仿制药与原研药间可互换性探讨_李玲玲

·学术讨论·

仿制药与原研药间可互换性探讨

李玲玲，都丽萍，张钰宣，梅丹

摘要：目的法

*

（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院药剂科，北京100730）

简述药品可互换性的基本概念，并探讨药品互换过程中涉及的问题及我国和其他国家药品替代使用的现状。方

仿制药替代原研药使用时涉及生物等效性、治疗等效性、利与弊等方面的问题。我国和其他国

仿制药可以替代原研药使用，但要遵循一定的规则，才能更好地

搜集有关药品可互换性、仿制药与原研药等方面的文献，对其中涉及有关药品可互换性、药品替代使用等方面的信息分

析、归纳后进行综述。结果在临床中保障用药安全。

家为实现仿制药替代原研药使用采取了相应的措施。结论关键词：药品可互换性；仿制药；原研药；药品替代doi ：10. 11669/cpj.2015. 02. 020

中图分类号：Ｒ979

文献标志码：A 文章编号：1001－2494（2015）02－0178－04

Inter-Changeability between Generic Medicines and Brand-name Medicines

LI Ling-ling ，DU Li-ping ，ZHANG Yu-xuan ，MEI Dan *（Department of Pharmacy ，Peking Union Medical College Hospital ，Chi-nese Academy of Medical Sciences-Peking Union Medical College ，Beijing 100730，China ）ABSTＲACT：OBJECTIVE

To describe the basic concepts of pharmaceutical inter-changeability and to discuss issues involved in

the process of medicine substitution as well as the present situation of medicine substitution in our and other countries. METHODS Collecting literatures on pharmaceutical inter-changeability ，generic medicines and brand-name medicines ，after analyzing and summa-rizing the information on pharmaceutical inter-changeability and medicine substitution were reviewed. ＲESULTS

The substitution of

generic medicines with brand-name medicines involves in issues about bioequivalence ，therapeutic equivalence ，benefit ，harm and so on. Our and other countries take appropriate measures to carry out the substitution of generic medicines with brand-name medicines. CONCLUSION

With following certain rules ，generic medicines can substitute for brand-name medicines. This can be better to en-sure the safety of drug use in clinical practice.

KEY WOＲDS：pharmaceutical inter-changeability ；generic medicine ；brand-name medicine ；medicine substitution

《国家药品安全“十二五”为落实规划》的要求，国家食《国家食品药品监督管理总局（CFDA ）于2013年2月发布了品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的，《药品注册管理办法》通知》对2007年修订的实施前批准的分期分批进行质量一致性评价。开展仿制药与其原仿制药，

对于提升制药行业的整体水平，研药质量一致性评价工作，

保障临床用药安全、改进患者的治疗结果和费用具有重要意义

［1］

11. 1

药品替代相关概念药品可互换性

指医生在处方时用等效的仿制药替代原研药、或不同厂

家的等效的仿制药之间的替代，或在处方医生没有特殊注明的情况下，药师调剂时将等效的仿制药替代其原研药使用。1. 2

生物等效性

生物等效性（BE ）是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异

［3］

。

［2］

根据世界卫生组织（WHO ）的定义，仿制药是一种医药产品，通常用来与原研药互换使用

。CFDA 提出，仿制药

是与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗具有降低医疗支出，提高药品可及性，提升作用的替代药品，

医疗服务水平等重要经济和社会效益。如果仿制药质量能达到要求，也许会为许多疾病提供一种安全、有效和经济的替代治疗。

作者简介：李玲玲，女，硕士研究生Tel ：（010）69156527·178·

研究方向：医院药学

*

。美国食品药品监督

管理局（FDA ）对仿制药BE 的标准是，与原研药对比，仿制药的最大吸收浓度（ρmax ）和曲线下面积（AUC ）必须位于90%置信度的80% 125%之间

［4］

。

如果两个药品具有BE ，多数情况就意味着它们是可互换使用的。生物利用度（F ）是指制剂中的药物被吸收进入血液的速率和程度

［3］

，BE 意味着类似的F 。当两个

研究方向：药事管理

通讯作者：梅丹，女，主任药师，硕士生导师

E-mail ：meidanpumch@163．com

中国药学杂志2015年1月第50卷第2期

Chin Pharm J ，2015January ，Vol . 50No . 2

药品药学等效（具有相同的活性成分、剂型、给药途径）且有效成分产生相似的血浆浓度时，这两个药品被认为是生物等效的

［5］

如患者没有从他们的医生或药师那里得到明确的关于仿制药质量和疗效的信息，他们通常不愿意服仿制药。另一系统综述表明，医生和药师对于仿制药处方和替代存在很大程度的混乱和不确定性33. 1

［18］

。

BE 研究常被用于仿制药与原研药的比较中。理论上，任何已被证明生物等效的仿制药都是可以与原研药互换使用的。事实上，虽然被测试的产品可能与参比制剂显示BE ，但并不意味着它们是相同的，如F 、ρmax 和AUC 的差异可能会导致个别患者的治疗差异

［6］

。

仿制药替代原研药使用的利与弊削减药品支出

仿制药替代的目的是通过调剂最便宜的替代物，来削减

。此外，生产工艺技术的不同，

［7］

可能导致不同厂家产品之间的差异性

［8-9］

。且在热带气候或其

药品支出。一般情况下，仿制药的价格低于原研药。在监管市场中第一个仿制药即首仿药品的价格最机制强制要求下，

后续的仿制药包括同品或同类药，价格会进一步降低。高，

人们对于仿制药替代能否节省药品开支存在怀疑，如Schall 等［19］认为仿制药替代的经济性可能被夸大；某些情况下，总的仿制药治疗成本可能会增加，如依从性低，用药错误风险高等3. 2

［20］

他不寻常条件下生产产品的差异可能会导致更高的变异

。1. 3

治疗等效性

如果两制剂含有相同的活性成分，且临床上显示具有相可认为两制剂具有治疗等效性同的安全性和有效性，

［10］

。

理论上，治疗学等效必须被大量的临床和结果研究所证实。这些研究需要表明，使用不同的药品治疗各种类型的患者会产生相同的结果，这样，不同药物制剂包括安全性等方面的治疗效果是相同的。

一篇FDA 于1996 2007年间批准的原研药和仿制药BE 研究的文章显示：从药动学（PK ）角度，原研药与仿制药的区别平均约4%；98%的BE 试验中，仿制药AUC 与原研药的区别小于10%

［11］

。但美国仿制药行业发展头25年的经验告诉

［4］

我们，仿制药为美国社会节省了大量医疗保健开支

存有潜在风险

。

仿制药替代原研药使用，可能会产生临床影响，以致影响患者的健康状态，特别是对那些治疗窗比较窄的药物和特殊生理病理人群。

治疗窗窄的药，血药浓度微小的变异就可能引起显著的疗效变化或不良反应发生，如环孢素、地高辛、苯妥英钠、华法林和抗癫痫药等。如使用环孢素的仿制药替代原研药时，可能对环孢素与西罗莫司同服时的PK 产生与临床相关的影响

［21］

。但在实际临床应用中，原研药与仿制

药具有治疗等效性吗？

1993年Jain 等［12］发现用仿制药卡马西平会致癫痫换回原研药后恢复正常水平。1999年Mayer 发作增加，等

［13］

。使用拉莫三嗪仿制药时，相关不良反应数量增加，且

［22］

证实，服仿制药卡马西平会带来更多ADE ，而这些

通常需要增加拉莫三嗪的使用量结果

［20］

。托吡酯仿制药的替代

患者的AUC 波动范围符合FDA 关于仿制药BE 的相关规定。2010年加拿大回顾已发表的拉莫三嗪仿制药使用前ADE 发生率显著增加后的数据，用仿制药后，

［14］

导致住院治疗时间、不良反应和医疗成本增加等负面

。

［23］

。2012

对于老年患者，由于生理/PK/PD等改变，依从性差，更易出现不良事件

，因此，在一些情况下，不应考虑仿制药

替代。如很多老年人都同时服用多种药物，多重用药不仅增加了由于混淆导致药物治疗差错的风险，而且增加了药物间相互作用的风险。3. 3

权衡利与弊

对于治疗指数狭窄的药物、需要进行治疗药物监测的药物、不易控制的患者、高危患者群体（如老年人、儿童、孕妇、免疫抑制的患者），即使BE 已经被充分证明，仿制药替代也可能不适合

［24］

［15］年Tatali 等回顾研究抗癫痫药，原研药与仿制药的有

耐受和安全性基本一致，但原研药换成仿制药则会致效、

患者住院次数和入院时间增加。抗癫痫药的替代性问题已引起关注，当特定的抗癫痫疗法可使患者情况稳定时，应慎用替代药物。除此之外，一些其他类别药品和一些特殊药品的替换性问题一直在持续报道，并在近年来得到了更多认可。

由此可见，在实际临床应用中，个别原研药与仿制药的，《药治疗是不具有等效性的，需要引起人们的重视。在美国品价格竞争与专利期补偿法案》指令FDA 公布一份有生物等效性的已批准药品名录（橙皮书与原研药等效药品的查询。2

利益相关者

仿制药替代原研药使用，关系到医疗系统中每个利益相关者。不同的利益相关者在医疗过程中想达到的目标是不一样的，见表1，这就使他们对仿制药的态度有差异。

一份系统综述表明，有1/3的患者服仿制药时，感觉不8% 34%的患者有较差的疗效或新的不良反应舒服，

中国药学杂志2015年1月第50卷第2期

［17］

［16］

。因此，临床权衡仿制药替代时既要考虑经

济，也要兼顾潜在的风险。表1

患者医生药师机构纳税人患者作为支付者

，Orange Book ），可提供

医疗系统中利益相关者可能的目标

利益相关者

目标

为了消除疾病症状或治愈疾病，得到最有效和能负担得起

的治疗

正确诊断患者并使患者有最高的机会获得健康的结果为患者提供正确的药物治疗并且保证药物使用正确患者得到尽可能好的治疗确保在预算框架内，

确保最可能好的治疗在没有过度支付的情况下，

。

医疗保健政策制定者创造或维持一个医疗保健系统，能够满足医疗保健需求，例，Chin Pharm J ，2015January ，Vol . 50No . 2

·179·

44. 1

国内外药品替代现状国外药品替代现状美国

目前，美国仿制药的替代率全球最高。保险

提高我国仿制药质量，势在必行。我国仿质量一致性评价，

制药一致性评价工程近期出台了5个拟评价品种（酒石酸美托洛尔片、盐酸氨溴索片、盐酸特拉唑嗪片、奈韦拉平片、头（《普通口孢呋辛酯片）的评价方法草案及2个技术指导原则

》、《口服固体制剂服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则）的草案并向公众征求意见参比制剂确立原则》

［26］

4. 1. 1

公司规定如有等效的仿制药，消费者就不能买价高的原研“不得替代”，否则不予报销。如果不是处方上注明美国药，

法律授予药师可用等效的仿制药替代医生处方上的原研药。

但美国和欧盟已对一些疾病中仿制药的可互换性进行了限制

［25］

。上述技

术指导原则指出，溶出曲线相似性的比较是将仿制制剂的平平均溶出量应均溶出量与参比制剂的平均溶出量进行比较，为12片（粒）的均值。谢沐风品质趋近于原研药。

临床用药安全是永恒的主题，而仿制药替代是我们面临的客观和实际的问题，同时也是发展趋势。对于没有按照国是不能与原研药互换使家要求完成质量一致性评价的药品，

用的。对于已经被证明与原研药的质量在药学上等效的仿制药，在使用过程中应考虑到患者的依从性和总的治疗成本等方面的问题，在临床实践中进一步观察其安全性、有效性、顺应性和最终结果。总之，仿制药是可以替代原研药使用的，但也存在不适合替代的一些特殊情况，美国等国家已对不适合替代使用的药品进行了限制，这是值得我们借鉴的经验。相信随着我国仿制药政策及市场的不断完善，仿制药替代其原研药使用会变得越来越规范化，医院药师应关注相关信息及其进展，使我们的合理用药进入成本控制的新阶段。（《Pharmaceutical Znt-致谢：感谢朱斐老师为本文提供了资料IOＲB》）er-changeability ＲeferenceGuide ，ＲEFEＲENCES

［1］STATE COUNCIL. State Department's information issued on the

2013-12th Five-Year Plan for national drug safety ［EB /OL］．［

12-09］．http ：//www.sda. gov. cn /WS01/CL0900/69672_1．ht-ml.

［2］WHO．Generic Drugs ［EB /OL］．［2013-12-09］．http ：//www．

who．int /trade/glossary/story034/en/index．html

［3］Ch . P （2010）Vol Ⅱ（中国药典2010年版. 二部）［S ］．2010：

195-199.

［4］GAＲTHB ，YAO L X ，HAN L ，et al . The US generic drug indus-try ：Lessons from the first 25years ［J ］. Chin J New Drug （中国

2012，21（16）：1849-1860. 新药杂志），

［5］WHO TECHNICAL ＲEPOＲTSEＲIES，NO．937．Multisource （ge-neric ）pharmaceutical products ：guidelines on registration require-ments to establish inter-changeability ［EB/OL］．［2013-12-09］．ht-tp ：//apps．who．int /medicinedocs/documents/s19639en/s19639en．

pdf．

［6］BOＲGHEINIG. The bioequivalence and therapeutic efficacy of gener-ic versus brand-name psychoactive drugs ［J ］. Clin Ther ，2003，25

（6）：1578-1592.

［7］GENAZZANI A A ，PATTAＲINOF. Difficulties in the production

of identical drug products from a pharmaceutical technology view-point ［J ］. Drugs In Ｒ＆D ，2008，9（2）：65-72.

［8］NGO S N ，BAＲNEST. Is there variability in drug release and

physical characteristics of amiodarone chloride from different com-mercially available tablets Possible therapeutic implications ［J ］．Int J Pharm Pract ，2010，18（4）：245-248.

［9］BATE Ｒ，JIN G Z ，MATHUＲA. Does price reveal poor-quality

drugs evidence from 17countries ［J ］. J Health Econ ，2011，30（6）：1150-1163.

中国药学杂志2015年1月第50卷第2期

［32］

。尽管缺乏足够的大数据证明仿制药与原研药间

但华法林、地高辛、抗癫痫药、免疫抑制临床疗效确实不同，

剂等数个药品的可互换性还是受到了限制。

1984年，美国通过了《药品价格竞争与专利期补偿法，鼓励仿制药与原研药的行业竞争案》

［4］

提出，只要体外溶出度试验

比较得越充分、全面、多角度、多层次，就越可使仿制药内在

。至2011年，仿制

药占据了处方量的80%，市场份额由1933年的13%增长至27%［4］。但仿制药是否真的像原研药那样安全有效一直是FDA 美国人民比较关注的问题。在未做任何声明的情况下，自2013年9月以来已在全国范围对一批仿制药进行了检2014财年FDA 还会重点审查免疫抑测。除了抗抑郁药外，

抗癫痫药及小儿多动症药物的疗效制剂、4. 1. 2

英国

［26］

。

英国政府与产业协会达成一致意见，英国医

有效的处方。修订的药品价格生将致力于为患者开出经济、

调整方案计划用5年的时间缩减英国国家医疗卫生服务体并制定两项提议改变现行的处方系中5%的药品支出，

［27］

。

2010年前逐步采用并推行仿制药替代，其中一项提议是，确保药师把处方上的任何原研药替换为更便宜的仿制药，除非医生在处方中明确给患者开原研药

［27］

。

英国医药产业协会估计约17%的处方中含某一原研药，随着仿制药替代的实施，原研药的使用比例将下降并刺激药价的竞争

［27］

。虽然鼓励使用更便宜的仿制药，但新版英国

［29］

［28］

国家处方集（BNF ）中增加了对特定药物使用原研药的推

如缓释地尔硫卓和环孢素荐，4. 1. 3

北爱尔兰

。

［29］

北爱尔兰医疗管理部门公布了一份被认

，其中包括治疗

为不适合使用仿制药替代原研药的名单4. 1. 44. 2

加拿大

缓释制剂、气雾吸入剂等药品。窗窄的药品、

加拿大医疗管理部门提高了对一些治疗窗

［25］

窄的仿制药生物等效性标准的要求

国内药品替代现状

。

仿制药替代原研药、不同的仿制药间的替代使用，是临仿制药质量的一致性一直床用药过程中的常见现象。因此，

CFDA 《仿制药质量一致性评是专业人员关注的焦点。目前，

价工作方案（征求意见稿）》在肯定仿制药降低医疗支出和提高药品可及性的同时，提出因早期批准的仿制药研究基础相对薄弱，部分质量与被仿药差距较大，尚不能与被仿药达到同效

［30］

。药监局还拟建立国家药品质量综合评价体系，

“只仿药，我国仿制药生产不防工艺、流程及晶型”的难题将被破解，而且未来一个品种或在一定时间段内只允许5家本土企业进行仿制

［31］

，说明具体调控思路已形成。

2009年，中国进入WHO 采购目录的品种仅6个，而同为仿制药制造大国的印度有194个。由此可见，进行仿制药

·180·

Chin Pharm J ，2015January ，Vol . 50No . 2

［10］ZENG S ，LIU K X ，LU W. Clinical Pharmacokinetics （临床药物

．Vol 1. Beijing ：People's Medical Publishing 代谢动力学）［M ］

House ，2007：216.

［11］DAVIT B M ，NWAKAMA P A E ，BUEHLEＲG J ，et al . Com-paring generic and innovator drugs ：A review of 12years of bio-equivalence data from the United States Food and Drug Adminis-J ］. Ann Pharmacother ，2009，43（10）：1583-1597. tration ［［12］JAIN K K. Investigation and management of loss of efficacy of an

antiepileptic medication using carbamazepine as an example ［J ］. J ＲoyalSoci Med ，1993，86（3）：133-136.

［13］MAYEＲT ，MAY T W ，ALTENMULLEＲD M ，et al . Clinical

problems with generic antiepileptic drugs comparison of sustained-release formulations of carbamazepine ［J ］. Clinic Drug Invest ，1999，18（1）：17-26.

［14］SANKAＲＲ，GLAUSEＲT A. Understanding therapeutic equiva-lence in epilepsy ［J ］. CNS Spectr ，2010，15（2）：112-123. ［15］TALATI Ｒ，SCHOLLE J M ，PHUNG O P ，et al . Efficacy and

safety of innovator versus generic drugs in patients with epilepsy ：A systematic review ［J ］. Pharmacotherapy ，2012，32（4）：314-322.

［16］FDA. Orange Book ［EB /OL］．FDA ，2014［2014-04-21］．ht-tp ：//www.accessdata. fda. gov /scripts/cder/ob/default.cfm ［17］HAKONSEN H ，TOVEＲUDE. A review of patient perspectives

on generics substitution ：What are the challenges for optimal drug use ［J ］. Gene Bio Initi J ，2012，1（1）：28-32.

［18］TOVEＲUDE. A review of Physicians' and Pharmacists' perspec-tives on generic drugs and generic substitution in the world today

［EB /OL］. ［2013-12-09］http ：//www.fip. org /www/in-dex. php.

［19］SCHALL K ，SAVEＲNOA ，LUZAK M ，et al . PHP28-The impact

of generic substitution on health outcomes and costs ：A systematic review ［J ］. Value Health ，2013，16（7）：458.

［20］DUH M S ，PAＲADISP E ，LATＲEMOUILLE-VIAU D ，et al . The

risks and costs of multiple-generic substitution of topiramate ［J ］．

Neurology ，2009，72（24）：2122-2129.

［21］KOVAＲIKJ M ，NOE A ，WANG Y ，et al . Differentiation of inno-vator versus generic cyclosporine via a drug interaction on siroli-mus ［J ］. Eur J Clin Pharmacol ，2006，62（5）：361-366. ［22］HOTTINGEＲM ，LIANG B A. Deficiencies of the FDA in evalua-ting generic formulations ：Addressing narrow therapeutic index

drugs ［J ］. Am J Law Med ，2012，38（4）：667-689.

［23］SHI S ，MOＲIKEK ，KLOTZ U. The clinical implications of age-ing for rational drug therapy ［J ］. Eur J Clin Pharmacol ，2008，64

（2）：183-199.

［24］GHATE S Ｒ，BISKUPIAK J E ，YE X ，et al . Hemorrhagic and

thrombotic events associated with generic substitution of warfarin in patients with atrial fibrillation ：A retrospective analysis ［J ］．Ann Pharmacother ，2011，45（6）：701-712.

［25］KESSELHEIM A S. The backlash against bioequivalence and the

interchangeability of brand-name and generic drugs ［J ］. CMAJ ，

2011，183（12）：1350.

［26］CHINESE JOUＲNALOF NEW DＲUG［S ］. FDA evaluate the

consistency of generic drugs ［EB /OL］．［2014-04-02］. http ：//drug. 39. net /a/140225/4344025.html

［27］JACK A ，TIMES F. Generic substitution of drugs to be intro-duced in 2010［J ］. BMJ ，2009，12（1）：16. ［28］BＲITISHNATIONAL FOＲMULAＲY（63rd edition ）［S ］. 2012：

132，583.

［29］DUNNE S ，SHANNON B ，DUNNE C ，et al . A review of the differ-ences and similarities between generic drugs and their originator

counterparts ，including economic benefits associated with usage of generic medicines ，using Ireland as a case study ［J ］．BMC Pharma-col Toxicol ，2013，14（1）：1.

［30］THE DEPAＲTMENTOF DＲUGAND COSMETICS ＲEGISTＲA-TION OF CFDA. Generic quality consistency evaluation work

plan （draft ）［EB /OL］．［2014-02-18］．http ：//www. sfda. gov. cn /WS01/CL0778/76138.html．

［31］WWW．QGYYZS．NET．The latest regulation ：one original medicine

only allows five drug firms imitation ［EB/OL］．［2014-04-16］．ht-tp ：//www．qgyyzs．net /news/newshtml/hyxx/[1**********]834．sht-ml．

［32］XIE M F. The understanding of oral solid preparation of generic

drugs quality consistency evaluation technology--multiple dissolu-tion curve ［J ］. Chin J Drug Evalu （中国药物评价），2013，30（2）：65-66，69.

（收稿日期：2014-04-17）

中国药学杂志2015年1月第50卷第2期Chin Pharm J ，2015January ，Vol . 50No . 2

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仿制药与原研药间可互换性探讨

李玲玲，都丽萍，张钰宣，梅丹

摘要：目的法

*

（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院药剂科，北京100730）

简述药品可互换性的基本概念，并探讨药品互换过程中涉及的问题及我国和其他国家药品替代使用的现状。方

仿制药替代原研药使用时涉及生物等效性、治疗等效性、利与弊等方面的问题。我国和其他国

仿制药可以替代原研药使用，但要遵循一定的规则，才能更好地

搜集有关药品可互换性、仿制药与原研药等方面的文献，对其中涉及有关药品可互换性、药品替代使用等方面的信息分

析、归纳后进行综述。结果在临床中保障用药安全。

家为实现仿制药替代原研药使用采取了相应的措施。结论关键词：药品可互换性；仿制药；原研药；药品替代doi ：10. 11669/cpj.2015. 02. 020

中图分类号：Ｒ979

文献标志码：A 文章编号：1001－2494（2015）02－0178－04

Inter-Changeability between Generic Medicines and Brand-name Medicines

LI Ling-ling ，DU Li-ping ，ZHANG Yu-xuan ，MEI Dan *（Department of Pharmacy ，Peking Union Medical College Hospital ，Chi-nese Academy of Medical Sciences-Peking Union Medical College ，Beijing 100730，China ）ABSTＲACT：OBJECTIVE

To describe the basic concepts of pharmaceutical inter-changeability and to discuss issues involved in

the process of medicine substitution as well as the present situation of medicine substitution in our and other countries. METHODS Collecting literatures on pharmaceutical inter-changeability ，generic medicines and brand-name medicines ，after analyzing and summa-rizing the information on pharmaceutical inter-changeability and medicine substitution were reviewed. ＲESULTS

The substitution of

generic medicines with brand-name medicines involves in issues about bioequivalence ，therapeutic equivalence ，benefit ，harm and so on. Our and other countries take appropriate measures to carry out the substitution of generic medicines with brand-name medicines. CONCLUSION

With following certain rules ，generic medicines can substitute for brand-name medicines. This can be better to en-sure the safety of drug use in clinical practice.

KEY WOＲDS：pharmaceutical inter-changeability ；generic medicine ；brand-name medicine ；medicine substitution

《国家药品安全“十二五”为落实规划》的要求，国家食《国家食品药品监督管理总局（CFDA ）于2013年2月发布了品药品监督管理局关于开展仿制药质量一致性评价工作的，《药品注册管理办法》通知》对2007年修订的实施前批准的分期分批进行质量一致性评价。开展仿制药与其原仿制药，

对于提升制药行业的整体水平，研药质量一致性评价工作，

保障临床用药安全、改进患者的治疗结果和费用具有重要意义

［1］

11. 1

药品替代相关概念药品可互换性

指医生在处方时用等效的仿制药替代原研药、或不同厂

家的等效的仿制药之间的替代，或在处方医生没有特殊注明的情况下，药师调剂时将等效的仿制药替代其原研药使用。1. 2

生物等效性

生物等效性（BE ）是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异

［3］

。

［2］

根据世界卫生组织（WHO ）的定义，仿制药是一种医药产品，通常用来与原研药互换使用

。CFDA 提出，仿制药

是与被仿制药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗具有降低医疗支出，提高药品可及性，提升作用的替代药品，

医疗服务水平等重要经济和社会效益。如果仿制药质量能达到要求，也许会为许多疾病提供一种安全、有效和经济的替代治疗。

作者简介：李玲玲，女，硕士研究生Tel ：（010）69156527·178·

研究方向：医院药学

*

。美国食品药品监督

管理局（FDA ）对仿制药BE 的标准是，与原研药对比，仿制药的最大吸收浓度（ρmax ）和曲线下面积（AUC ）必须位于90%置信度的80% 125%之间

［4］

。

如果两个药品具有BE ，多数情况就意味着它们是可互换使用的。生物利用度（F ）是指制剂中的药物被吸收进入血液的速率和程度

［3］

，BE 意味着类似的F 。当两个

研究方向：药事管理

通讯作者：梅丹，女，主任药师，硕士生导师

E-mail ：meidanpumch@163．com

中国药学杂志2015年1月第50卷第2期

Chin Pharm J ，2015January ，Vol . 50No . 2

药品药学等效（具有相同的活性成分、剂型、给药途径）且有效成分产生相似的血浆浓度时，这两个药品被认为是生物等效的

［5］

如患者没有从他们的医生或药师那里得到明确的关于仿制药质量和疗效的信息，他们通常不愿意服仿制药。另一系统综述表明，医生和药师对于仿制药处方和替代存在很大程度的混乱和不确定性33. 1

［18］

。

BE 研究常被用于仿制药与原研药的比较中。理论上，任何已被证明生物等效的仿制药都是可以与原研药互换使用的。事实上，虽然被测试的产品可能与参比制剂显示BE ，但并不意味着它们是相同的，如F 、ρmax 和AUC 的差异可能会导致个别患者的治疗差异

［6］

。

仿制药替代原研药使用的利与弊削减药品支出

仿制药替代的目的是通过调剂最便宜的替代物，来削减

。此外，生产工艺技术的不同，

［7］

可能导致不同厂家产品之间的差异性

［8-9］

。且在热带气候或其

药品支出。一般情况下，仿制药的价格低于原研药。在监管市场中第一个仿制药即首仿药品的价格最机制强制要求下，

后续的仿制药包括同品或同类药，价格会进一步降低。高，

人们对于仿制药替代能否节省药品开支存在怀疑，如Schall 等［19］认为仿制药替代的经济性可能被夸大；某些情况下，总的仿制药治疗成本可能会增加，如依从性低，用药错误风险高等3. 2

［20］

他不寻常条件下生产产品的差异可能会导致更高的变异

。1. 3

治疗等效性

如果两制剂含有相同的活性成分，且临床上显示具有相可认为两制剂具有治疗等效性同的安全性和有效性，

［10］

。

理论上，治疗学等效必须被大量的临床和结果研究所证实。这些研究需要表明，使用不同的药品治疗各种类型的患者会产生相同的结果，这样，不同药物制剂包括安全性等方面的治疗效果是相同的。

一篇FDA 于1996 2007年间批准的原研药和仿制药BE 研究的文章显示：从药动学（PK ）角度，原研药与仿制药的区别平均约4%；98%的BE 试验中，仿制药AUC 与原研药的区别小于10%

［11］

。但美国仿制药行业发展头25年的经验告诉

［4］

我们，仿制药为美国社会节省了大量医疗保健开支

存有潜在风险

。

仿制药替代原研药使用，可能会产生临床影响，以致影响患者的健康状态，特别是对那些治疗窗比较窄的药物和特殊生理病理人群。

治疗窗窄的药，血药浓度微小的变异就可能引起显著的疗效变化或不良反应发生，如环孢素、地高辛、苯妥英钠、华法林和抗癫痫药等。如使用环孢素的仿制药替代原研药时，可能对环孢素与西罗莫司同服时的PK 产生与临床相关的影响

［21］

。但在实际临床应用中，原研药与仿制

药具有治疗等效性吗？

1993年Jain 等［12］发现用仿制药卡马西平会致癫痫换回原研药后恢复正常水平。1999年Mayer 发作增加，等

［13］

。使用拉莫三嗪仿制药时，相关不良反应数量增加，且

［22］

证实，服仿制药卡马西平会带来更多ADE ，而这些

通常需要增加拉莫三嗪的使用量结果

［20］

。托吡酯仿制药的替代

患者的AUC 波动范围符合FDA 关于仿制药BE 的相关规定。2010年加拿大回顾已发表的拉莫三嗪仿制药使用前ADE 发生率显著增加后的数据，用仿制药后，

［14］

导致住院治疗时间、不良反应和医疗成本增加等负面

。

［23］

。2012

对于老年患者，由于生理/PK/PD等改变，依从性差，更易出现不良事件

，因此，在一些情况下，不应考虑仿制药

替代。如很多老年人都同时服用多种药物，多重用药不仅增加了由于混淆导致药物治疗差错的风险，而且增加了药物间相互作用的风险。3. 3

权衡利与弊

对于治疗指数狭窄的药物、需要进行治疗药物监测的药物、不易控制的患者、高危患者群体（如老年人、儿童、孕妇、免疫抑制的患者），即使BE 已经被充分证明，仿制药替代也可能不适合

［24］

［15］年Tatali 等回顾研究抗癫痫药，原研药与仿制药的有

耐受和安全性基本一致，但原研药换成仿制药则会致效、

患者住院次数和入院时间增加。抗癫痫药的替代性问题已引起关注，当特定的抗癫痫疗法可使患者情况稳定时，应慎用替代药物。除此之外，一些其他类别药品和一些特殊药品的替换性问题一直在持续报道，并在近年来得到了更多认可。

由此可见，在实际临床应用中，个别原研药与仿制药的，《药治疗是不具有等效性的，需要引起人们的重视。在美国品价格竞争与专利期补偿法案》指令FDA 公布一份有生物等效性的已批准药品名录（橙皮书与原研药等效药品的查询。2

利益相关者

仿制药替代原研药使用，关系到医疗系统中每个利益相关者。不同的利益相关者在医疗过程中想达到的目标是不一样的，见表1，这就使他们对仿制药的态度有差异。

一份系统综述表明，有1/3的患者服仿制药时，感觉不8% 34%的患者有较差的疗效或新的不良反应舒服，

中国药学杂志2015年1月第50卷第2期

［17］

［16］

。因此，临床权衡仿制药替代时既要考虑经

济，也要兼顾潜在的风险。表1

患者医生药师机构纳税人患者作为支付者

，Orange Book ），可提供

医疗系统中利益相关者可能的目标

利益相关者

目标

为了消除疾病症状或治愈疾病，得到最有效和能负担得起

的治疗

正确诊断患者并使患者有最高的机会获得健康的结果为患者提供正确的药物治疗并且保证药物使用正确患者得到尽可能好的治疗确保在预算框架内，

确保最可能好的治疗在没有过度支付的情况下，

。

医疗保健政策制定者创造或维持一个医疗保健系统，能够满足医疗保健需求，例，Chin Pharm J ，2015January ，Vol . 50No . 2

·179·

44. 1

国内外药品替代现状国外药品替代现状美国

目前，美国仿制药的替代率全球最高。保险

提高我国仿制药质量，势在必行。我国仿质量一致性评价，

制药一致性评价工程近期出台了5个拟评价品种（酒石酸美托洛尔片、盐酸氨溴索片、盐酸特拉唑嗪片、奈韦拉平片、头（《普通口孢呋辛酯片）的评价方法草案及2个技术指导原则

》、《口服固体制剂服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则）的草案并向公众征求意见参比制剂确立原则》

［26］

4. 1. 1

公司规定如有等效的仿制药，消费者就不能买价高的原研“不得替代”，否则不予报销。如果不是处方上注明美国药，

法律授予药师可用等效的仿制药替代医生处方上的原研药。

但美国和欧盟已对一些疾病中仿制药的可互换性进行了限制

［25］

。上述技

术指导原则指出，溶出曲线相似性的比较是将仿制制剂的平平均溶出量应均溶出量与参比制剂的平均溶出量进行比较，为12片（粒）的均值。谢沐风品质趋近于原研药。

临床用药安全是永恒的主题，而仿制药替代是我们面临的客观和实际的问题，同时也是发展趋势。对于没有按照国是不能与原研药互换使家要求完成质量一致性评价的药品，

用的。对于已经被证明与原研药的质量在药学上等效的仿制药，在使用过程中应考虑到患者的依从性和总的治疗成本等方面的问题，在临床实践中进一步观察其安全性、有效性、顺应性和最终结果。总之，仿制药是可以替代原研药使用的，但也存在不适合替代的一些特殊情况，美国等国家已对不适合替代使用的药品进行了限制，这是值得我们借鉴的经验。相信随着我国仿制药政策及市场的不断完善，仿制药替代其原研药使用会变得越来越规范化，医院药师应关注相关信息及其进展，使我们的合理用药进入成本控制的新阶段。（《Pharmaceutical Znt-致谢：感谢朱斐老师为本文提供了资料IOＲB》）er-changeability ＲeferenceGuide ，ＲEFEＲENCES

［1］STATE COUNCIL. State Department's information issued on the

2013-12th Five-Year Plan for national drug safety ［EB /OL］．［

12-09］．http ：//www.sda. gov. cn /WS01/CL0900/69672_1．ht-ml.

［2］WHO．Generic Drugs ［EB /OL］．［2013-12-09］．http ：//www．

who．int /trade/glossary/story034/en/index．html

［3］Ch . P （2010）Vol Ⅱ（中国药典2010年版. 二部）［S ］．2010：

195-199.

［4］GAＲTHB ，YAO L X ，HAN L ，et al . The US generic drug indus-try ：Lessons from the first 25years ［J ］. Chin J New Drug （中国

2012，21（16）：1849-1860. 新药杂志），

［5］WHO TECHNICAL ＲEPOＲTSEＲIES，NO．937．Multisource （ge-neric ）pharmaceutical products ：guidelines on registration require-ments to establish inter-changeability ［EB/OL］．［2013-12-09］．ht-tp ：//apps．who．int /medicinedocs/documents/s19639en/s19639en．

pdf．

［6］BOＲGHEINIG. The bioequivalence and therapeutic efficacy of gener-ic versus brand-name psychoactive drugs ［J ］. Clin Ther ，2003，25

（6）：1578-1592.

［7］GENAZZANI A A ，PATTAＲINOF. Difficulties in the production

of identical drug products from a pharmaceutical technology view-point ［J ］. Drugs In Ｒ＆D ，2008，9（2）：65-72.

［8］NGO S N ，BAＲNEST. Is there variability in drug release and

physical characteristics of amiodarone chloride from different com-mercially available tablets Possible therapeutic implications ［J ］．Int J Pharm Pract ，2010，18（4）：245-248.

［9］BATE Ｒ，JIN G Z ，MATHUＲA. Does price reveal poor-quality

drugs evidence from 17countries ［J ］. J Health Econ ，2011，30（6）：1150-1163.

中国药学杂志2015年1月第50卷第2期

［32］

。尽管缺乏足够的大数据证明仿制药与原研药间

但华法林、地高辛、抗癫痫药、免疫抑制临床疗效确实不同，

剂等数个药品的可互换性还是受到了限制。

1984年，美国通过了《药品价格竞争与专利期补偿法，鼓励仿制药与原研药的行业竞争案》

［4］

提出，只要体外溶出度试验

比较得越充分、全面、多角度、多层次，就越可使仿制药内在

。至2011年，仿制

药占据了处方量的80%，市场份额由1933年的13%增长至27%［4］。但仿制药是否真的像原研药那样安全有效一直是FDA 美国人民比较关注的问题。在未做任何声明的情况下，自2013年9月以来已在全国范围对一批仿制药进行了检2014财年FDA 还会重点审查免疫抑测。除了抗抑郁药外，

抗癫痫药及小儿多动症药物的疗效制剂、4. 1. 2

英国

［26］

。

英国政府与产业协会达成一致意见，英国医

有效的处方。修订的药品价格生将致力于为患者开出经济、

调整方案计划用5年的时间缩减英国国家医疗卫生服务体并制定两项提议改变现行的处方系中5%的药品支出，

［27］

。

2010年前逐步采用并推行仿制药替代，其中一项提议是，确保药师把处方上的任何原研药替换为更便宜的仿制药，除非医生在处方中明确给患者开原研药

［27］

。

英国医药产业协会估计约17%的处方中含某一原研药，随着仿制药替代的实施，原研药的使用比例将下降并刺激药价的竞争

［27］

。虽然鼓励使用更便宜的仿制药，但新版英国

［29］

［28］

国家处方集（BNF ）中增加了对特定药物使用原研药的推

如缓释地尔硫卓和环孢素荐，4. 1. 3

北爱尔兰

。

［29］

北爱尔兰医疗管理部门公布了一份被认

，其中包括治疗

为不适合使用仿制药替代原研药的名单4. 1. 44. 2

加拿大

缓释制剂、气雾吸入剂等药品。窗窄的药品、

加拿大医疗管理部门提高了对一些治疗窗

［25］

窄的仿制药生物等效性标准的要求

国内药品替代现状

。

仿制药替代原研药、不同的仿制药间的替代使用，是临仿制药质量的一致性一直床用药过程中的常见现象。因此，

CFDA 《仿制药质量一致性评是专业人员关注的焦点。目前，

价工作方案（征求意见稿）》在肯定仿制药降低医疗支出和提高药品可及性的同时，提出因早期批准的仿制药研究基础相对薄弱，部分质量与被仿药差距较大，尚不能与被仿药达到同效

［30］

。药监局还拟建立国家药品质量综合评价体系，

“只仿药，我国仿制药生产不防工艺、流程及晶型”的难题将被破解，而且未来一个品种或在一定时间段内只允许5家本土企业进行仿制

［31］

，说明具体调控思路已形成。

2009年，中国进入WHO 采购目录的品种仅6个，而同为仿制药制造大国的印度有194个。由此可见，进行仿制药

·180·

Chin Pharm J ，2015January ，Vol . 50No . 2

［10］ZENG S ，LIU K X ，LU W. Clinical Pharmacokinetics （临床药物

．Vol 1. Beijing ：People's Medical Publishing 代谢动力学）［M ］

House ，2007：216.

［11］DAVIT B M ，NWAKAMA P A E ，BUEHLEＲG J ，et al . Com-paring generic and innovator drugs ：A review of 12years of bio-equivalence data from the United States Food and Drug Adminis-J ］. Ann Pharmacother ，2009，43（10）：1583-1597. tration ［［12］JAIN K K. Investigation and management of loss of efficacy of an

antiepileptic medication using carbamazepine as an example ［J ］. J ＲoyalSoci Med ，1993，86（3）：133-136.

［13］MAYEＲT ，MAY T W ，ALTENMULLEＲD M ，et al . Clinical

problems with generic antiepileptic drugs comparison of sustained-release formulations of carbamazepine ［J ］. Clinic Drug Invest ，1999，18（1）：17-26.

［14］SANKAＲＲ，GLAUSEＲT A. Understanding therapeutic equiva-lence in epilepsy ［J ］. CNS Spectr ，2010，15（2）：112-123. ［15］TALATI Ｒ，SCHOLLE J M ，PHUNG O P ，et al . Efficacy and

safety of innovator versus generic drugs in patients with epilepsy ：A systematic review ［J ］. Pharmacotherapy ，2012，32（4）：314-322.

［16］FDA. Orange Book ［EB /OL］．FDA ，2014［2014-04-21］．ht-tp ：//www.accessdata. fda. gov /scripts/cder/ob/default.cfm ［17］HAKONSEN H ，TOVEＲUDE. A review of patient perspectives

on generics substitution ：What are the challenges for optimal drug use ［J ］. Gene Bio Initi J ，2012，1（1）：28-32.

［18］TOVEＲUDE. A review of Physicians' and Pharmacists' perspec-tives on generic drugs and generic substitution in the world today

［EB /OL］. ［2013-12-09］http ：//www.fip. org /www/in-dex. php.

［19］SCHALL K ，SAVEＲNOA ，LUZAK M ，et al . PHP28-The impact

of generic substitution on health outcomes and costs ：A systematic review ［J ］. Value Health ，2013，16（7）：458.

［20］DUH M S ，PAＲADISP E ，LATＲEMOUILLE-VIAU D ，et al . The

risks and costs of multiple-generic substitution of topiramate ［J ］．

Neurology ，2009，72（24）：2122-2129.

［21］KOVAＲIKJ M ，NOE A ，WANG Y ，et al . Differentiation of inno-vator versus generic cyclosporine via a drug interaction on siroli-mus ［J ］. Eur J Clin Pharmacol ，2006，62（5）：361-366. ［22］HOTTINGEＲM ，LIANG B A. Deficiencies of the FDA in evalua-ting generic formulations ：Addressing narrow therapeutic index

drugs ［J ］. Am J Law Med ，2012，38（4）：667-689.

［23］SHI S ，MOＲIKEK ，KLOTZ U. The clinical implications of age-ing for rational drug therapy ［J ］. Eur J Clin Pharmacol ，2008，64

（2）：183-199.

［24］GHATE S Ｒ，BISKUPIAK J E ，YE X ，et al . Hemorrhagic and

thrombotic events associated with generic substitution of warfarin in patients with atrial fibrillation ：A retrospective analysis ［J ］．Ann Pharmacother ，2011，45（6）：701-712.

［25］KESSELHEIM A S. The backlash against bioequivalence and the

interchangeability of brand-name and generic drugs ［J ］. CMAJ ，

2011，183（12）：1350.

［26］CHINESE JOUＲNALOF NEW DＲUG［S ］. FDA evaluate the

consistency of generic drugs ［EB /OL］．［2014-04-02］. http ：//drug. 39. net /a/140225/4344025.html

［27］JACK A ，TIMES F. Generic substitution of drugs to be intro-duced in 2010［J ］. BMJ ，2009，12（1）：16. ［28］BＲITISHNATIONAL FOＲMULAＲY（63rd edition ）［S ］. 2012：

132，583.

［29］DUNNE S ，SHANNON B ，DUNNE C ，et al . A review of the differ-ences and similarities between generic drugs and their originator

counterparts ，including economic benefits associated with usage of generic medicines ，using Ireland as a case study ［J ］．BMC Pharma-col Toxicol ，2013，14（1）：1.

［30］THE DEPAＲTMENTOF DＲUGAND COSMETICS ＲEGISTＲA-TION OF CFDA. Generic quality consistency evaluation work

plan （draft ）［EB /OL］．［2014-02-18］．http ：//www. sfda. gov. cn /WS01/CL0778/76138.html．

［31］WWW．QGYYZS．NET．The latest regulation ：one original medicine

only allows five drug firms imitation ［EB/OL］．［2014-04-16］．ht-tp ：//www．qgyyzs．net /news/newshtml/hyxx/[1**********]834．sht-ml．

［32］XIE M F. The understanding of oral solid preparation of generic

drugs quality consistency evaluation technology--multiple dissolu-tion curve ［J ］. Chin J Drug Evalu （中国药物评价），2013，30（2）：65-66，69.

（收稿日期：2014-04-17）

中国药学杂志2015年1月第50卷第2期Chin Pharm J ，2015January ，Vol . 50No . 2

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