综述··
急性肾损伤早期生物学标志物研究的新进展
牟迎东
张琳琳
张培荣
急性肾损伤（acute kidney injury ，AKI ）是危重疾病患者常见的合并症，在ICU 中病死率高达37%~76%[1]。随着床旁血液滤过技术的不断发展，AKI 的治疗效果有了显著提高，但其发病率仍呈上升趋势，且病死率仍偏高，主要原因在于其难以早期诊断、早期干预。目前常用的AKI 诊断指标是血肌酐、尿量，这些方法虽特异性好，但敏感性差，不能早期提示肾功能的改变。近年来有研究发现，一些早期生物学标志物如胰岛素样生长因子结合蛋白7insulin -like growth factor -binding protein 7，IGFBP7）、金属蛋白酶组织抑制剂-2（tissue inhibitor of metalloproteinases -2，TIMP -2）、肝脏型脂肪酸结合蛋白（liver fatty acid binding protein ，L -FABP ）、中
性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（
neutrophil gelatinase -associated lipocalin ，NGAL ）、胱抑素C cystatin C ，cys C ）、肾损伤因子-1（kidney injury molecule -1，KIM -1）、白细胞介素18（interleukin -18，IL -18）、神经轴突导向因子（netrin -1），对于AKI 的早期诊断、病情评估和预后判断，较血肌酐和尿量有明显的优势。本文通过复习文献，对以上几种标记物的最新研究进展作一综述。1AKI 的最新定义及分期标准
改善全球肾脏病预后组织（kidney disease ：improving global outcomes ，KDIGO ）最新指南定义的AKI 标准是：48h 内血肌酐增高26.5mol /L ；或血肌酐增高至基础值的1.5倍，且明确或经推断其发生
在之前7d 之内；或持续6h 尿量
kg -1·h -1，分期标准见表1。
DOI:10. 3877/cma. j. issn. 1674-6880. 2015. 03. 013基金项目：潍坊市卫生科技发展计划项目（2014ws056）作者单位：261031山东潍坊，潍坊医学院附属医院重症医学科通信作者：张培荣，Email ：[email protected]
2经典AKI 生物学标志物的局限性
目前，AKI 是以血肌酐和尿量为诊断及分级标
准的，但血肌酐和尿量有其局限性。实际上，血肌酐测定的是肾小球滤过功能，而不是肾损伤，直到肾功能下降到50%以下，血肌酐才会发生变化[2]。血肌酐还受许多非肾性因素的影响，如年龄、性别、种族、肌肉、营养状况等。此外，某些药物能改变肾小管分泌肌酐的功能，也会影响血肌酐的测定[3]。由此可见，血肌酐是一个不太敏感的、反应较晚的AKI 生物学标志物。3
新型AKI 生物学标志物研究的新进展
对AKI 生物学标志物的探索一直是近年来研究的热点，随着科技的进步，特别是基因和蛋白组学的发展，发现一些基因产物或蛋白可作为新的生物学标志物。3.1IGFBP7
IGFBP7是IGFBPs 的一名新成员。它是一种分子量30kD 的糖蛋白，可由上皮细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞等分泌[4-5]，在血浆、尿液以及肠道、膀胱、肾等组织中能被检测到[6-7]。在因脓毒症或缺血导致的肾损伤中，肾小管上皮细胞参与细胞周期G 1阻滞，而IGFBP7正是G 1期阻滞的一种诱导物[8-11]。IGFBP7可防止细胞在DNA 受损的情况下分裂，并阻滞其分裂进程，直到DNA 损伤被修复，以免细胞凋亡，这可能是对早期AKI 的一种应答机制[12]。Aregger 等[13]研究指出，相比NGAL ，IGFBP7对AKI 预后来说可能是一个更加准确的预测值[IGFBP7的曲线下面积（area under curve ，AUC ）为0.74，NGAL 的AUC 为0.70]。一项单中心研究及一项大样本多中心研究将尿IGFBP7和TIMP -2相结合来预测AKI 的发生，结果显示，IGFBP7和TIMP -2浓度相乘
（（
表1
分级123
基础值的2.0~2.9倍
血肌酐
急性肾损伤分期标准
尿量
基础值的1.5~1.9倍或增加≥0.3mg /dl （≥26.5μmol /L ）
基础值的3.0倍或肌酐升高至≥4.0mg /dl （≥353.6μmol /L ）；或开
始进行肾脏替代治疗；或年龄小于18岁时，肾小球率过滤下降至
可作为一种敏感和特异的生物学标记物来预测AKI
预后比单纯应用其中一种或其他标记物（如NGAL 、KIM -1、IL -18等）更敏感[14-15]。3.2TIMP -2
TIMP -2是基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP -2）的天然抑制剂，参与调节细胞生长和凋亡[16]。当DNA 受到损伤时，肾小管上皮细胞可分泌TIMP -2。与IGFBP7相似，TIMP -2也是细胞周期G 1阻滞的一种诱导物，可诱导短时间的G 1期阻滞，从而避免可能发生的细胞损伤。Sulikowski 等[17]在大鼠肾缺血再灌注试验中发现，肾缺血12min 后，TIMP -2基因表达明显升高。此外，Jiang 等[18]的研究发现，与健康对照组（135±43）ng /ml 相比，狼疮性肾炎患者血中TIMP -2的水平明显升高（[173±56）ng /ml ，P
发现慢性肾脏病（
chronic renal disease ，CKD ）儿童与对照组相比，TIMP -2水平升高，且与肾衰竭程度成正相关，并影响预后。Kashani 等[20]在一项多中心
研究中发现，在预测中度或重度AKI
（KDIGO 2级或3级）时，在12h 内，尿TIMP -2比其他标记物（如NGAL ，IL -18等）更敏感，预示其可作为一种新型AKI 标记物。3.3L -FABP
L -FABP 属于FABP 家族的成员之一，是一组
低分子量（
14kD 左右）的，可结合长链脂肪酸的高保守性胞质蛋白，在哺乳动物的肝脏和小肠中表达丰富，只有极少量表达于肾脏。生理状态下，肝脏来源的L -FABP 释放入血循环，经肾小球滤过，在肾小管重吸收[21]。多项研究表明，多种病因心脏手术术后、脓毒症、肾小管坏死、造影剂肾病等）所致AKI 患者的尿L -FABP 在短时间内有显著升高[22-24]。一项关于L -FABP 与小儿心脏手术术后AKI 关系的研究采用AUC 评价L -FABP 诊断AKI 的能力，L -FABP 的AUC 为0.867，且L -FABP 与住院天数有明显的相关性[23]。Cho 等[24]对145例ICU 患者进行研究发现，与非AKI 组相比，AKI 组L -FABP 水平显著增高（AUC 为0.780），能很好地预测AKI 的发生。该研究还发现，在多元回归分析中，L -FABP 能独立预测AKI 的90d 病死率。另外，国外一项Meta 分析报道，对于AKI 的早期诊断、是否需行血液净化及病死率预测，L -FABP 可能是一种良好的生物学标记物[25]。以上研究均表明L -FABP 可早期预测AKI ，且有较高的敏感性。3.4NGAL
NGAL 是一种相对分子质量为25kU 的蛋白质，属于脂质运载蛋白超家族。在人类多种细胞如中性粒细胞、肾小管上皮细胞、肺泡巨噬细胞、支气管上皮黏液细胞、胃壁细胞、小肠潘氏细胞、肝胆管细胞、胰腺细胞中呈低表达状态，但当上皮细胞受到损伤时会显著表达。在肾缺血-再灌注损伤模型中NGAL 基因表达显著上调，缺血后2h 尿标本中可以检测到NGAL ，且其水平与缺血时间呈正相关。Patel 等[26]对妊高症患者NGAL 与AKI 间的关系进行研究，发现NGAL 的表达水平随着AKI 严重程度的增加显著升高（血NGAL 可有2至5倍的升高），且NGAL 与肌酐的相关系数为0.4。国外一项对肾毒性大鼠模型的研究发现，NGAL 基因表达在肾毒性诱导后3~12h 显著上升，且尿NGAL 跟血NGAL 的上升水平是平行的[27]。另外，在一项研究庆大霉素致肾损伤的动物实验中，与其他标记物相比，NGAL 在24h 内的变化最显著、敏感[28]。关于成人心脏手术术后AKI 的研究也发现，尽管AUC 不尽相同，但无论是尿NGAL 还是血NGAL ，都可作为直接预测AKI 的一种标记物[29-30]。但是，血NGAL 水平可能会受到某些自身疾病的影响，如严重脓毒血症、炎症反应性疾病及某些恶性疾病。因此，NGAL 能否作为AKI 早期诊断生物学标记物应用于临床仍须谨慎，但极具潜力。3.5KIM -1
近年来发现334个氨基酸残基组成的跨膜蛋白KIM -1存在于近端小管上皮细胞，其属于免疫
（
球蛋白超家族。KIM -1在正常肾组织中几乎不表达，但在肾毒性或缺血性损伤因素作用下，IL -18在近端肾小管上皮细胞高表达，并可以在尿液中检测到[31-32]。薛伟等[33]通过研究KIM -1和NGAL 在90例梗阻性肾病致AKI 患者的诊断效能发现，与非AKI 组相比，AKI 组中尿KIM -1和NGAL 基线明显升高，且二者均有很高的敏感性及特异性，这提示KIM -1和NGAL 均是诊断AKI 较精确的指标。该研究还发现术后72h 的KIM -1可预测梗阻性肾病患者的预后，这也说明KIM -1对AKI 预后判断的重要作用。另外，一项纳入62名肾移植患者的研究发现，在所有AKI 患者的肾组织中，KIM -1的表达水平都升高，而在发生急性排斥反应的患者中，这一比例高达92%[34]。综上可知，KIM -1可作为一种早期预测AKI 的标记物。3.6
IL -18
IL -18是由单核巨噬细胞产生的促炎细胞因子，在AKI 过程中，IL -18扮演了重要角色[35]。当肾脏受损时，近端肾小管上皮细胞生成细胞因子（
IL -18等）增加。一方面IL -18可通过肾小管进入肾间质，激活和（或）促进中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞增殖，导致炎症细胞浸润肾间质，同时活化的炎症细胞又可引起血管收缩因子和氧自由基产生增加，最终导致肾脏灌流不足、肾间质炎症等，从而加重肾脏和血管损伤；另一方面近端肾小管上皮细胞内高表达的IL -18在半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（cysteinyl aspartate -specific protease -1，caspase -1）的作用下，由无活性的前体形式转化为活化形式，活化的IL -18出胞并进入小管液中裂解为成熟形式释放入尿液，经尿液排出，可用于早期诊断AKI 。这预示着IL -18可能成为诊断AKI 新的标记物。与肾前性氮质血症、尿路感染、慢性肾衰竭、肾病综合征患者相比，AKI 患者的尿IL -18的浓度显著升高[36]。有研究报道，IL -18作为促炎因子在脓毒症中发挥了重要作用[37]。IL -8的测量值可能受内毒素、炎症及免疫因素的共同影响。另外，Washburn 等[38]对ICU 行机械通气危重患儿的前瞻性研究发现，在AKI 患儿尿中，尿IL -18含量的变化至少较血肌酐提前2d 出现，且尿IL -18水平与AKI 严重程度成正比，提示尿IL -18不仅可以作为危重患者发生AKI 的敏感指标，还能有效地预测病死率。因此，IL -18可以作为一种备选的AKI 生物学标记物。
3.7
Cys C
Cys C 是一种低分子量（13kD ）的内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，在所有有核细胞中以相对稳定的速率合成，并释放进入血。由于其体积小，携带正电荷，Cys C 能够被肾小球完全滤过，在近端小管被完全重吸收并于细胞内降解，不进入管周循环；而肾小管上皮细胞也不再分泌Cys [39]；且血清中Cys C 的含量与性别、年龄、肌肉质量无关，不受常规的储存环境及传染病、肝脏疾病、炎症性疾病等影响，容易测量，故Cys C 是比血肌酐更理想的标记物[40]，能早期反映肾功能变化趋势及肾小球滤过率的下降。一项前瞻性单中心研究对比了血清Cys -C 、尿NGAL 、IF -18和L -FABP 预测儿童心肺转流术后发生AKI 的能力，112例患者中有18例发生了AKI ，与非AKI 组相比，AKI 组患者的Cys C 在术后2h 显著增加，提示其可以作为诊断AKI 良好的早期生物学标志物[41]。与之类似的是，Krawceski 等[42]发现Cys C 是儿童心脏手术术后12h 发生AKI 的一个敏感及特异的标记物。另有研究发现，在儿科ICU 中，Cys C 在肾损伤的检测方面明显优于血肌酐（AUC ：0.932vs. 0.658）[43]。3.8Netrin -1
Netrin -1是一种与层粘连蛋白相关的小分子分泌蛋白，最初发现其在神经系统中广泛表达。Netrin -1除可在神经系统中表达外，还可在肺、胰腺、乳腺、肾脏和血管等组织器官中表达，并且可调控其生长、分化和迁移[44]。在健康的肾小管上皮细胞中，Netrin -1不表达或低水平表达，但在缺血的肾小管细胞复苏期间显著表达[45]。有报道称，Netrin -1在包括缺血性损伤的多种AKI 中表达显著升高[46]。Wohlfahrtova 等[47]在对同种异体肾移植延迟恢复的研究中发现，Netrin -1发挥存活因子的作用，在缺血-再灌注损伤的恢复过程中扮演保护性角色，且Netrin -1基因的低表达与移植肾功能的延迟恢复密切相关。另有研究发现，Netrin -1通过刺激肾小管上皮细胞再生和抑制其凋亡促进缺血性损伤恢复[48]。最近一项研究显示，Netrin -1在糖尿病肾病中起重要的保护作用[49]。以上研究均提示Netrin -1可作为早期诊断AKI 的生物学标记物，但其肾功能保护机制还需做进一步研究。4结语
近年来，大量研究致力于探讨有助于AKI 早
期诊断的生物标记物。与血肌酐及尿量相比，许多生物标记物如IGFBP7、TIMP -2、NGAL 等在AKI 的早期诊断中显示出明显的优势。但是，这些研究都缺乏大样本、多中心的临床试验验证，且不同的的检测手段得出的结果不同，没有形成统一的检测评价体系。因此，必须加强多中心协作，以便进行大量、全面的临床研究工作，并尝试采用几种或多种标记物相结合来早期检测AKI ，提高检验效能。如此，便能为AKI 的早期诊断、病情评估和预后判断提供帮助，以期做到早诊断、早治疗，从而改善AKI 患者的治疗效果，降低其病死率。
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（收稿日期：2014-08-10）
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（本文编辑：张莹）
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在之前7d 之内；或持续6h 尿量
kg -1·h -1，分期标准见表1。
DOI:10. 3877/cma. j. issn. 1674-6880. 2015. 03. 013基金项目：潍坊市卫生科技发展计划项目（2014ws056）作者单位：261031山东潍坊，潍坊医学院附属医院重症医学科通信作者：张培荣，Email ：[email protected]
2经典AKI 生物学标志物的局限性
目前，AKI 是以血肌酐和尿量为诊断及分级标
准的，但血肌酐和尿量有其局限性。实际上，血肌酐测定的是肾小球滤过功能，而不是肾损伤，直到肾功能下降到50%以下，血肌酐才会发生变化[2]。血肌酐还受许多非肾性因素的影响，如年龄、性别、种族、肌肉、营养状况等。此外，某些药物能改变肾小管分泌肌酐的功能，也会影响血肌酐的测定[3]。由此可见，血肌酐是一个不太敏感的、反应较晚的AKI 生物学标志物。3
新型AKI 生物学标志物研究的新进展
对AKI 生物学标志物的探索一直是近年来研究的热点，随着科技的进步，特别是基因和蛋白组学的发展，发现一些基因产物或蛋白可作为新的生物学标志物。3.1IGFBP7
IGFBP7是IGFBPs 的一名新成员。它是一种分子量30kD 的糖蛋白，可由上皮细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞等分泌[4-5]，在血浆、尿液以及肠道、膀胱、肾等组织中能被检测到[6-7]。在因脓毒症或缺血导致的肾损伤中，肾小管上皮细胞参与细胞周期G 1阻滞，而IGFBP7正是G 1期阻滞的一种诱导物[8-11]。IGFBP7可防止细胞在DNA 受损的情况下分裂，并阻滞其分裂进程，直到DNA 损伤被修复，以免细胞凋亡，这可能是对早期AKI 的一种应答机制[12]。Aregger 等[13]研究指出，相比NGAL ，IGFBP7对AKI 预后来说可能是一个更加准确的预测值[IGFBP7的曲线下面积（area under curve ，AUC ）为0.74，NGAL 的AUC 为0.70]。一项单中心研究及一项大样本多中心研究将尿IGFBP7和TIMP -2相结合来预测AKI 的发生，结果显示，IGFBP7和TIMP -2浓度相乘
（（
表1
分级123
基础值的2.0~2.9倍
血肌酐
急性肾损伤分期标准
尿量
基础值的1.5~1.9倍或增加≥0.3mg /dl （≥26.5μmol /L ）
基础值的3.0倍或肌酐升高至≥4.0mg /dl （≥353.6μmol /L ）；或开
始进行肾脏替代治疗；或年龄小于18岁时，肾小球率过滤下降至
可作为一种敏感和特异的生物学标记物来预测AKI
预后比单纯应用其中一种或其他标记物（如NGAL 、KIM -1、IL -18等）更敏感[14-15]。3.2TIMP -2
TIMP -2是基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP -2）的天然抑制剂，参与调节细胞生长和凋亡[16]。当DNA 受到损伤时，肾小管上皮细胞可分泌TIMP -2。与IGFBP7相似，TIMP -2也是细胞周期G 1阻滞的一种诱导物，可诱导短时间的G 1期阻滞，从而避免可能发生的细胞损伤。Sulikowski 等[17]在大鼠肾缺血再灌注试验中发现，肾缺血12min 后，TIMP -2基因表达明显升高。此外，Jiang 等[18]的研究发现，与健康对照组（135±43）ng /ml 相比，狼疮性肾炎患者血中TIMP -2的水平明显升高（[173±56）ng /ml ，P
发现慢性肾脏病（
chronic renal disease ，CKD ）儿童与对照组相比，TIMP -2水平升高，且与肾衰竭程度成正相关，并影响预后。Kashani 等[20]在一项多中心
研究中发现，在预测中度或重度AKI
（KDIGO 2级或3级）时，在12h 内，尿TIMP -2比其他标记物（如NGAL ，IL -18等）更敏感，预示其可作为一种新型AKI 标记物。3.3L -FABP
L -FABP 属于FABP 家族的成员之一，是一组
低分子量（
14kD 左右）的，可结合长链脂肪酸的高保守性胞质蛋白，在哺乳动物的肝脏和小肠中表达丰富，只有极少量表达于肾脏。生理状态下，肝脏来源的L -FABP 释放入血循环，经肾小球滤过，在肾小管重吸收[21]。多项研究表明，多种病因心脏手术术后、脓毒症、肾小管坏死、造影剂肾病等）所致AKI 患者的尿L -FABP 在短时间内有显著升高[22-24]。一项关于L -FABP 与小儿心脏手术术后AKI 关系的研究采用AUC 评价L -FABP 诊断AKI 的能力，L -FABP 的AUC 为0.867，且L -FABP 与住院天数有明显的相关性[23]。Cho 等[24]对145例ICU 患者进行研究发现，与非AKI 组相比，AKI 组L -FABP 水平显著增高（AUC 为0.780），能很好地预测AKI 的发生。该研究还发现，在多元回归分析中，L -FABP 能独立预测AKI 的90d 病死率。另外，国外一项Meta 分析报道，对于AKI 的早期诊断、是否需行血液净化及病死率预测，L -FABP 可能是一种良好的生物学标记物[25]。以上研究均表明L -FABP 可早期预测AKI ，且有较高的敏感性。3.4NGAL
NGAL 是一种相对分子质量为25kU 的蛋白质，属于脂质运载蛋白超家族。在人类多种细胞如中性粒细胞、肾小管上皮细胞、肺泡巨噬细胞、支气管上皮黏液细胞、胃壁细胞、小肠潘氏细胞、肝胆管细胞、胰腺细胞中呈低表达状态，但当上皮细胞受到损伤时会显著表达。在肾缺血-再灌注损伤模型中NGAL 基因表达显著上调，缺血后2h 尿标本中可以检测到NGAL ，且其水平与缺血时间呈正相关。Patel 等[26]对妊高症患者NGAL 与AKI 间的关系进行研究，发现NGAL 的表达水平随着AKI 严重程度的增加显著升高（血NGAL 可有2至5倍的升高），且NGAL 与肌酐的相关系数为0.4。国外一项对肾毒性大鼠模型的研究发现，NGAL 基因表达在肾毒性诱导后3~12h 显著上升，且尿NGAL 跟血NGAL 的上升水平是平行的[27]。另外，在一项研究庆大霉素致肾损伤的动物实验中，与其他标记物相比，NGAL 在24h 内的变化最显著、敏感[28]。关于成人心脏手术术后AKI 的研究也发现，尽管AUC 不尽相同，但无论是尿NGAL 还是血NGAL ，都可作为直接预测AKI 的一种标记物[29-30]。但是，血NGAL 水平可能会受到某些自身疾病的影响，如严重脓毒血症、炎症反应性疾病及某些恶性疾病。因此，NGAL 能否作为AKI 早期诊断生物学标记物应用于临床仍须谨慎，但极具潜力。3.5KIM -1
近年来发现334个氨基酸残基组成的跨膜蛋白KIM -1存在于近端小管上皮细胞，其属于免疫
（
球蛋白超家族。KIM -1在正常肾组织中几乎不表达，但在肾毒性或缺血性损伤因素作用下，IL -18在近端肾小管上皮细胞高表达，并可以在尿液中检测到[31-32]。薛伟等[33]通过研究KIM -1和NGAL 在90例梗阻性肾病致AKI 患者的诊断效能发现，与非AKI 组相比，AKI 组中尿KIM -1和NGAL 基线明显升高，且二者均有很高的敏感性及特异性，这提示KIM -1和NGAL 均是诊断AKI 较精确的指标。该研究还发现术后72h 的KIM -1可预测梗阻性肾病患者的预后，这也说明KIM -1对AKI 预后判断的重要作用。另外，一项纳入62名肾移植患者的研究发现，在所有AKI 患者的肾组织中，KIM -1的表达水平都升高，而在发生急性排斥反应的患者中，这一比例高达92%[34]。综上可知，KIM -1可作为一种早期预测AKI 的标记物。3.6
IL -18
IL -18是由单核巨噬细胞产生的促炎细胞因子，在AKI 过程中，IL -18扮演了重要角色[35]。当肾脏受损时，近端肾小管上皮细胞生成细胞因子（
IL -18等）增加。一方面IL -18可通过肾小管进入肾间质，激活和（或）促进中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞增殖，导致炎症细胞浸润肾间质，同时活化的炎症细胞又可引起血管收缩因子和氧自由基产生增加，最终导致肾脏灌流不足、肾间质炎症等，从而加重肾脏和血管损伤；另一方面近端肾小管上皮细胞内高表达的IL -18在半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（cysteinyl aspartate -specific protease -1，caspase -1）的作用下，由无活性的前体形式转化为活化形式，活化的IL -18出胞并进入小管液中裂解为成熟形式释放入尿液，经尿液排出，可用于早期诊断AKI 。这预示着IL -18可能成为诊断AKI 新的标记物。与肾前性氮质血症、尿路感染、慢性肾衰竭、肾病综合征患者相比，AKI 患者的尿IL -18的浓度显著升高[36]。有研究报道，IL -18作为促炎因子在脓毒症中发挥了重要作用[37]。IL -8的测量值可能受内毒素、炎症及免疫因素的共同影响。另外，Washburn 等[38]对ICU 行机械通气危重患儿的前瞻性研究发现，在AKI 患儿尿中，尿IL -18含量的变化至少较血肌酐提前2d 出现，且尿IL -18水平与AKI 严重程度成正比，提示尿IL -18不仅可以作为危重患者发生AKI 的敏感指标，还能有效地预测病死率。因此，IL -18可以作为一种备选的AKI 生物学标记物。
3.7
Cys C
Cys C 是一种低分子量（13kD ）的内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，在所有有核细胞中以相对稳定的速率合成，并释放进入血。由于其体积小，携带正电荷，Cys C 能够被肾小球完全滤过，在近端小管被完全重吸收并于细胞内降解，不进入管周循环；而肾小管上皮细胞也不再分泌Cys [39]；且血清中Cys C 的含量与性别、年龄、肌肉质量无关，不受常规的储存环境及传染病、肝脏疾病、炎症性疾病等影响，容易测量，故Cys C 是比血肌酐更理想的标记物[40]，能早期反映肾功能变化趋势及肾小球滤过率的下降。一项前瞻性单中心研究对比了血清Cys -C 、尿NGAL 、IF -18和L -FABP 预测儿童心肺转流术后发生AKI 的能力，112例患者中有18例发生了AKI ，与非AKI 组相比，AKI 组患者的Cys C 在术后2h 显著增加，提示其可以作为诊断AKI 良好的早期生物学标志物[41]。与之类似的是，Krawceski 等[42]发现Cys C 是儿童心脏手术术后12h 发生AKI 的一个敏感及特异的标记物。另有研究发现，在儿科ICU 中，Cys C 在肾损伤的检测方面明显优于血肌酐（AUC ：0.932vs. 0.658）[43]。3.8Netrin -1
Netrin -1是一种与层粘连蛋白相关的小分子分泌蛋白，最初发现其在神经系统中广泛表达。Netrin -1除可在神经系统中表达外，还可在肺、胰腺、乳腺、肾脏和血管等组织器官中表达，并且可调控其生长、分化和迁移[44]。在健康的肾小管上皮细胞中，Netrin -1不表达或低水平表达，但在缺血的肾小管细胞复苏期间显著表达[45]。有报道称，Netrin -1在包括缺血性损伤的多种AKI 中表达显著升高[46]。Wohlfahrtova 等[47]在对同种异体肾移植延迟恢复的研究中发现，Netrin -1发挥存活因子的作用，在缺血-再灌注损伤的恢复过程中扮演保护性角色，且Netrin -1基因的低表达与移植肾功能的延迟恢复密切相关。另有研究发现，Netrin -1通过刺激肾小管上皮细胞再生和抑制其凋亡促进缺血性损伤恢复[48]。最近一项研究显示，Netrin -1在糖尿病肾病中起重要的保护作用[49]。以上研究均提示Netrin -1可作为早期诊断AKI 的生物学标记物，但其肾功能保护机制还需做进一步研究。4结语
近年来，大量研究致力于探讨有助于AKI 早
期诊断的生物标记物。与血肌酐及尿量相比，许多生物标记物如IGFBP7、TIMP -2、NGAL 等在AKI 的早期诊断中显示出明显的优势。但是，这些研究都缺乏大样本、多中心的临床试验验证，且不同的的检测手段得出的结果不同，没有形成统一的检测评价体系。因此，必须加强多中心协作，以便进行大量、全面的临床研究工作，并尝试采用几种或多种标记物相结合来早期检测AKI ，提高检验效能。如此，便能为AKI 的早期诊断、病情评估和预后判断提供帮助，以期做到早诊断、早治疗，从而改善AKI 患者的治疗效果，降低其病死率。
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