2017-01-20 蒲公英 蒲公英
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功能介绍 蒲公英论坛（ouryao.com）官方微信。制药人士的工作、生活交流第一微社区，制药行业最专业、最活跃的自媒体。
作者：三九 来源：蒲公英
对于药品生产企业中非研发人员来说，我们应当如何认识、理解药品稳定性问题？面对我们日常管理中的几件事，我们应当如何做呢？做到什么程度呢？今天，就以上几个问题，谈谈我个人的理解与看法，希望能抛砖引玉。
一、药品商业批生产阶段，稳定性分析的目的和工作内容是什么？
对于非研发人员的我们来说，在我们手中生产的，和我们面对的是商业批药品，它们的有效期已经有了，是不能随意改变的，如要改变，则需要上报药监局批准才可以的。（比如，4、5年前，我们的头孢拉定颗粒，原有效期是3年，但发现，含量在2年多时，就低于下限90%了，所以，经报备后缩短为现在的2年。）
1、商业批生产阶段，我们做稳定性分析的目的是什么？
1.1、对已有的有效期，是否适合，进行校验，以规避风险；如上面的“头孢拉定颗粒”例子。
1.2、对稳定性很好的药品，可考虑延长其有效期，以提高企业经济效益和质量声誉；
1.3、在缺少研发阶段稳定性数据和资料的情况下，建立每个药品的基础“稳定性”图谱；
1.4、为商业批生产过程中，变更原辅料品种或增加供应商，提供可比较标准和数据，以便备案；
1.5、为商业批生产过程中，出现中等及以上级偏差时，评估其对偏差批质量的影响程度，是否可以放行；
1.6、为商业批生产管理中，研究分析产品批次之间，是否稳定，是否有显著性差异，是对首次工艺验证，再验证，以及持续性工艺验证，对产品是否稳定，是否受控，的延续和深入；更是终极证明的方法；
注：2010版GMP 第231条持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
2、商业批生产阶段，我们做稳定性分析的工作内容有哪些？
2.1、根据GMP要求，每年每个品种，至少留一批，做持续性稳定性考察；
2.2、考察方案（GMP害人的地方，一提的方案，马上让人产生“八股”的情绪，其实，也就是干这个活必须要考虑的几个方面问题，考虑不到，就可能得不到科学合理的结果，当然这个结果或许是预期的，或许是不想要的，处理起来很麻烦的）至少要涵盖８方面内容：
1、每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；
2、相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；
3、检验方法依据；
4、合格标准；
5、容器密封系统的描述；
6、试验间隔时间（测试时间点）；
7、贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）；（比如我们现在碰到的“阴凉”贮存产品的长期稳定性试验目前是放在阴凉留样室内，而不是药典要求的标准条件问题。）
8、检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。
2.3、稳定性数据出来后，进行分析与评估，以判定，相应产品有效期是否适合，质量是否持续稳定；相应的质量标准或工艺是否需要变更调整。
二、稳定性分析的法规依据有哪些？
1、《中国药典》四部 2015年版（9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则）
2、2010年版GMP（第10章 第3节 持续稳定性考察）
3、《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》2015年2月5日
4、《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》2008年
5、ICH Ｑ1Ａ、 Ｑ1Ｂ、 Ｑ1Ｃ、 Ｑ1Ｄ、 Ｑ1Ｅ
以上标准中第3项是最近的，要求与ICH很相近，同时，也能反映国家局的指导方向与思路。
三、稳定性分析的工具有哪些？
1、EXCEL (散点图/趋势线；数据分析/回归；数据分析/方差分析；)
2、MINITAB 17 (回归/稳定性研究；回归/回归/拟合回归模型；协助/能力分析；)
四、稳定性分析的方法与步骤：
五、稳定性分析输出数据的含义与讨论：
2、当R-sq（拟合优度、调整、预测）值小时，如何理解？怎么办？
拟合优度指标，是反映，经回归分析后，拟合所得的模型（回归方程），能反映数据间差异的多少，如上例所示预测为26.98%，则说明该回归方程，只能反映26.98%的数据差异情况，这样，可能还有影响数据差异的因素没有找到。
如，目前困扰我们中药清膏微生物问题，从持续的时间（108天）和数据量（75组）来讲，已经可以反映出一些问题，也能得到初步结论，如下图所示：
A、需氧菌在低温冷库中贮存，随着时间的延长，其数量是下降的；
B、 商业批次之间是呈显著性差异的，说明批生产过程控制不稳定，存在异常原因；
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对于药品生产企业中非研发人员来说，我们应当如何认识、理解药品稳定性问题？面对我们日常管理中的几件事，我们应当如何做呢？做到什么程度呢？今天，就以上几个问题，谈谈我个人的理解与看法，希望能抛砖引玉。
一、药品商业批生产阶段，稳定性分析的目的和工作内容是什么？
对于非研发人员的我们来说，在我们手中生产的，和我们面对的是商业批药品，它们的有效期已经有了，是不能随意改变的，如要改变，则需要上报药监局批准才可以的。（比如，4、5年前，我们的头孢拉定颗粒，原有效期是3年，但发现，含量在2年多时，就低于下限90%了，所以，经报备后缩短为现在的2年。）
1、商业批生产阶段，我们做稳定性分析的目的是什么？
1.1、对已有的有效期，是否适合，进行校验，以规避风险；如上面的“头孢拉定颗粒”例子。
1.2、对稳定性很好的药品，可考虑延长其有效期，以提高企业经济效益和质量声誉；
1.3、在缺少研发阶段稳定性数据和资料的情况下，建立每个药品的基础“稳定性”图谱；
1.4、为商业批生产过程中，变更原辅料品种或增加供应商，提供可比较标准和数据，以便备案；
1.5、为商业批生产过程中，出现中等及以上级偏差时，评估其对偏差批质量的影响程度，是否可以放行；
1.6、为商业批生产管理中，研究分析产品批次之间，是否稳定，是否有显著性差异，是对首次工艺验证，再验证，以及持续性工艺验证，对产品是否稳定，是否受控，的延续和深入；更是终极证明的方法；
注：2010版GMP 第231条持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。
2、商业批生产阶段，我们做稳定性分析的工作内容有哪些？
2.1、根据GMP要求，每年每个品种，至少留一批，做持续性稳定性考察；
2.2、考察方案（GMP害人的地方，一提的方案，马上让人产生“八股”的情绪，其实，也就是干这个活必须要考虑的几个方面问题，考虑不到，就可能得不到科学合理的结果，当然这个结果或许是预期的，或许是不想要的，处理起来很麻烦的）至少要涵盖８方面内容：
1、每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；
2、相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；
3、检验方法依据；
4、合格标准；
5、容器密封系统的描述；
6、试验间隔时间（测试时间点）；
7、贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）；（比如我们现在碰到的“阴凉”贮存产品的长期稳定性试验目前是放在阴凉留样室内，而不是药典要求的标准条件问题。）
8、检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。
2.3、稳定性数据出来后，进行分析与评估，以判定，相应产品有效期是否适合，质量是否持续稳定；相应的质量标准或工艺是否需要变更调整。
二、稳定性分析的法规依据有哪些？
1、《中国药典》四部 2015年版（9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则）
2、2010年版GMP（第10章 第3节 持续稳定性考察）
3、《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》2015年2月5日
4、《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》2008年
5、ICH Ｑ1Ａ、 Ｑ1Ｂ、 Ｑ1Ｃ、 Ｑ1Ｄ、 Ｑ1Ｅ
以上标准中第3项是最近的，要求与ICH很相近，同时，也能反映国家局的指导方向与思路。
三、稳定性分析的工具有哪些？
1、EXCEL (散点图/趋势线；数据分析/回归；数据分析/方差分析；)
2、MINITAB 17 (回归/稳定性研究；回归/回归/拟合回归模型；协助/能力分析；)
四、稳定性分析的方法与步骤：
五、稳定性分析输出数据的含义与讨论：
2、当R-sq（拟合优度、调整、预测）值小时，如何理解？怎么办？
拟合优度指标，是反映，经回归分析后，拟合所得的模型（回归方程），能反映数据间差异的多少，如上例所示预测为26.98%，则说明该回归方程，只能反映26.98%的数据差异情况，这样，可能还有影响数据差异的因素没有找到。
如，目前困扰我们中药清膏微生物问题，从持续的时间（108天）和数据量（75组）来讲，已经可以反映出一些问题，也能得到初步结论，如下图所示：
A、需氧菌在低温冷库中贮存，随着时间的延长，其数量是下降的；
B、 商业批次之间是呈显著性差异的，说明批生产过程控制不稳定，存在异常原因；
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