目录
1验证目的 . ...................................................................................................................................................................... 2 2验证小组组成及责任 ................................................................................................................................................... 2 3验证计划 . ...................................................................................................................................................................... 2 4验证中涉及到的相关SOP . .......................................................................................................................................... 3 5设备 . .............................................................................................................................................................................. 3 6验证范围 . ...................................................................................................................................................................... 3 7测试方法 . ...................................................................................................................................................................... 3 7.1目测 . ........................................................................................................................................................................... 4 7.2微生物检测 . ............................................................................................................................................................... 4 7.3化学测试法 . ............................................................................................................................................................... 4 8接受限度 . ...................................................................................................................................................................... 4 8.1目测接受限度 . ........................................................................................................................................................... 4 8.2微生物检测接受限度 ................................................................................................................................................ 4 8.3化学测试接受限度 .................................................................................................................................................... 4 8.3.1参照产品 . ................................................................................................................................................................ 4 8.3.2残留限度标准 . ........................................................................................................................................................ 5 8.3.3残留物限度的选定 ................................................................................................................................................. 6 9风险分析 . ...................................................................................................................................................................... 7 10取样 . ............................................................................................................................................................................ 7 10.1取样前得准备 . ......................................................................................................................................................... 7 10.2取样步骤 . ................................................................................................................................................................. 7 10.2.1擦拭法 . .................................................................................................................................................................. 7 10.2.2最终冲淋水取样法 ............................................................................................................................................... 7 10.3微生物取样 . ............................................................................................................................................................. 8 10.3.1擦拭法 . .................................................................................................................................................................. 8 10.3.2最终冲淋水法 ....................................................................................................................................................... 9 10.4化学测试取样 . ......................................................................................................................................................... 9 10.4.1擦拭法 . .................................................................................................................................................................. 9 10.4.2最终冲淋水法 ..................................................................................................................................................... 10 11对不符合接受限度检测结果所采取的措施 ........................................................................................................... 10 12设备的再验证 . .......................................................................................................................................................... 10 13清洁验证过程记录 ................................................................................................................................................... 10 14结论 . .......................................................................................................................................................................... 11
1验证目的
用适宜的方法，确认按各自设备清洁消毒规程清洁后，设备上残留物的含量及其微生物达到规定限度要求，生产时不会影响下批产品，从而证明清洁规程的程序是有效的，确保药品质量。
2验证小组组成及责任
3验证计划
4验证中涉及到的相关SOP
5设备
两品种公用设备及其设备与产品直接接触的面积。
6验证范围
（1）FGJ-300型高效粉碎机 （2）JPH-2m 3三偏心混合机 （3）DPB-250E 铝塑泡罩包装机 7测试方法
7.1目测
通过对已清洁的设备进行目测，看是否达到规定清洁效果。 7.2微生物检测
通过对已清洁的设备不同部位进行取样，检测其微生物是否符合规定。取样方法包括：
（1）擦拭法取样 （2）最终冲淋水取样法 7.3化学测试法
通过对已清洁的设备不同部位进行取样，检测残留在设备上的化学活性物质含量是否达到规定。取样方法包括：
（1）擦拭法取样 （2）最终冲淋水取样法 8接受限度 8.1目测接受限度
肉眼观察，设备表面应无可见微粒、污迹。 8.2微生物检测接受限度
擦拭法：≤50CFU/棉签，即≤50CFU/25 cm² 最终冲淋水法：100CFU/ml 8.3化学测试接受限度 8.3.1参照产品
两产品相关活性物质的物理化学性质
从以上阿莫西林-舒巴坦匹酯咀嚼片、氟氯西林-氨苄西林胶囊两品种的相关活性成分的溶解性来看，我们选择最难清洗的舒巴坦匹酯作清洁验证参照品，检测其按照相应清洁消毒规程清洁后在设备的最大残留量，是否能达到规定限度要求，如最难清洁的舒巴坦匹酯在按照相应设备清洁消毒规程清洁后残留物都能达到规定限度要求，则其他另外三种活性物质也能达到规定限度要求。
8.3.2残留限度标准
8.3.2.1以最低日治疗剂量的1/1000为残留限度标准及阿莫西林-舒巴坦匹酯咀嚼片、氟氯西林-氨苄西林胶囊的生产用法用量要求，其计算如下
（1）阿莫西林-舒巴坦匹酯咀嚼片最低用量：0.5/次，3次/日，舒巴坦匹酯（以舒巴坦计）含量0.125g/片。
则最低日治疗剂量（MTDD ）=0.5片/次×0.125g ×1000×3次/日=187.5 mg （2）氟氯西林-氨苄西林胶囊最大服用量：4粒/次，3次/日， 则每日最多服用粒数：（D d ）=4粒/次×3次/日=12粒
（3）氟氯西林-氨苄西林胶囊最小批量（B ）：360kg ，单个制剂质量（U w ）：0.30g/粒。
（4）理论成品数（U ）=B/ Uw =（360g ×1000）/0.30g=1200000粒。 （5）允许舒巴坦匹酯在氟氯西林-氨苄西林的残留限度为 L 1=（MTDD/1000×U/ Dd ）/360g×1000
=（187.5mg/1000×1200000粒/12粒）/（360g ×1000） =52.08 ug/g
换算成设备面积残留限度（取安全因子F=10） L d = MTDD/1000×1000B/ Uw ×1/ Dd ×1/SA ×1/F×1000
=187.5mg/1000×（1000×360g ）/0.30g/粒×1/12粒×1/63300 cm²×1/10×1000
=29.62ug/cm²
8.3.2.2以残留物浓度的10×10-6为限度，计算如下 （1）下批产品的最小批量B=360kg
（2）与药品直接接触的所有设备的内表面积S A =63300cm 2 （3）安全因子F=10 （4）表面残留限度 L d =10×10-6×B ×1/SA ×1/F
=10×10-6×360ug ×109×1/63300 cm2×1/10 =5.68ug /cm2
8.3.3残留物限度的选定
（1）擦拭法：通过比较，选择更为严格的5.68ug/cm²作最终清洁验证的残
留限度标准。
（2）最终冲淋水法：假设每毫升最终冲淋水相当于1 cm²清洗面积则限度为5.68ug/ml
9风险分析
由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，因此清洁验证的活性成分抽样计划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位。（风险分析见附件1~附件3）
10取样
取样回收率均按50﹪计算。 10.1取样前得准备
根据各设备清洁验证取样部位的数量，准备相应的容量瓶、棉签、无菌棉签、纯化水、无菌生理盐水、酒精等。 10.2取样步骤 10.2.1擦拭法
取一根棉签或无菌棉签蘸取适量纯化水或无菌生理盐水在取样部位擦拭相应的面积进行取样，先横向擦拭，再翻转棉签另一面纵向擦拭，擦拭完的棉签放入已标记好的容量瓶中，待检测。 10.2.2最终冲淋水取样法
在设备清洗完后，用已标记好的容量瓶取最终冲洗设备纯化水100ml ，用相应清洗用水作对照，对最终冲洗水作相应检测。
10.3微生物取样
根据风险分析及以上取样步骤，在下列设备部位进行取样。 10.3.1擦拭法
（1）FGJ-300型高效粉碎机
（2）JPH-2m 3三偏心混合机
（3）DPB-250E 铝塑泡罩包装机
10.3.2最终冲淋水法 （1）JPH-2m 3三偏心混合机 取样部位：腔体 10.4化学测试取样
根据风险分析，在下列设备部位进行取样 10.4.1擦拭法
（1）FGJ-300型高效粉碎机
（2）JPH-2m 3三偏心混合机
（4）DPB-250E 铝塑泡罩包装机
10.4.2最终冲淋水法 （1）JPH-2m 3三偏心混合机 取样部位：腔体
11对不符合接受限度检测结果所采取的措施
以上验证连续进行3次，若结果均符合规定时，则本次验证可行，若有一次中出现不符合可接受标准的测试项目，对不符合可接受标准的测试项目应及时检查分析所用的仪器，检查抽样过程，检查实验步骤，并填写《偏差和不符合性调查报告》（附件4）。报告内容包括偏差和不符合性内容的简述及调查、分析、拟采取的纠偏方法及方法的批准，报验证委员会批准后再重新进行连续3次验证，直至符合规定
12设备的再验证
对出现下列情况应时应对设备的清洁过程进行有效评估，考虑是否进行重新验证，如需重新验证，及时对设备进行再验证
（1）清洁方法发生改变 （2）所使用的清洁剂发生改变 （3）设备所生产的品种发生改变 13清洁验证过程记录
附件1~附件3：风险分析表 附件4：目检及微生物取样
附件5：目检及化学测试取样 附件6：微生物检测分析结果 附件7：化学检测分析结果 附件8：偏差和不符合性调查报告 附件9：验证总结报告 14结论
测试结果不得大于计算出的检测限度，设备的清洁程序可以有效清除产品残留，认为验证有效。微生物限度符合要求
附件1 ：FGJ-300型高效粉碎机
附件2：JPH-2m 三偏心混合机
3
附件4 ：DPB-250E 铝塑泡罩包装机
附件4
附件4
附件4
附件5
附件5
附件5
附件6
附件6
附件7
附件7
附件7
附件7
附件8
附件9
目录
1验证目的 . ...................................................................................................................................................................... 2 2验证小组组成及责任 ................................................................................................................................................... 2 3验证计划 . ...................................................................................................................................................................... 2 4验证中涉及到的相关SOP . .......................................................................................................................................... 3 5设备 . .............................................................................................................................................................................. 3 6验证范围 . ...................................................................................................................................................................... 3 7测试方法 . ...................................................................................................................................................................... 3 7.1目测 . ........................................................................................................................................................................... 4 7.2微生物检测 . ............................................................................................................................................................... 4 7.3化学测试法 . ............................................................................................................................................................... 4 8接受限度 . ...................................................................................................................................................................... 4 8.1目测接受限度 . ........................................................................................................................................................... 4 8.2微生物检测接受限度 ................................................................................................................................................ 4 8.3化学测试接受限度 .................................................................................................................................................... 4 8.3.1参照产品 . ................................................................................................................................................................ 4 8.3.2残留限度标准 . ........................................................................................................................................................ 5 8.3.3残留物限度的选定 ................................................................................................................................................. 6 9风险分析 . ...................................................................................................................................................................... 7 10取样 . ............................................................................................................................................................................ 7 10.1取样前得准备 . ......................................................................................................................................................... 7 10.2取样步骤 . ................................................................................................................................................................. 7 10.2.1擦拭法 . .................................................................................................................................................................. 7 10.2.2最终冲淋水取样法 ............................................................................................................................................... 7 10.3微生物取样 . ............................................................................................................................................................. 8 10.3.1擦拭法 . .................................................................................................................................................................. 8 10.3.2最终冲淋水法 ....................................................................................................................................................... 9 10.4化学测试取样 . ......................................................................................................................................................... 9 10.4.1擦拭法 . .................................................................................................................................................................. 9 10.4.2最终冲淋水法 ..................................................................................................................................................... 10 11对不符合接受限度检测结果所采取的措施 ........................................................................................................... 10 12设备的再验证 . .......................................................................................................................................................... 10 13清洁验证过程记录 ................................................................................................................................................... 10 14结论 . .......................................................................................................................................................................... 11
1验证目的
用适宜的方法，确认按各自设备清洁消毒规程清洁后，设备上残留物的含量及其微生物达到规定限度要求，生产时不会影响下批产品，从而证明清洁规程的程序是有效的，确保药品质量。
2验证小组组成及责任
3验证计划
4验证中涉及到的相关SOP
5设备
两品种公用设备及其设备与产品直接接触的面积。
6验证范围
（1）FGJ-300型高效粉碎机 （2）JPH-2m 3三偏心混合机 （3）DPB-250E 铝塑泡罩包装机 7测试方法
7.1目测
通过对已清洁的设备进行目测，看是否达到规定清洁效果。 7.2微生物检测
通过对已清洁的设备不同部位进行取样，检测其微生物是否符合规定。取样方法包括：
（1）擦拭法取样 （2）最终冲淋水取样法 7.3化学测试法
通过对已清洁的设备不同部位进行取样，检测残留在设备上的化学活性物质含量是否达到规定。取样方法包括：
（1）擦拭法取样 （2）最终冲淋水取样法 8接受限度 8.1目测接受限度
肉眼观察，设备表面应无可见微粒、污迹。 8.2微生物检测接受限度
擦拭法：≤50CFU/棉签，即≤50CFU/25 cm² 最终冲淋水法：100CFU/ml 8.3化学测试接受限度 8.3.1参照产品
两产品相关活性物质的物理化学性质
从以上阿莫西林-舒巴坦匹酯咀嚼片、氟氯西林-氨苄西林胶囊两品种的相关活性成分的溶解性来看，我们选择最难清洗的舒巴坦匹酯作清洁验证参照品，检测其按照相应清洁消毒规程清洁后在设备的最大残留量，是否能达到规定限度要求，如最难清洁的舒巴坦匹酯在按照相应设备清洁消毒规程清洁后残留物都能达到规定限度要求，则其他另外三种活性物质也能达到规定限度要求。
8.3.2残留限度标准
8.3.2.1以最低日治疗剂量的1/1000为残留限度标准及阿莫西林-舒巴坦匹酯咀嚼片、氟氯西林-氨苄西林胶囊的生产用法用量要求，其计算如下
（1）阿莫西林-舒巴坦匹酯咀嚼片最低用量：0.5/次，3次/日，舒巴坦匹酯（以舒巴坦计）含量0.125g/片。
则最低日治疗剂量（MTDD ）=0.5片/次×0.125g ×1000×3次/日=187.5 mg （2）氟氯西林-氨苄西林胶囊最大服用量：4粒/次，3次/日， 则每日最多服用粒数：（D d ）=4粒/次×3次/日=12粒
（3）氟氯西林-氨苄西林胶囊最小批量（B ）：360kg ，单个制剂质量（U w ）：0.30g/粒。
（4）理论成品数（U ）=B/ Uw =（360g ×1000）/0.30g=1200000粒。 （5）允许舒巴坦匹酯在氟氯西林-氨苄西林的残留限度为 L 1=（MTDD/1000×U/ Dd ）/360g×1000
=（187.5mg/1000×1200000粒/12粒）/（360g ×1000） =52.08 ug/g
换算成设备面积残留限度（取安全因子F=10） L d = MTDD/1000×1000B/ Uw ×1/ Dd ×1/SA ×1/F×1000
=187.5mg/1000×（1000×360g ）/0.30g/粒×1/12粒×1/63300 cm²×1/10×1000
=29.62ug/cm²
8.3.2.2以残留物浓度的10×10-6为限度，计算如下 （1）下批产品的最小批量B=360kg
（2）与药品直接接触的所有设备的内表面积S A =63300cm 2 （3）安全因子F=10 （4）表面残留限度 L d =10×10-6×B ×1/SA ×1/F
=10×10-6×360ug ×109×1/63300 cm2×1/10 =5.68ug /cm2
8.3.3残留物限度的选定
（1）擦拭法：通过比较，选择更为严格的5.68ug/cm²作最终清洁验证的残
留限度标准。
（2）最终冲淋水法：假设每毫升最终冲淋水相当于1 cm²清洗面积则限度为5.68ug/ml
9风险分析
由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，因此清洁验证的活性成分抽样计划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位。（风险分析见附件1~附件3）
10取样
取样回收率均按50﹪计算。 10.1取样前得准备
根据各设备清洁验证取样部位的数量，准备相应的容量瓶、棉签、无菌棉签、纯化水、无菌生理盐水、酒精等。 10.2取样步骤 10.2.1擦拭法
取一根棉签或无菌棉签蘸取适量纯化水或无菌生理盐水在取样部位擦拭相应的面积进行取样，先横向擦拭，再翻转棉签另一面纵向擦拭，擦拭完的棉签放入已标记好的容量瓶中，待检测。 10.2.2最终冲淋水取样法
在设备清洗完后，用已标记好的容量瓶取最终冲洗设备纯化水100ml ，用相应清洗用水作对照，对最终冲洗水作相应检测。
10.3微生物取样
根据风险分析及以上取样步骤，在下列设备部位进行取样。 10.3.1擦拭法
（1）FGJ-300型高效粉碎机
（2）JPH-2m 3三偏心混合机
（3）DPB-250E 铝塑泡罩包装机
10.3.2最终冲淋水法 （1）JPH-2m 3三偏心混合机 取样部位：腔体 10.4化学测试取样
根据风险分析，在下列设备部位进行取样 10.4.1擦拭法
（1）FGJ-300型高效粉碎机
（2）JPH-2m 3三偏心混合机
（4）DPB-250E 铝塑泡罩包装机
10.4.2最终冲淋水法 （1）JPH-2m 3三偏心混合机 取样部位：腔体
11对不符合接受限度检测结果所采取的措施
以上验证连续进行3次，若结果均符合规定时，则本次验证可行，若有一次中出现不符合可接受标准的测试项目，对不符合可接受标准的测试项目应及时检查分析所用的仪器，检查抽样过程，检查实验步骤，并填写《偏差和不符合性调查报告》（附件4）。报告内容包括偏差和不符合性内容的简述及调查、分析、拟采取的纠偏方法及方法的批准，报验证委员会批准后再重新进行连续3次验证，直至符合规定
12设备的再验证
对出现下列情况应时应对设备的清洁过程进行有效评估，考虑是否进行重新验证，如需重新验证，及时对设备进行再验证
（1）清洁方法发生改变 （2）所使用的清洁剂发生改变 （3）设备所生产的品种发生改变 13清洁验证过程记录
附件1~附件3：风险分析表 附件4：目检及微生物取样
附件5：目检及化学测试取样 附件6：微生物检测分析结果 附件7：化学检测分析结果 附件8：偏差和不符合性调查报告 附件9：验证总结报告 14结论
测试结果不得大于计算出的检测限度，设备的清洁程序可以有效清除产品残留，认为验证有效。微生物限度符合要求
附件1 ：FGJ-300型高效粉碎机
附件2：JPH-2m 三偏心混合机
3
附件4 ：DPB-250E 铝塑泡罩包装机
附件4
附件4
附件4
附件5
附件5
附件5
附件6
附件6
附件7
附件7
附件7
附件7
附件8
附件9