制药有限公司G M P 文件
变更控制管理制度
1 目的：建立一个《变更控制管理制度》标准文件，以便企业对药品生产质量管理全过程中，严格的对生产及质量管理活动中的有关变更进行有效的控制管理。其目的在于确保所做的变更不会对产品质量造成不良影响，并维持己验证过的状态和保持法规的依从性。高度保证变更不会引发不期望的后果。
2 范围：企业生产经营活动全过程中涉及原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药（包括中药药材）产地等研究。
3 制定依据：
3.1 《中药注册管理补充规定》，国食药监注﹝2008﹞3号
3.2 《关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知》，国食药监注﹝2008﹞287号
3.3 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》，国食药监注﹝2008﹞242号
3.4 已上市中药变更研究技术指导原则（一） 4 变更控制管理的相关概念：
4.1 变更(change)：是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
4.2 变更控制：指有资质的相关人员对药品生产中各因素变更进行审阅、评估和决策，并对变更进行书面记录，其目的在于确保所做的变更不会对产品质量造成不良
影响，并维持己验证过的状态和保持法规的依从性。开展变更控制的原因在于：①从法规角度考虑，需要进行必要的变更审批程序；②药品生产技术的革新，制作工艺的持续改进，成本降低、减少污染、工艺性能和产品质量监控及CAPA 都会及时趋动变更；③为了适宜地评估、批准和实施变更，需要建立有效的变更管理系统。变更管理系统确保持续改进得到了即使有效地执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。
4.3 拟变更项目：指未经过依法在药监部门备案或未经药监部门审批，未正式实施的变更项目。
5 变更分类
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，按照3.3和3.4的要求，将变更划分为三类：即I 类变更、II 类变更、III 类变更。
I 类变更：属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响； II 类变更：属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；
III 类变更：属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
6 变更控制管理标准
6.1 变更控制管理人员及职责：
6.1.1 公司质量负责人：与公司的质量受权人一同对公司的有关涉及生产、质量管理的变更项目的变更申请、变更项目变更研究试验、验证资料，以及变更批复文件，进行审查、审核，是作出“是否变更”的最终决定、批准人。制止没有经过按规定程序审批或依法取得药品监督管理部门批准的变更项目的实施。没有公司质量负责人和质量受权人的共同签字批准，一切涉及生产、质量管理的“变更”活动均不得实施。
6.1.2 公司质量受权人：与公司的质量负责人一同对公司的有关涉及生产、质量管理的变更项目的变更申请、变更研究试验、验证资料，以及变更批复文件，进行审查、审核，是作出“是否变更”的最终决定、批准人。制止没有经过按规定程序审批或依法取得药品监督管理部门批准的变更项目的实施。没有公司质量负责人和质量受权人的共同签字批准，一切涉及生产、质量管理的“变更”活动均不得实施。
6.1.3 公司生产负责人：与公司的生产部负责人一同对公司的有关涉及生产活动及管理活动中，审查、批准有关变更项目的变更申请、变更研究试验、验证方案，变更研究试验、验证的实施记录、报告等。制止没有经过按规定程序审批或依法取得药品监督管理部门批准的变更项目的实施。没有公司生产负责人的签字批准，一切涉及生产、质量管理的“变更”活动，公司质量负责人与公司的质量受权人均不应批准。
6.1.4 公司生产部负责人：有关涉及生产活动及管理活动中，组织有关变拟更项目的调研及调研报告的编写、拟变更项目申请提出、拟变更项目研究试验及验证方案起草，拟变更项目研究试验及验证的组织实施，记录、报告初审、确认、批准等。没有公司生产部负责人的签字批准，一切涉及生产、质量管理的“变更”活动，公司生产负责人不应批准。有权制止或拒绝执行没有经过按规定程序审批或依法取得药品监督管理部门批准的变更项目的实施。
6.1.5 公司质管部负责人：有关涉及质量检验活动及质量管理活动中，组织有关变拟更项目的调研及调研报告的编写、拟变更项目申请提出、拟变更项目研究试验及验证方案起草，拟变更项目研究试验及验证的组织实施，记录、报告初审、确认、批准等。同时还应对，涉及生产管理活动的拟变更项目研究试验及验证的组织实施，记录、报告初审、确认、批准等。没有公司质管部负责人的签字批准，一切涉及生产、质量管理的“变更”活动，公司质量负责人和质量受权人不应批准。负责已批准的质量管理活动的变更项目的实施与监督、实施总结与改进等。有权制止或拒绝执行没有经过按规定程序审批或依法取得药品监督管理部门批准的变更项目的实施。
6.1.6 生产线负责人（或生产车间负责人）：参与有关涉及生产活动及管理活动中，有关变拟更项目的调研及调研报告的编写、拟变更项目申请提出、拟变更项目研究试验及验证方案起草，拟变更项目研究试验及验证的组织实施，记录、报告初审、确认等。有权制止或拒绝执行没有经过按规定程序审批或依法取得药品监督管理部门批准的变更项目的实施。
6.1.7 公司QA 负责人：参与有关涉及质量检验活动及质量管理活动中，有关变拟更项目的调研及调研报告的编写、拟变更项目申请提出、拟变更项目研究试验及验证方案起草，拟变更项目研究试验及验证的组织实施，记录、报告初审、确认等。同时还应对，涉及生产管理活动的拟变更项目研究试验及验证的组织实施，记录、报告初审、确认等。有权制止或拒绝执行没有经过按规定程序审批或依法取得药品监督管理部门批准的变更项目的实施。
6.1.8 公司QC 负责人：负责对质量检验活动的变更项目变更研究试验方案、验证方案的起草、审核，负责试验、验证项目的组织实施，负责试验、验证报告的起草、审核与提交。负责对变更项目的有关试验、检验样品的检验，以及试验、检验数据审核、确认，检验、试验报告审核与确认。负责已批准的质量检验活动变更项目的实施与监督、实施总结与改进等。有权制止或拒绝执行没有经过按规定程序审批或依法取得药品监督管理部门批准的变更项目的实施。
6.1.9 公司注册员：负责变更项目申报资料的起草，负责向药监部门提交变更项目的申报资料。跟踪审批信息和进度，按照药监部门的要求完善补充申报资料。
6.2 拟变更项目前期调研及申请 6.2.1 前拟变更项目的前期调研：
拟变更项目提出后，应开展前期调研工作，调研内容应包括：拟变更项目、变更目的、拟变更的详细内容，变更的必要性或必须性，变更的意义。调研并评估变更的政策、法规的可行性、技术方案的可行性、经济运行成本的可行性等，因及变更引起的生产管理活动、质量管理活动风险变化评估等。调研与评估结果表明拟变更项目在政策、法规、技术方案、经济运行成本均具有可行性的情况下，又符合6.2.1.1～6.2.1.5条中一条的方可提出：
6.2.1.1 因法规政策、技术标准、质量标准发生变化，必须进行变更的； 6.2.1.2 应有利于提高产品质量控制水平； 6.2.1.3 应有利于降低生产、质量管理风险。
6.2.1.4 有利于提高企业的经济效益，或有利于提高安全管理水平，但不降低产品质量控制水平。
6.2.1.5 有利于提高企业的经济效益，或有利于提高安全管理水平，不增加质量管理风险。
6.2.2 拟变更项目申请：拟变更的项目主管部门提出“拟变更项目申请”。拟变更项目申请内容应包括拟变更项目、变更目的、拟变更的详细内容，变更的政策、法规的可行性、技术方案的可行性、经济运行成本的可行性研究结果，以及变更引起的生产管理活动、质量管理活动风险变化评估结果。拟变更的项目应开展的变更试验与变更试验结果的验证方案。拟变更项目试验方案还必须包括变更研究，变更前后的对比研究。
6.2.3 拟变更项目的申请的审查与审批：拟变更项目申请应会同质管部进行初审，确认后，提交公司相应负责人审核、批准。生产部、物料部、设备部提出的拟变更项目申请提交至生产负责人审核、审批，质管部、研发部提出的拟变更项目申请提交公司质量负责人审查、批准。
6.3 拟变更项目的试验与验证：
6.3.1 由拟变更项目的主管部门，组织试验人员和验证人员开展变更试验、变更前后的对比研究与验证试验。并对试验结果和验证结果进行评价。
6.3.3 变更试验与验证研究技术标准：
变更试验与验证研究技术标准按照3.1～3.3执行。 6.4 拟变更项目的试验与验证资料的审查与确认：
拟变更项目的试验与验证资料应经质管部和公司质量负责人审查确认。 6.5 向药监部门申报与备案：
6.5.1 由药品注册员根据有关国家规定，组织编写相关的变更申报材料； 6.5.2 变更申报材料应经公司质量负责人和质量受权人审查确认。 6.5.2 由药品注册员向药监部门申报与备案。
6.6 变更项目实施批复：当变更项目获得药监部门批件或批复意见后，批件或批复意见报送至公司质量负责人和质量受权人，公司质量负责人和质量受权人对变更的实施作出批复意见。
6.7 变更项目实施：当公司质量负责人和质量受权人批准同意变更项目实施后，由变更部门组织变更项目的实施。变更项目的实施管理标准包括：
6.7.1 必须严格按照拟变更项目实施方案及批复的方案修改意见开展变更。 6.7.2 变更项目实施后，变更主管部门应密切关注产品质量的检验情况，继续评估变更对生产质量管理和产品质量影响，至少半年进行一次成品质量分析总结。总结报告纳入变更项目档案存档。总结报告同时报送至质量负责人和质量受权人。
6.7.3 变更项目实施后，质管部应对至少前三批应开展相应产品质量稳定性考察试验，考察至有效期后，作出考察总结。总结报告纳入变更项目档案存档。总结报告同时报送至质量负责人和质量受权人。
6.8 变更记录：变更记录包括拟变更项目前期调研报告、拟变更项目申请、有关变更试验研究及变更前后对比研究记录、报告，以及变更批复手续、变更实施通知、变更实施产品质量总结报告、产品稳定考察报告等。
6.9 附件：
6.9.1 附表1：拟变更项目申请表； 6.9.2 附表2：变更项目实施通知； 6.9.3 附表3：变更登记表；
拟 变 更 项 目 申 请 表
变 更 项 目 实 施 通 知
附件：变更项目药监局申报备案批复（或签批）文件复印件，或注册申报批复文件复印件。
变 更 登 记 表
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变更控制管理制度
1 目的：建立一个《变更控制管理制度》标准文件，以便企业对药品生产质量管理全过程中，严格的对生产及质量管理活动中的有关变更进行有效的控制管理。其目的在于确保所做的变更不会对产品质量造成不良影响，并维持己验证过的状态和保持法规的依从性。高度保证变更不会引发不期望的后果。
2 范围：企业生产经营活动全过程中涉及原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药（包括中药药材）产地等研究。
3 制定依据：
3.1 《中药注册管理补充规定》，国食药监注﹝2008﹞3号
3.2 《关于印发中药工艺相关问题的处理原则等5个药品审评技术标准的通知》，国食药监注﹝2008﹞287号
3.3 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》，国食药监注﹝2008﹞242号
3.4 已上市中药变更研究技术指导原则（一） 4 变更控制管理的相关概念：
4.1 变更(change)：是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。
4.2 变更控制：指有资质的相关人员对药品生产中各因素变更进行审阅、评估和决策，并对变更进行书面记录，其目的在于确保所做的变更不会对产品质量造成不良
影响，并维持己验证过的状态和保持法规的依从性。开展变更控制的原因在于：①从法规角度考虑，需要进行必要的变更审批程序；②药品生产技术的革新，制作工艺的持续改进，成本降低、减少污染、工艺性能和产品质量监控及CAPA 都会及时趋动变更；③为了适宜地评估、批准和实施变更，需要建立有效的变更管理系统。变更管理系统确保持续改进得到了即使有效地执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。
4.3 拟变更项目：指未经过依法在药监部门备案或未经药监部门审批，未正式实施的变更项目。
5 变更分类
为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，按照3.3和3.4的要求，将变更划分为三类：即I 类变更、II 类变更、III 类变更。
I 类变更：属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响； II 类变更：属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；
III 类变更：属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。
6 变更控制管理标准
6.1 变更控制管理人员及职责：
6.1.1 公司质量负责人：与公司的质量受权人一同对公司的有关涉及生产、质量管理的变更项目的变更申请、变更项目变更研究试验、验证资料，以及变更批复文件，进行审查、审核，是作出“是否变更”的最终决定、批准人。制止没有经过按规定程序审批或依法取得药品监督管理部门批准的变更项目的实施。没有公司质量负责人和质量受权人的共同签字批准，一切涉及生产、质量管理的“变更”活动均不得实施。
6.1.2 公司质量受权人：与公司的质量负责人一同对公司的有关涉及生产、质量管理的变更项目的变更申请、变更研究试验、验证资料，以及变更批复文件，进行审查、审核，是作出“是否变更”的最终决定、批准人。制止没有经过按规定程序审批或依法取得药品监督管理部门批准的变更项目的实施。没有公司质量负责人和质量受权人的共同签字批准，一切涉及生产、质量管理的“变更”活动均不得实施。
6.1.3 公司生产负责人：与公司的生产部负责人一同对公司的有关涉及生产活动及管理活动中，审查、批准有关变更项目的变更申请、变更研究试验、验证方案，变更研究试验、验证的实施记录、报告等。制止没有经过按规定程序审批或依法取得药品监督管理部门批准的变更项目的实施。没有公司生产负责人的签字批准，一切涉及生产、质量管理的“变更”活动，公司质量负责人与公司的质量受权人均不应批准。
6.1.4 公司生产部负责人：有关涉及生产活动及管理活动中，组织有关变拟更项目的调研及调研报告的编写、拟变更项目申请提出、拟变更项目研究试验及验证方案起草，拟变更项目研究试验及验证的组织实施，记录、报告初审、确认、批准等。没有公司生产部负责人的签字批准，一切涉及生产、质量管理的“变更”活动，公司生产负责人不应批准。有权制止或拒绝执行没有经过按规定程序审批或依法取得药品监督管理部门批准的变更项目的实施。
6.1.5 公司质管部负责人：有关涉及质量检验活动及质量管理活动中，组织有关变拟更项目的调研及调研报告的编写、拟变更项目申请提出、拟变更项目研究试验及验证方案起草，拟变更项目研究试验及验证的组织实施，记录、报告初审、确认、批准等。同时还应对，涉及生产管理活动的拟变更项目研究试验及验证的组织实施，记录、报告初审、确认、批准等。没有公司质管部负责人的签字批准，一切涉及生产、质量管理的“变更”活动，公司质量负责人和质量受权人不应批准。负责已批准的质量管理活动的变更项目的实施与监督、实施总结与改进等。有权制止或拒绝执行没有经过按规定程序审批或依法取得药品监督管理部门批准的变更项目的实施。
6.1.6 生产线负责人（或生产车间负责人）：参与有关涉及生产活动及管理活动中，有关变拟更项目的调研及调研报告的编写、拟变更项目申请提出、拟变更项目研究试验及验证方案起草，拟变更项目研究试验及验证的组织实施，记录、报告初审、确认等。有权制止或拒绝执行没有经过按规定程序审批或依法取得药品监督管理部门批准的变更项目的实施。
6.1.7 公司QA 负责人：参与有关涉及质量检验活动及质量管理活动中，有关变拟更项目的调研及调研报告的编写、拟变更项目申请提出、拟变更项目研究试验及验证方案起草，拟变更项目研究试验及验证的组织实施，记录、报告初审、确认等。同时还应对，涉及生产管理活动的拟变更项目研究试验及验证的组织实施，记录、报告初审、确认等。有权制止或拒绝执行没有经过按规定程序审批或依法取得药品监督管理部门批准的变更项目的实施。
6.1.8 公司QC 负责人：负责对质量检验活动的变更项目变更研究试验方案、验证方案的起草、审核，负责试验、验证项目的组织实施，负责试验、验证报告的起草、审核与提交。负责对变更项目的有关试验、检验样品的检验，以及试验、检验数据审核、确认，检验、试验报告审核与确认。负责已批准的质量检验活动变更项目的实施与监督、实施总结与改进等。有权制止或拒绝执行没有经过按规定程序审批或依法取得药品监督管理部门批准的变更项目的实施。
6.1.9 公司注册员：负责变更项目申报资料的起草，负责向药监部门提交变更项目的申报资料。跟踪审批信息和进度，按照药监部门的要求完善补充申报资料。
6.2 拟变更项目前期调研及申请 6.2.1 前拟变更项目的前期调研：
拟变更项目提出后，应开展前期调研工作，调研内容应包括：拟变更项目、变更目的、拟变更的详细内容，变更的必要性或必须性，变更的意义。调研并评估变更的政策、法规的可行性、技术方案的可行性、经济运行成本的可行性等，因及变更引起的生产管理活动、质量管理活动风险变化评估等。调研与评估结果表明拟变更项目在政策、法规、技术方案、经济运行成本均具有可行性的情况下，又符合6.2.1.1～6.2.1.5条中一条的方可提出：
6.2.1.1 因法规政策、技术标准、质量标准发生变化，必须进行变更的； 6.2.1.2 应有利于提高产品质量控制水平； 6.2.1.3 应有利于降低生产、质量管理风险。
6.2.1.4 有利于提高企业的经济效益，或有利于提高安全管理水平，但不降低产品质量控制水平。
6.2.1.5 有利于提高企业的经济效益，或有利于提高安全管理水平，不增加质量管理风险。
6.2.2 拟变更项目申请：拟变更的项目主管部门提出“拟变更项目申请”。拟变更项目申请内容应包括拟变更项目、变更目的、拟变更的详细内容，变更的政策、法规的可行性、技术方案的可行性、经济运行成本的可行性研究结果，以及变更引起的生产管理活动、质量管理活动风险变化评估结果。拟变更的项目应开展的变更试验与变更试验结果的验证方案。拟变更项目试验方案还必须包括变更研究，变更前后的对比研究。
6.2.3 拟变更项目的申请的审查与审批：拟变更项目申请应会同质管部进行初审，确认后，提交公司相应负责人审核、批准。生产部、物料部、设备部提出的拟变更项目申请提交至生产负责人审核、审批，质管部、研发部提出的拟变更项目申请提交公司质量负责人审查、批准。
6.3 拟变更项目的试验与验证：
6.3.1 由拟变更项目的主管部门，组织试验人员和验证人员开展变更试验、变更前后的对比研究与验证试验。并对试验结果和验证结果进行评价。
6.3.3 变更试验与验证研究技术标准：
变更试验与验证研究技术标准按照3.1～3.3执行。 6.4 拟变更项目的试验与验证资料的审查与确认：
拟变更项目的试验与验证资料应经质管部和公司质量负责人审查确认。 6.5 向药监部门申报与备案：
6.5.1 由药品注册员根据有关国家规定，组织编写相关的变更申报材料； 6.5.2 变更申报材料应经公司质量负责人和质量受权人审查确认。 6.5.2 由药品注册员向药监部门申报与备案。
6.6 变更项目实施批复：当变更项目获得药监部门批件或批复意见后，批件或批复意见报送至公司质量负责人和质量受权人，公司质量负责人和质量受权人对变更的实施作出批复意见。
6.7 变更项目实施：当公司质量负责人和质量受权人批准同意变更项目实施后，由变更部门组织变更项目的实施。变更项目的实施管理标准包括：
6.7.1 必须严格按照拟变更项目实施方案及批复的方案修改意见开展变更。 6.7.2 变更项目实施后，变更主管部门应密切关注产品质量的检验情况，继续评估变更对生产质量管理和产品质量影响，至少半年进行一次成品质量分析总结。总结报告纳入变更项目档案存档。总结报告同时报送至质量负责人和质量受权人。
6.7.3 变更项目实施后，质管部应对至少前三批应开展相应产品质量稳定性考察试验，考察至有效期后，作出考察总结。总结报告纳入变更项目档案存档。总结报告同时报送至质量负责人和质量受权人。
6.8 变更记录：变更记录包括拟变更项目前期调研报告、拟变更项目申请、有关变更试验研究及变更前后对比研究记录、报告，以及变更批复手续、变更实施通知、变更实施产品质量总结报告、产品稳定考察报告等。
6.9 附件：
6.9.1 附表1：拟变更项目申请表； 6.9.2 附表2：变更项目实施通知； 6.9.3 附表3：变更登记表；
拟 变 更 项 目 申 请 表
变 更 项 目 实 施 通 知
附件：变更项目药监局申报备案批复（或签批）文件复印件，或注册申报批复文件复印件。
变 更 登 记 表