反相高效液相色谱中图分类号：Ｒ２８５．５
文献标识码：Ｂ
文章编号：１００５—９９０３（２００５）０２．００３６．０３
ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓＳｔｕｄｙ
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ＰａｅｏｎｉｆｌｏｒｉｎｉｎＳｉｌｌｉＳａｎＬＩＵ
Ｄｏｎｇ－ｆｅｎｇＬ，ＺＨＡＮＧＬｉ。，ＣＨＥＮ
Ｅ鸭ｈ。
（１ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＴＣＭＲｅｓｅａｒｃｈ，ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ⅳ０蛳ｎｇ２１００３８，Ｃｈｉｎａ；２ＳｔａｔｅＫｅｙ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｃｈｏｏｌ
ｏｆＬｉｆｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，№彬ｎｇ
Ｕｎｖｉｅｒｓｉｔｙ，Ⅳ０柳ｎｇ２１００９３，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：０ｂｉｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｃｏｍｐａｒｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｂｅｔｗｅｅｎｍｏｎｏｃａｓｅｐａｅｏｎｉｆｌｏｒｉｎａｎｄｔｈａｔｉｎＳｉＮｉＳａｎａｎｄｄｉｓｃｕｓｓ
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芍药苷ｐａｅｏｎｉｆｌｏｒｉｎ（ＰＦ）是经方理气剂四逆散的学行为的影响。主要有效成分之一，具有扩张冠状动脉，增加冠脉流１材料量，对抗急性心肌缺血，抑制血小板聚集，降低血压１．１仪器
Ｗａｔｅｒｓ６００高效液相色谱仪、工作站，
和对抗ＫＡ所致兴奋性神经损伤¨。１等广泛的药理Ｗａｔｅｒｓ？Ａ８７双波长紫外检测器。
作用。阐明四逆散中芍药苷在机体内的药代动力学１．２药品与试剂北柴胡、白芍、甘草、枳实购自安行为，有助于指导复方临床应用以及探讨芍药苷在徽毫州药材市场，经中国药科大学生药学教研室余全方发挥药理作用中的地位和机制。本研究应用反伯阳教授鉴定。北柴胡为伞形科植物柴胡
相高效液相法（ＲＰ—ＨＰＬＣ）测定了单体芍药苷及四逆Ｂｕｐｌｅｕｒｕｍｃｈｉｎｅｎｓｅ
ＤＣ．炮制去皮的干燥根，白芍为毛
散中芍药苷的血浆药物浓度，对大鼠一次灌胃芍药莨科植物芍药ＰａｅｏｎｉａｌａｃｔｉｆｌｏｒａＰａｌｌ．的干燥根，甘草苷单体和四逆散后的药代动力学进行了比较研究，为豆科植物Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ
ｕｒａｌｅｎｓｉｓ
Ｆｉｓｃｈ．的干燥根及根
初步探讨了中药复方配伍后对有效成分的药代动力
茎。枳实为芸香科植物酸橙Ｃｉｔｒｕｓａｕｒａｎｔｉｕｍ
Ｌ．的干
燥幼果。四逆散为本实验室自制，芍药苷含量为
收稿日期：２００４—０４－０９
１．０％。芍药苷自制（经ＨＰＬＣ检测归一法含量基金项目：国家自然科学基金资助（Ｎｏ．９０２０９０４０）
９７．２％）。乙腈为Ｍｅｒｃｋ产品，水为纯净水，其余均通讯作者：刘东锋，Ｔｅｌ：（０２５）８５２７４９２６，１３７７０５７４６４０，Ｅ．ｍａｉｌ
为国产分析纯。ｎｊｃｚｐｌａｎｔ＠１６３．ｃｏｌｎ
１．３实验动物
普通雄性大鼠１２只，购自南京中
・３６・
万
方数据
第１１卷第２期２００５年４月
中国实验方剂学杂志
Ｃｈｉｎｅｓｅ
Ｖ０１．１１．Ｎｏ．２Ａｐｒ．，２００５
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃａｌＦｏｒｍｕｌａｅ
医药大学动物养殖中心。以体重随机分为两组，即Ａ组芍药苷灌胃１００ｍｇ／ｋｇ和Ｂ组四逆散１０９／ｋｇ，两组体重分别为（１６８．５０±３．９９），１６８．００±５．０６）ｇ差异无显著统计学意义（Ｐ＞０．０５）。２方法与结果２．１色谱条件
固定相：ＹＭＣＯＤＳ．Ｃ，。柱（１５０ｍｍ×
２０肛ｇ・Ｌ一的含药大鼠血浆，预处理后进样，以信噪比（Ｓ／Ｎ）为３时的芍药苷血浆浓度判为本分析方法的检测限。结果表明芍药苷浓度５ｂｔｇ・Ｌ。１的含药大鼠血浆的ＨＰＬＣ色谱图符合Ｓ／Ｎ＝３的条件，故确定本法的检测限为芍药苷血浆浓度５ｔｔｇ・Ｌ～。
２．６
回收率测定法制备芍药苷浓度为４２．８０，
４．６ｒａｍ，５肚ｍ），流动相：乙腈．水梯度系统（０ｍｉｎ：５：９５；
１７１２．００，２５６８．００肛ｇ・Ｌ。１含药血浆，按血浆预处理方法处理，以该低中高３个浓度为１组，ＨＰＬＣ测定，在１日内共测定４次，根据标准曲线计算ＰＦ浓度实测
５ｍｉｎ：＋１５：８５；１０ｍｉｎ：一２０：８０；１５ｍｉｎ：＿２５：７５；）；流
速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；柱温：２５ｏＣ；检测波长：２３０ｎｍ：灵敏度：０．０１ＡＵＦＳ。采用外标法定量测定血浆芍药苷浓度。见图１。
２．２
值（ｃ’阿），回收率＝ＣｔｐＦ／ＣⅢ本法所测为日内回收
率。见表ｌ。
Ｅｔ内、日间精密度测定法
制备芍药苷浓度为
标准液配制精密称取芍药苷标准品
２．７
１０．７０ｍｇ，以甲醇溶解于１００ｍＬ容量瓶中，制成１０７．ＯＯｍｇ／Ｌ的标准母液，一２０℃保存待用。
２．３血浆样品的预处理方法取待测大鼠全血，即时离心制备血浆。微量加样器精密吸取１００／－Ｌ置离心管中，加１．５ｍＬ甲醇，超声２０ｍｉｎ，３０００ｒ离心５ｍｉｎ。
４２．８０，１７１２．００，２５６８．００／ｓｇ・Ｌ。１的含药血浆，以该低中高３个浓度为１组，在１日内测定５次，计算Ａ阿的平均值石和标准偏差ｓ，计算相对标准偏差ＲＳＤ＝ｓ／互，结果为日内精密度。在５日内不同天内测定５次，计算ＲＳＤ，结果为日问精密度。见表１。
２．８专一性芍药苷峰与大鼠血浆内源性物质、四逆散吸收入血的其他成分峰及其代谢产物峰均实现基线分离。大鼠灌胃四逆散后的含芍药苷血浆经过
精密吸取１．０ｍＬ，４５℃水浴Ｎ：吹干，加流动相５０肚
溶解，超声５ｍｉｎ，３０００ｒ离心５ｒａｉｎ，吸取上清液２０ｔＬＬ进样。
２．４线性范围
芍药苷标准溶液用空白大鼠血浆
预处理后加入芍药苷标准液，只有芍药苷保留时间（１３．２０±０．０８）ｍｉｎ处的色谱峰特异性增高，峰面积增加量与所加芍药苷量成正比，表明本法专一性良好。
２．９给药及采血方法大鼠禁食１２ｈ，灌胃给药，给药前取空白血浆，给药后分别于１０、２０、４０、６０、９０、１２０、１８０、２４０、３００、３６０ｍｉｎ眼眶取血０．５ｍＬ，加肝素抗凝即时分离血浆，一２０。Ｃ保存待测。
２．１０药动学研究与统计方法ＨＰＬＣ测定芍药苷经时血浆浓度，采用中国药理学会数学药理委员会编制的３Ｐ９７实用药代动力学软件，拟合药代动力学模型，计算药代动力学参数。数据采用组间对照ｔ
配制血浆芍药苷浓度分别为４２．８０～２５６８．００９９・Ｌ“的７个含药血浆标准管。按血浆样品进行预处理，ＨＰＬＣ测定，记录峰面积（Ａ，，），每个浓度测定３次，经Ｑ检验，各浓度点Ａ，，无逸出值。计算各浓度点平均值，以Ａ，，作为纵坐标，以血浆芍药苷浓度Ｃ，，为横坐标，进行线性回归，得标准曲线方程。血浆芍药苷浓度在４２．８～２５６８．００ｔｔｇＬ一的范围内，芍药苷峰面积与血浆芍药苷浓度间呈良好的线性关系，可满足动物实验定量分析的要求。回归方程：Ａ，，＝２３．９３５ｃ。＋５６．５９７，相关系数：ｒ＝０．９９８９。２．５检测限
制备芍药苷浓度为１，２，５，８，１０，１５，
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０４８１２１６０４８１２１６
图１ＩｔＰＬＣ色谱图
Ａ．芍药苷标准品；Ｂ．空白大鼠血浆；Ｃ．空白大鼠血浆加入芍药苷标准品；Ｄ．大鼠灌胃芍苷苷单体９０ｒａｉｎ时点血浆；Ｅ．大鼠灌胃四逆散９０ｒａｉｎ时点血浆ａ．芍药苷的色谱峰
・
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万方数据
第１１卷第２期２００５年４月
中国实验方剂学杂志
ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＭｅｄｉｃａｌＦｏｒｍｕｌａｅ
Ｖ０１．１１，Ｎｏ．２Ａｐｒ．，２００５
检验法进行统计学分析处理。
表１回收率与标准偏差
２．１１大鼠１次灌胃芍药苷和四逆散的药代动力学结果大鼠１次灌胃芍药苷和四逆散的药代动力学模型均符合一室开放模型，两组主要药代动力学参数见表２。
’
表２大鼠灌胃四逆散及芍药苷单体后芍药苷的药代动力学参数
注：ｚ±ｓ，ｎ＝６，两组比较”Ｐ＜０．０１。
３讨论
中药复方中芍药苷的血浆ＨＰＬＣ测定方法报道较少，其关键是样品的预处理。我们根据其理化性质和文献报道Ｈ１，曾选用乙酸乙酯萃取，大孔树脂吸附等方法，但转移率较低（４０％、６０％）难以满足实验要求。最终确定采用甲醇直接沉淀蛋白，Ｎ，吹干的方法，既提高了精密度又增加了灵敏度，操作简便快速，所用血浆量少，可供其它中药复方药动学研究参考。
试用间羟基苯甲酸、水杨酸等作为内标物ｂｏ，但需加入一定比例的醋酸以改善峰形，而在此条件下芍药苷有较明显的分解，标准品色谱图上出现若干杂质峰，且标准曲线各浓度点的峰面积标准差太大，精密度无法达到定量的要求，故采用外标法定量。有研究报道，白芍和甘草配伍较白芍单用可显著增加芍药苷在小鼠体内的吸收拍１。而我们的实验表明，复方四逆散中所含芍药苷相对单体而言，半吸收系数显著降低而半消除系数显著升高，同时ＡＵＣ。一。明显降低（Ｐ＜０．０１）。该结果提示，四逆散配伍组方
・
３８
・
万
方数据后芍药苷的生物利用度大幅度下降（７０％）。根据文献门’８１，芍药苷经肠内菌代谢后可产生３个代谢物，其中芍药代谢素工（ＰＭ一１）比芍药苷在拮抗遗传性癫痫Ｅ．小鼠的中枢性痉挛和戊四唑痉挛方面作用更强，我们推测在四逆散全方中化合物芍药苷可能不仅以原形药的形式发挥药理作用，还存在经肠道菌
群和肝药酶作用后的活性代谢物；复方配伍后方中其它化学成分促进了芍药苷的代谢转化，从而降低了血浆中原形药的浓度；或有其他原因，有待进一步研究确证。
通过实验研究首次发现了中药复方四逆散中芍药苷与其单体形式之间体内药代动力学有显著差异，这对研究中药复方各种成分对药物代谢动力学的影响是有一定意义的。
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Ａｋａｏ，Ｓｈｕｉｃｈｉ
Ｔａｋｅｄａ，ｅｔ
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Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｔｕｄｙｏｆｐａｅｏｎｉｍｅｔａｂｏｌｉｎ，ａｍａｊｏｒｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ
ｏｆｐａｅｏｎｉｆｌｏｒｉｎｆｒｏｍ
ｐａｅｏｎｙ
ｒｏｏｔｓ
ｌＪＪ．Ｐｈａｒｍ．ＢＩｌｌｌ，１９９７，２０
（５）：５１７．５２１．
四逆散有效成分芍药苷药代动力学研究
作者：作者单位：
刘东锋， 张莉， 陈婷
刘东锋(中国药科大学中药复方研究室,江苏,南京,210038)， 张莉(南京大学生命科学学院医药生物技术国家重点实验室,江苏,南京,210093)， 陈婷(中国药科大学中药复方研究室,江苏,南京,210038;南京大学生命科学学院医药生物技术国家重点实验室,江苏,南京,210093)
中国实验方剂学杂志
CHINESE JOURNAL OF EXPERIMENTAL TRADITIONAL MEDICAL FORMULAE2005,11(2)18次
刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：
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