江苏化工市场七日讯
科技进展
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α-硫辛酸的合成进展
朱君成，曹
媛，冷一欣
（江苏工业学院化学工程系，江苏常州２１３０１６）
摘要：介绍了己二酸及其衍生物法、环己酮法等合成外消旋硫辛酸的方法，同时探讨了手性助剂诱导、手性拆分、不对称合成等合成具有光学活性的右旋硫辛酸的方法。展望了硫辛酸化学合成研究的经济效益和市场前景。关键词：α－硫辛酸；外消旋硫辛酸；右旋硫辛酸；合成中图分类号：ＴＱ２５１．２＋９
文献标识码：Ａ
文章编号：１００２－１１１６（２００６）２５－００１６－０４
α－硫辛酸（ＬＡ，Ⅱ）又称二硫辛酸，其化学名称为５－
（１′，２′－二噻茂烷基－３′－）－戊酸，分子式：Ｃ８Ｈ１４０２Ｓ２，相对分子质量：２０６．３３。α－硫辛酸是丙酮酸脱氢和α－酮戊二酸脱氢酶氧化脱羧的几种辅酶中的一种，并且它是动植物及微生物的生长因子，在多种生化过程中扮演重要角色［１，２］。α－硫辛酸含有双硫五元环结构，电子密度很高，具有显著的亲电子性和与自由基反应的能力，因此它具有抗氧化性。
酸左旋体（Ⅳ）熔点４５～４７℃，比旋度－１１３（２３℃苯中）［８－１０］。
硫辛酸目前仍然处于右旋硫辛酸取代外消旋硫辛酸的过程之中。目前全世界硫辛酸的年需求量大概为４００ｔ，且以１０％以上的速度增长，而产量仅为２００ｔ左右，加上日本一家硫辛酸企业的停产，巨大的供应缺口使得硫辛酸在国际市场上奇货可居。目前国际市场上混旋硫辛酸的价格在６００元・ｋｇ－１左右，而高活性的Ｒ－构型硫辛酸的售价达２０００元・ｋｇ－１以上［１１］。
α－硫辛酸能够用来预防甚至治疗某些疾病，具有极高的保
健功能和医用价值［３，４］。α－硫辛酸的生理活性仅限于其右旋体（Ⅲ），左旋硫辛酸（Ⅳ）基本上无生理活性，但亦无副作用［５－７］。α－硫辛酸在体内能被还原成同样具有生理活性的双硫醇结构的γ－硫辛酸（ＤＨＬＡ，Ｉ）。硫辛酸的几种结构式分别如下：
ＯＨＯ
ＳＨ
ＳＨ
ＨＯ
Ｓ
Ｓ
Ｏ
１外消旋硫辛酸的合成
１９５１年Ｒｅｅｄ首次分离了α－硫辛酸［１２］以后，人们同时
认识到了该物质重要的生理活性，因此α－硫辛酸引起了科研工作者的广泛关注。５０年代掀起了对其化学合成研究的高潮，并有许多关于α－硫辛酸的合成及相关化合物合成的专利问世，其中一些方法至今仍在工业上使用。６０年代此项研究达到一定阶段，得到了能够工业化的几条路线，但是产率很难再提高。直到８０年代以后人们又认识到了α－硫辛酸重要的抗氧化性，它的工业化合成又再一次成为科学工作者的关注焦点
［１３］
ⅠＲ／Ｓ－γ－硫辛酸
Ｈ
Ⅱ
Ｈ
ＣＯＯＨ
Ｓ
Ｓ
Ｒ／Ｓ－α－硫辛酸
。合成外消旋硫辛酸的方法有很
ＣＯＯＨ
多，本文仅介绍己二酸及其衍生物法、环己酮法中的收率较高并具有工业化潜力的一些合成方法。
ＳＳ
ⅢＲ－（＋）－α－硫辛酸ⅣＳ－（＋）－α－硫辛酸
１．１己二酸及其衍生物法
１．１．１己二酸法［１４］
以己二酸为起始原料，经过甲酯化、氯化、乙烯加成、还原、氯化、环合、酯的水解６步反应可以制得α－硫辛酸。具体路线如图１所示。
硫辛酸是既具水溶性又具脂溶性的淡黄色晶体。外消旋硫辛酸（Ⅱ）熔点是６０～６１℃，沸点１６０～１６５℃；硫辛酸右旋体（Ⅲ）熔点４６～４８℃，比旋度＋１０４℃（２３℃苯中）；硫辛
收稿日期：２００６－０７－０５
作者简介：朱君成（１９８１—），男，江苏常州人，硕士研究生，师从冷一欣副教授。研究方向：绿色化学品。电话：０５１９－６３３０３５６，
１３８１３６６６２５０。
江苏化工市场七日讯
Ｏ
ＯＣｌＯ
Ｏ
ＣｌＯＨ
Ｎａ２Ｓ＋ＳＮａＯＨ５８％
科技进展
Ｏ
ＳＯＣｌ２
２００６年第２５期
应费用高。右边的合成路线则收率底，得到基于己二酸单
ＨＯ
ＯＨＯＯＭｅ
ＭｅＯＨＨＣｌ
ＨＯ
Ｏ
乙酯酰氯的收率只有１７％。
ＯＭｅ
Ｏ
Ｏ
９７％
１．１．３６，８－二氯辛酸乙酯法［１６］
上海现代制药股份有限公司以６，８－二氯辛酸乙酯为
ＯＭｅ
ＣＨ２ＣＨ２
ＡｌＣｌ３
Ｃｌ起始原料，经过环合反应、碱性水解、盐酸酸化等反应合成外消旋α－硫辛酸。路线如图３所示。
６，８－二氯辛酸乙酯
ＯＭｅ
ＳＯＣｌ２
Ｏ
ＣｌＣｌ
ＯＭｅ
氢氧化钠
环合反应
盐酸
碱性水解
酸化
Ｏ
Ｓ
Ｓ
ＯＨ
硫化钠硫磺
９５％乙醇
游离胍乙醇液
甩滤
精制
环己烷
硫辛酸粗品
图１己二酸法合成路线
干燥
该方法的总收率为３４．６％，但缺点是易形成硫辛酸聚合物，难以分离，致使纯度低。
硫辛酸成品
［１５］
质量检验
包装入库
１．１．２己二酸单乙酯酰氯法
在三氯化铝存在下，己二酸单乙酯酰氯（由己二酸经单酯化、酰氯化得到）和乙烯反应生成８－氯－６－氧辛酸乙基酯，形成的氯酮可通过两种方法转变为硫辛酸。第一种方法（下图左边路线）是将氯酮还原为氯醇，再经过氯代、亲核取代、空气氧化得到α－硫辛酸；第二种方法（下图右边路线）是由氯酮经消去、溴加成、羟基溴代、亲核取代、空气氧化得到α－硫辛酸。具体路线如图２所示。
Ｏ
ＣＨ２
ＣＨ２＋Ｃｌ
Ｏ
Ｏ
Ｃｌ
ＯＨ
"
ＡｌＣｌ３
! Ｃｌ
图３现代制药生产工艺
此路线的总收率高达５０％，产品纯度为９９％，工业化成本较低，因此是一条较为理想的工艺路线。
１．２环己酮和乙烯基乙醚法［１７］
以环己酮和乙烯基乙醚为原料，经过自由基加成、
内酯水解、亲核取代、空气氧化４步反Ｂａｅｙｅｒ－Ｖｉｌｌｉｇｅｒ氧化、
ＯＯ
应可得到α－硫辛酸。路线如图４所示。
ＯＯ
"
!
Ｏ
Ｏ
ＳＯＣｌ２
Ｏ
Ｏ
Ｃｌ
Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＳＮａＫＯＨ"
Ｏ
Ｂｒ
ＯＨ
" "
Ｏ
ＯＯ
Ｃｌ
图４环己酮和乙烯基乙醚法合成路线
ＰＢｒＯ
该方法的原料成本低，收率较高，基于乙烯基烷氧醚的收率约为４５％，反应步骤短，条件要求相对不是非常苛刻，易于实现工业化，是一条具有工业化潜力的合成路线。
Ｏ
Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｓ
ＳＣＨ２Ｃ６Ｈ５
ＯＨ
Ｂｒ
Ｂｒ
"
ＣＨ３ＣＯＳＫＫＯＨ
ＯＨＯ
２右旋硫辛酸的合成
α－硫辛酸的光学活性仅限于其右旋体。合成右旋硫辛
ＳＨＳＨ
ＮａｉｎＬｉｑ．ＮＨＳ
Ｓ
ＯＨＯ
#!
酸的方法有很多，可以从外消旋α－硫辛酸进行化学拆分或动力学拆分［１８－２２］得到，也可以通过手性助剂诱导合成［２３］、中间化合物的不对称环氧化合成［２４，２５］或以手性合成子的方式不对称合成。
Ｏ２Ｆｅ３＋
２．１手性辅助剂诱导
Ｒａｖｉｎｄｒａｎａｔｈａｎ合成右旋硫辛酸是从１，３－丙烷二醇开
图２己二酸单乙酯酰氯法合成路线
左边的路线总收率不超过３０％，起始原料为相对昂贵的己二酸单乙酯酰氯，且反应步骤多，在液氨中与钠的反
始，采用手性酮（Ｄ－薄荷酮）作可以循环使用的手性辅助剂，总收率是７０％。路线如图５所示。
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的合成方法。该方法中的２－取代环己酮是一个具有手性中心的化合物，该类酮通过不对称ＢａｅｙｅｒＶｉｌｌｉｇｅｒ氧化可以得到Ｒ或Ｓ型的内酯，内酯再转化为右旋硫辛酸。合成路
线如图７所示。
Ｏ
Ｏ
Ｘ
ＯＯ
Ｘ
ＨＯＯＣ
Ｓ
（Ｒ）－ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄ
Ｓ
ＯＨ
ＯＨ
图５Ｒａｖｉｎｄｒａｎａｔｈａｎ法合成路线
２．２手性合成子的不对称合成法［２３］
以天然的手性化合物为底物进行不对称合成可以得
图７不对称ＢａｅｙｅｒＶｉｌｌｉｇｅｒ氧化法合成路线
ＢａｅｙｅｒＶｉｌｌｉｇｅｒ氧化反应可以用生物催化剂（单加氧
酶，ＭＯ－２），也可以用有机或无机过氧酸作为催化剂。
到光学活性的右旋硫辛酸。ＲａｍａＲａｏ从Ｄ－葡萄糖开始成功地合成了右旋硫辛酸。路线如图６所示。
ＯＡｃ
ＡｃＯＡｃＯＡｃＯ
ＯＡｃ
ＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨＰｈＣＨ（ＯＣＨ３）２．ＰＴＳＡ
３
Ｐｈ３Ｐ
ＣＯ２Ｅｔ
结论与前景展望
目前外消旋硫辛酸的各合成路线收率均不超过５０％，
ＯＡｃ
ＨｇＳＯ４．ＨＡｃ２Ｏ．ＰｙＩＭ
＋
ＯＯＡｃ
ＡｃＯ
ＯＡｃＨＰｈＯＯ
ＣＨＯ
且大部分路线成本极高，合成步骤烦琐。总的来说除６，８－二氯辛酸乙酯法是一条已经实现工业化的较为理想的合
ＣＯ２Ｅｔ
ＣＯ２ＥｔＨＯ
ＣＩＭＳＢｕ３ＳｎＨ
成路线，环己酮和乙烯基乙醚法也是一条值得探索的具有工业化潜力的合成路线。右旋硫辛酸合成路线中的不对称
ＰｈＯ
ＣＯ２Ｅｔ
ＯＨ
Ｈ２／Ｐｄ－Ｃ
ＢａｅｙｅｒＶｉｌｌｉｇｅｒ氧化方法可以与生物转化相结合，其产物纯
度、收率都相对较高，这是一条极具工业化潜力的合成路线。
硫辛酸价格昂贵，具有很好的经济效益，市场前景广阔。虽然硫辛酸及其右旋产品的价格有所下降，但因为其需求量在不断的增长，所以其销量会在今后几年呈稳定增长趋势。因此，找到一种经济合理，收率较高，易于实现工业化的合成硫辛酸的途径，是摆在我们面前的重要课题。
ＯＨＯＨ
ＣＯ２Ｅｔ
Ｓ
Ｓ
ＣＯ２Ｈ
图６ＲａｍａＲａｏ法合成路线
２．３生成非对映异构体法［２３］
此法属于化学拆分法，通过化学反应，用手性试剂将
外消旋体中的两种对映体转变为非对映异构体盐，再通过盐的物化性质将它们分开。以（Ｒ）－（＋）－α－甲苄胺为拆分剂，合成右旋硫辛酸包括以下方面：
（１）用（Ｒ）－（＋）－α－甲苄胺（ＦＥＡ）盐化外消旋硫辛酸；（２）过滤分离出被结晶的Ｒ－（＋）－α－硫辛酸－（Ｒ）－（＋）
参考文献：
［１］
ＪａｍｅｓＲＨ．Ｅｎｚｙｍｅｃｏｆａｃｔｏｒｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｆｏｒｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ－ｉｎｇｐｙｒｕｖａｔｅｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅａｎｄａｌｐｈａｋｅｔｏｇｌｕｔｅｒａｔｅｄｅｈｙ－ｄｒｏｇｅｎａｓｅｃｏｍｐｌｅｘｅｓ：ＷＯ，２００５０８９７６５［Ｐ］．２００５－０９－２９．
－α－甲苄胺的非对映异构体盐；
（３）以非极性／极性溶剂（甲苯／甲醇或甲苯／ＤＭＦ）的混合物为溶剂，通过重结晶提纯出上述（２）中的盐；
（４）分离非对映异构体盐得到右旋硫辛酸。方法是将盐与酸反应，所用酸为含３～６个碳的脂肪族羟基羧酸（如柠檬酸）和磷酸溶液。
用这种方法得到的右旋硫辛酸纯度极高（＞９９％，
［３］［２］
ＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｏｓＳｐａ，Ｃｏｌａｃｃｉａｎｎａｍａｒｉａ．
［Ｐ］．２０００－１０－１９．
Ｔｈｅｕｓｅｏｆａｌｐｈａ
ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄａｎｄｔｈｅａｎｔｉｍｅｔａｓｔａｔｉｃｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ＷＯ，０６１１４３
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黄涛，黄开勋．α－硫辛酸的生物医学功能［Ｊ］．生命的化学，２００４，２４（１）：５８－６０．
ＨＰＬＣ），收率在５５％左右，并且外消旋硫辛酸可以循环使
用，因此这是较为理想的合成方法。
２．４不对称ＢａｅｙｅｒＶｉｌｌｉｇｅｒ氧化［２６］
以环己酮为起始原料合成外消旋硫辛酸是一种常用
ＪｏａｃｈｉｍＧ，ＪｕｒｇｅｎＥ，ＨｅｌｍｕｔＨ．Ｔａｂｌｅｔｓ，ｇｒａｎｕｌａｔｅｓａｎｄｐｅｌｌｅｔｓｗｉｔｈａｈｉｇｈａｃｔｉｖｅｓｕｂｓｔａｎｃｅｃｏｎｔｅｎｔｆｏｒｈｉｇｈｌｙｃｏｎ－ｃｅｎｔｒａｔｅｄ，ｓｏｌｉｄｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓｏｆｔｈｉｏｃｔｉｃａｃｉｄ，ＵＳ：５３７６３８２
江苏化工市场七日讯
［Ｐ］．１９９４－１２－２７．［６］
科技进展
［ＥＢ／ＯＬ］．［２００４－０５－０８］．
［１７］
２００６年第２５期
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｓ．ｃｏｍ．ｃｎ／ｓｓｇｓ／０８／
ＩａｎＯＳ，ＰｈｉｌｉｐＣＢＰ，ＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒＭＲ．Ｖｅｒｆａｈｒｅｎｚｕｒｈｅｒ－ｓｔｅｌｌｕｎｇｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｎｒｅｉｎｅｒＲ－（＋）－Ａｌｐｈａ－ＬｉｐｏｎｓａｅｕｒｅｕｎｄＳ－（－）－Ａｌｐｈａ－Ｌｉｐｏｎｓａｅｕｒｅ（Ｔｈｉｏｃｓａｅｕｒｅ）Ｓｏｗｉｅｎｏｎｅｎ－ｂｅｚｉｅｈｕｎｇｓｗｅｉｓｅｍｅｓｙｌｄｅｒｉｖａｔｅａｌｓｚｗｉｓｃｈｅｎｐｒｏｄｕｋｔｅｈｉ－ｅｒｆｕｅｒ：ＤＥ，３７７５６７５Ｄ［Ｐ］．１９９２－０２－１３．
［１８］
Ｐ０２００４１１２００７２６０３０５３８０１３．ｐｄｆ．
ＪｏａｃｈｉｍＰ，ＰｅｔｅｒＥ，ＷｏｌｆｇａｎｇＳ，ｅｔａｌ．ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＲ／Ｓ－．ｇａｍｍａ．－ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄｏｒＲ／Ｓ－．ａｌｐｈａ．－ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄ：ＵＳ，５４８９６９４［Ｐ］．１９９６－０２－０６．
ＲａｉｎｅｒＧ，ＧｕｎｔｅｒＬ．Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｅｎａｎ－ｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙｐｕｒｅ３－ｈｙｄｒｏｘｙｏｃｔａｎｅｄｉｏｉｃａｃｉｄｄｉｅｓｔｅｒｓｂｙａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｃａｔａｌｙｔｉｃｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ：ＵＳ，６２２９０４２［Ｐ］．２００１－０５－０８．
［１９］
［７］ＵｌｒｉｃｈＨｅｉｎｚＤＲ，ＷｅｉｓｃｈｅｒＣａｒｌ－ｈｅｉｎｒｉｃｈＤＲ，ＥｎｇｅｌＪｕｅｒｇｅｎＤＲ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｗｉｔｈＲ－ａｌｐｈａ－ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄｏｒＳ－ａｌｐｈａ－ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄａｓｔｈｅａｃｔｉｖｅｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ：ＥＰ，０４２７２４７［Ｐ］．１９９１－０５－１５．
ＩａｎＯＳ，ＰｈｉｌｉｐＣＢＰ，ＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒＭＲ．Ｍｅｔｈｏｄｏｆｐｒｏ－ｄｕｃｉｎｇｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙｐｕｒｅＲ－（＋）－ａｌｐｈａ－ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄａｎｄＳ－（－）－ａｌｐｈａ－ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄ：ＵＳ，４７７２７２７［Ｐ］．１９８８－０９－２０．
［８］［９］［１０］［１１］
Ｐｅｒｒｉｃｏｎｅ，ＮｉｃｈｏｌａｓＶ．Ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄｉｎｔｏｐｉｃａｌｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ：ＵＳ，５７０９８６８［Ｐ］．１９９８－０１－２０．
ＴｈｏｍａｓＢ，ＨｏｒｓｔＢ，ＪｏａｃｈｉｍＧ，ｅｔａｌ．ＲＳ－ｔｈｉｏｃｔｉｃａｃｉｄｗｉｔｈｎｏｖｅｌｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ：ＵＳ，５４５５２６４［Ｐ］．１９９５－１０－０３．
徐兆瑜．维生素Ｅ的替代品———硫辛酸［Ｊ］．精细与专用化学品，２０００，（１６）：１５．
朱红裕，邹进新．现代制药：持续高增长凸现长期投资价值［ＥＢ／ＯＬ］．［２００５－０５－２８］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｋｌ１７８．ｃｏｍ／
［２１］［２２］［２３］［２０］
ＲａｉｎｅｒＧ，ＧｕｎｔｅｒＬ．Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｅｎａｎ－ｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙｐｕｒｅ３－ｈｙｄｒｏｘｙｏｃｔａｎｅｄｉｏｉｃａｃｉｄｄｉｅｓｔｅｒｓｂｙａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｃａｔａｌｙｔｉｃｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ：ＵＳ，６０１３８３３［Ｐ］．２０００－０１－１１．
ＦｌａｖｉｏＶ，ＡｎｔｏｎｉｏＮ，ＡｎｎｉｂａｌｅＳ，ｅｔａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｒ（＋）．ａｌｐｈａ．－ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄ：ＵＳ，６８６４３７４［Ｐ］．２００５－０３－０８．
孙耀冉．α－硫辛酸合成工艺研究［Ｄ］．河北：河北师范大学，２００４．
ＲｅｐｏｒｔＦｉｌｅ／２００５１０２７／ｋｌ１７８２００５１０２７９５８５６５８６９ｃ２１３６ｅ８７５７５４０ｂｂ．ｐｄｆ．
［１２］
ＧｉｒａｙＧ，Ｋｌｅｉｎｏｓｔｈｅｉｍ，ＫｌａｕｓＨｕｔｈｍａｃｈｅｒ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆ１，２－ｄｉｔｈｉｏｌａｎ－３－ｐｅｎｔａｎｏｉｃａｃｉｄ
（ｔｈｉｏｃｔｉｃａｃｉｄ）ａｎｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｃｏｍｐｏｕｎｄａｔｈｅｒｅｆｏｒ：ＵＳ，
ＡｎｎｉｂａｌｅＳ，ＳｔｅｆａｎｏＭ，ＦｒａｎｃｅｓｃｏＣ．Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅｐｒｏ－ｄｕｃｔｉｏｎｏｆａｒａｃｅｍｉｃｔｈｉｏｃｔｉｃａｃｉｄ：ＵＳ，６８４４４５０［Ｐ］．２００５－０１－１８．
４７０５８６７［Ｐ］．１９８７－１０－１０．
［１３］［１４］［１５］
ＭＥＲＣＫＡＧＥ．Ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｐｒｅｐａｒａ－ｔｉｏｎ：ＧＢ，１０１４０２０［Ｐ］．１９６５－１２－２２．
徐林祥．硫辛酸合成新工艺的研究［Ｄ］．浙江：浙江大学，２００２．
［２４］ＧｕｎｔｅｒＬ，ＷｏｌｆｇａｎｇＳ，ＡｎｎｅｇｒｅｔＪ．ＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｔｒｏｍｅｔａｍｏｌｓａｌｔｏｆＲ－ｔｈｉｏｃｔｉｃａｃｉｄａｓｗｅｌｌａｓａｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅｉｒｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ：ＵＳ，６８４４４４９［Ｐ］．２００５－０１－１８．
［２５］ＦｌａｖｉｏＶ，ＡｎｔｏｎｉｏＮ，ＡｎｎｉｂａｌｅＳ，ｅｔａｌ．２００３－１２－３０．
Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅ
ＧｕｅｎｅｓＧ，ＨｕｔｈｍａｃｈｅｒＫｌａｕｓＤＲ，ＫｌｅｅｍａｎｎＡｘｅｌＤＲ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆ１，２－ｄｉｔｈｉｏｌａｎ－３－ｐｅｎ－ｔａｎｏｉｃａｃｉｄ（ｔｈｉｏｃｔｉｃａｃｉｄ）ａｎｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓｔｈｅｒｅｆｏｒｅ：ＤＥ，３５１２９１１［Ｐ］．１９８６－１０－１６．
［２６］
ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｒ（＋）．ａｌｐｈａ．－ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄ：ＵＳ，６６７０４８４［Ｐ］．ＭｉｃｈａｅｌＡＢ，ＭｅｃａｇｕｅＲ，ＭｉｃｈａｅｌＲＳ．Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｌｉｐｏｉｃａｃｉｄ：ＵＳ，６１４０５１２［Ｐ］．２０００－１０－３１．
［１６］上海现代制药股份有限公司（发行人）．上海现代制药股份有限公司首次公开发行人民币普通股招股说明书
ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆα－ＬｉｐｏｉｃＡｃｉｄ
ＺＨＵＪｕｎ－ｃｈｅｎｇ，ＣＡＯＹｕａｎ，ＬＥＮＧＹｉ－ｘｉｎ
（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ｊｉａｎｇｓｕＰｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ２１３０１６，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄａｄｉｐｉｃａｃｉｄａｎｄｉｔｓｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｍｅｔｈｏｄｓ，ａｎｄｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｎｅｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅｓｙｎｔｈｅ－ｓｉｓｏｆｒａｃｅｍｉｃｌｉｐｏｉｃａｃｉｄ，ｔｈｅｎｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＲ－（＋）－α－ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ，ｓｕｃｈａｓ：ｃｏｎｔｒｏｌｂｙａｃｈｉｒａｌａｕｘｉｌｉａｒｙ，ｃｈｉｒａｌｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄｉｓｅｘｐｅｎｓｉｖｅ，ａｎｄｂｅｃａｕｓｅｏｆｉｔｓｅ－ｃｏｎｏｍｉｃｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，ｔｈｅｐｒｏｓｐｅｃｔｏｆｉｔｓｍａｒｋｅｔｉｓｖａｓｔ．Ｔｈｅｃｈｅｍｉｃａｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓｆｏｒｌｉｐｏｉｃａｃｉｄｉｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ，ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｐｒｏｖｉｄｅｓｏｍｅｔｈｅｏｒｙｒｅｆｅｒｅｎｃｅｏｆｓｙｎｔｈｅｔｉｓｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：α－ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄ；ｒａｃｅｍｉｃｌｉｐｏｉｃａｃｉｄ；Ｒ－（＋）－α－ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
江苏化工市场七日讯
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α－硫辛酸（ＬＡ，Ⅱ）又称二硫辛酸，其化学名称为５－
（１′，２′－二噻茂烷基－３′－）－戊酸，分子式：Ｃ８Ｈ１４０２Ｓ２，相对分子质量：２０６．３３。α－硫辛酸是丙酮酸脱氢和α－酮戊二酸脱氢酶氧化脱羧的几种辅酶中的一种，并且它是动植物及微生物的生长因子，在多种生化过程中扮演重要角色［１，２］。α－硫辛酸含有双硫五元环结构，电子密度很高，具有显著的亲电子性和与自由基反应的能力，因此它具有抗氧化性。
酸左旋体（Ⅳ）熔点４５～４７℃，比旋度－１１３（２３℃苯中）［８－１０］。
硫辛酸目前仍然处于右旋硫辛酸取代外消旋硫辛酸的过程之中。目前全世界硫辛酸的年需求量大概为４００ｔ，且以１０％以上的速度增长，而产量仅为２００ｔ左右，加上日本一家硫辛酸企业的停产，巨大的供应缺口使得硫辛酸在国际市场上奇货可居。目前国际市场上混旋硫辛酸的价格在６００元・ｋｇ－１左右，而高活性的Ｒ－构型硫辛酸的售价达２０００元・ｋｇ－１以上［１１］。
α－硫辛酸能够用来预防甚至治疗某些疾病，具有极高的保
健功能和医用价值［３，４］。α－硫辛酸的生理活性仅限于其右旋体（Ⅲ），左旋硫辛酸（Ⅳ）基本上无生理活性，但亦无副作用［５－７］。α－硫辛酸在体内能被还原成同样具有生理活性的双硫醇结构的γ－硫辛酸（ＤＨＬＡ，Ｉ）。硫辛酸的几种结构式分别如下：
ＯＨＯ
ＳＨ
ＳＨ
ＨＯ
Ｓ
Ｓ
Ｏ
１外消旋硫辛酸的合成
１９５１年Ｒｅｅｄ首次分离了α－硫辛酸［１２］以后，人们同时
认识到了该物质重要的生理活性，因此α－硫辛酸引起了科研工作者的广泛关注。５０年代掀起了对其化学合成研究的高潮，并有许多关于α－硫辛酸的合成及相关化合物合成的专利问世，其中一些方法至今仍在工业上使用。６０年代此项研究达到一定阶段，得到了能够工业化的几条路线，但是产率很难再提高。直到８０年代以后人们又认识到了α－硫辛酸重要的抗氧化性，它的工业化合成又再一次成为科学工作者的关注焦点
［１３］
ⅠＲ／Ｓ－γ－硫辛酸
Ｈ
Ⅱ
Ｈ
ＣＯＯＨ
Ｓ
Ｓ
Ｒ／Ｓ－α－硫辛酸
。合成外消旋硫辛酸的方法有很
ＣＯＯＨ
多，本文仅介绍己二酸及其衍生物法、环己酮法中的收率较高并具有工业化潜力的一些合成方法。
ＳＳ
ⅢＲ－（＋）－α－硫辛酸ⅣＳ－（＋）－α－硫辛酸
１．１己二酸及其衍生物法
１．１．１己二酸法［１４］
以己二酸为起始原料，经过甲酯化、氯化、乙烯加成、还原、氯化、环合、酯的水解６步反应可以制得α－硫辛酸。具体路线如图１所示。
硫辛酸是既具水溶性又具脂溶性的淡黄色晶体。外消旋硫辛酸（Ⅱ）熔点是６０～６１℃，沸点１６０～１６５℃；硫辛酸右旋体（Ⅲ）熔点４６～４８℃，比旋度＋１０４℃（２３℃苯中）；硫辛
收稿日期：２００６－０７－０５
作者简介：朱君成（１９８１—），男，江苏常州人，硕士研究生，师从冷一欣副教授。研究方向：绿色化学品。电话：０５１９－６３３０３５６，
１３８１３６６６２５０。
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Ｏ
ＯＣｌＯ
Ｏ
ＣｌＯＨ
Ｎａ２Ｓ＋ＳＮａＯＨ５８％
科技进展
Ｏ
ＳＯＣｌ２
２００６年第２５期
应费用高。右边的合成路线则收率底，得到基于己二酸单
ＨＯ
ＯＨＯＯＭｅ
ＭｅＯＨＨＣｌ
ＨＯ
Ｏ
乙酯酰氯的收率只有１７％。
ＯＭｅ
Ｏ
Ｏ
９７％
１．１．３６，８－二氯辛酸乙酯法［１６］
上海现代制药股份有限公司以６，８－二氯辛酸乙酯为
ＯＭｅ
ＣＨ２ＣＨ２
ＡｌＣｌ３
Ｃｌ起始原料，经过环合反应、碱性水解、盐酸酸化等反应合成外消旋α－硫辛酸。路线如图３所示。
６，８－二氯辛酸乙酯
ＯＭｅ
ＳＯＣｌ２
Ｏ
ＣｌＣｌ
ＯＭｅ
氢氧化钠
环合反应
盐酸
碱性水解
酸化
Ｏ
Ｓ
Ｓ
ＯＨ
硫化钠硫磺
９５％乙醇
游离胍乙醇液
甩滤
精制
环己烷
硫辛酸粗品
图１己二酸法合成路线
干燥
该方法的总收率为３４．６％，但缺点是易形成硫辛酸聚合物，难以分离，致使纯度低。
硫辛酸成品
［１５］
质量检验
包装入库
１．１．２己二酸单乙酯酰氯法
在三氯化铝存在下，己二酸单乙酯酰氯（由己二酸经单酯化、酰氯化得到）和乙烯反应生成８－氯－６－氧辛酸乙基酯，形成的氯酮可通过两种方法转变为硫辛酸。第一种方法（下图左边路线）是将氯酮还原为氯醇，再经过氯代、亲核取代、空气氧化得到α－硫辛酸；第二种方法（下图右边路线）是由氯酮经消去、溴加成、羟基溴代、亲核取代、空气氧化得到α－硫辛酸。具体路线如图２所示。
Ｏ
ＣＨ２
ＣＨ２＋Ｃｌ
Ｏ
Ｏ
Ｃｌ
ＯＨ
"
ＡｌＣｌ３
! Ｃｌ
图３现代制药生产工艺
此路线的总收率高达５０％，产品纯度为９９％，工业化成本较低，因此是一条较为理想的工艺路线。
１．２环己酮和乙烯基乙醚法［１７］
以环己酮和乙烯基乙醚为原料，经过自由基加成、
内酯水解、亲核取代、空气氧化４步反Ｂａｅｙｅｒ－Ｖｉｌｌｉｇｅｒ氧化、
ＯＯ
应可得到α－硫辛酸。路线如图４所示。
ＯＯ
"
!
Ｏ
Ｏ
ＳＯＣｌ２
Ｏ
Ｏ
Ｃｌ
Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＳＮａＫＯＨ"
Ｏ
Ｂｒ
ＯＨ
" "
Ｏ
ＯＯ
Ｃｌ
图４环己酮和乙烯基乙醚法合成路线
ＰＢｒＯ
该方法的原料成本低，收率较高，基于乙烯基烷氧醚的收率约为４５％，反应步骤短，条件要求相对不是非常苛刻，易于实现工业化，是一条具有工业化潜力的合成路线。
Ｏ
Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｓ
ＳＣＨ２Ｃ６Ｈ５
ＯＨ
Ｂｒ
Ｂｒ
"
ＣＨ３ＣＯＳＫＫＯＨ
ＯＨＯ
２右旋硫辛酸的合成
α－硫辛酸的光学活性仅限于其右旋体。合成右旋硫辛
ＳＨＳＨ
ＮａｉｎＬｉｑ．ＮＨＳ
Ｓ
ＯＨＯ
#!
酸的方法有很多，可以从外消旋α－硫辛酸进行化学拆分或动力学拆分［１８－２２］得到，也可以通过手性助剂诱导合成［２３］、中间化合物的不对称环氧化合成［２４，２５］或以手性合成子的方式不对称合成。
Ｏ２Ｆｅ３＋
２．１手性辅助剂诱导
Ｒａｖｉｎｄｒａｎａｔｈａｎ合成右旋硫辛酸是从１，３－丙烷二醇开
图２己二酸单乙酯酰氯法合成路线
左边的路线总收率不超过３０％，起始原料为相对昂贵的己二酸单乙酯酰氯，且反应步骤多，在液氨中与钠的反
始，采用手性酮（Ｄ－薄荷酮）作可以循环使用的手性辅助剂，总收率是７０％。路线如图５所示。
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ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｑｒｘ．ｃｎ
的合成方法。该方法中的２－取代环己酮是一个具有手性中心的化合物，该类酮通过不对称ＢａｅｙｅｒＶｉｌｌｉｇｅｒ氧化可以得到Ｒ或Ｓ型的内酯，内酯再转化为右旋硫辛酸。合成路
线如图７所示。
Ｏ
Ｏ
Ｘ
ＯＯ
Ｘ
ＨＯＯＣ
Ｓ
（Ｒ）－ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄ
Ｓ
ＯＨ
ＯＨ
图５Ｒａｖｉｎｄｒａｎａｔｈａｎ法合成路线
２．２手性合成子的不对称合成法［２３］
以天然的手性化合物为底物进行不对称合成可以得
图７不对称ＢａｅｙｅｒＶｉｌｌｉｇｅｒ氧化法合成路线
ＢａｅｙｅｒＶｉｌｌｉｇｅｒ氧化反应可以用生物催化剂（单加氧
酶，ＭＯ－２），也可以用有机或无机过氧酸作为催化剂。
到光学活性的右旋硫辛酸。ＲａｍａＲａｏ从Ｄ－葡萄糖开始成功地合成了右旋硫辛酸。路线如图６所示。
ＯＡｃ
ＡｃＯＡｃＯＡｃＯ
ＯＡｃ
ＮａＯＥｔ／ＥｔＯＨＰｈＣＨ（ＯＣＨ３）２．ＰＴＳＡ
３
Ｐｈ３Ｐ
ＣＯ２Ｅｔ
结论与前景展望
目前外消旋硫辛酸的各合成路线收率均不超过５０％，
ＯＡｃ
ＨｇＳＯ４．ＨＡｃ２Ｏ．ＰｙＩＭ
＋
ＯＯＡｃ
ＡｃＯ
ＯＡｃＨＰｈＯＯ
ＣＨＯ
且大部分路线成本极高，合成步骤烦琐。总的来说除６，８－二氯辛酸乙酯法是一条已经实现工业化的较为理想的合
ＣＯ２Ｅｔ
ＣＯ２ＥｔＨＯ
ＣＩＭＳＢｕ３ＳｎＨ
成路线，环己酮和乙烯基乙醚法也是一条值得探索的具有工业化潜力的合成路线。右旋硫辛酸合成路线中的不对称
ＰｈＯ
ＣＯ２Ｅｔ
ＯＨ
Ｈ２／Ｐｄ－Ｃ
ＢａｅｙｅｒＶｉｌｌｉｇｅｒ氧化方法可以与生物转化相结合，其产物纯
度、收率都相对较高，这是一条极具工业化潜力的合成路线。
硫辛酸价格昂贵，具有很好的经济效益，市场前景广阔。虽然硫辛酸及其右旋产品的价格有所下降，但因为其需求量在不断的增长，所以其销量会在今后几年呈稳定增长趋势。因此，找到一种经济合理，收率较高，易于实现工业化的合成硫辛酸的途径，是摆在我们面前的重要课题。
ＯＨＯＨ
ＣＯ２Ｅｔ
Ｓ
Ｓ
ＣＯ２Ｈ
图６ＲａｍａＲａｏ法合成路线
２．３生成非对映异构体法［２３］
此法属于化学拆分法，通过化学反应，用手性试剂将
外消旋体中的两种对映体转变为非对映异构体盐，再通过盐的物化性质将它们分开。以（Ｒ）－（＋）－α－甲苄胺为拆分剂，合成右旋硫辛酸包括以下方面：
（１）用（Ｒ）－（＋）－α－甲苄胺（ＦＥＡ）盐化外消旋硫辛酸；（２）过滤分离出被结晶的Ｒ－（＋）－α－硫辛酸－（Ｒ）－（＋）
参考文献：
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－α－甲苄胺的非对映异构体盐；
（３）以非极性／极性溶剂（甲苯／甲醇或甲苯／ＤＭＦ）的混合物为溶剂，通过重结晶提纯出上述（２）中的盐；
（４）分离非对映异构体盐得到右旋硫辛酸。方法是将盐与酸反应，所用酸为含３～６个碳的脂肪族羟基羧酸（如柠檬酸）和磷酸溶液。
用这种方法得到的右旋硫辛酸纯度极高（＞９９％，
［３］［２］
ＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｏｓＳｐａ，Ｃｏｌａｃｃｉａｎｎａｍａｒｉａ．
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ＨＰＬＣ），收率在５５％左右，并且外消旋硫辛酸可以循环使
用，因此这是较为理想的合成方法。
２．４不对称ＢａｅｙｅｒＶｉｌｌｉｇｅｒ氧化［２６］
以环己酮为起始原料合成外消旋硫辛酸是一种常用
ＪｏａｃｈｉｍＧ，ＪｕｒｇｅｎＥ，ＨｅｌｍｕｔＨ．Ｔａｂｌｅｔｓ，ｇｒａｎｕｌａｔｅｓａｎｄｐｅｌｌｅｔｓｗｉｔｈａｈｉｇｈａｃｔｉｖｅｓｕｂｓｔａｎｃｅｃｏｎｔｅｎｔｆｏｒｈｉｇｈｌｙｃｏｎ－ｃｅｎｔｒａｔｅｄ，ｓｏｌｉｄｄｏｓａｇｅｆｏｒｍｓｏｆｔｈｉｏｃｔｉｃａｃｉｄ，ＵＳ：５３７６３８２
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［Ｐ］．１９９４－１２－２７．［６］
科技进展
［ＥＢ／ＯＬ］．［２００４－０５－０８］．
［１７］
２００６年第２５期
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｓ．ｃｏｍ．ｃｎ／ｓｓｇｓ／０８／
ＩａｎＯＳ，ＰｈｉｌｉｐＣＢＰ，ＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒＭＲ．Ｖｅｒｆａｈｒｅｎｚｕｒｈｅｒ－ｓｔｅｌｌｕｎｇｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｎｒｅｉｎｅｒＲ－（＋）－Ａｌｐｈａ－ＬｉｐｏｎｓａｅｕｒｅｕｎｄＳ－（－）－Ａｌｐｈａ－Ｌｉｐｏｎｓａｅｕｒｅ（Ｔｈｉｏｃｓａｅｕｒｅ）Ｓｏｗｉｅｎｏｎｅｎ－ｂｅｚｉｅｈｕｎｇｓｗｅｉｓｅｍｅｓｙｌｄｅｒｉｖａｔｅａｌｓｚｗｉｓｃｈｅｎｐｒｏｄｕｋｔｅｈｉ－ｅｒｆｕｅｒ：ＤＥ，３７７５６７５Ｄ［Ｐ］．１９９２－０２－１３．
［１８］
Ｐ０２００４１１２００７２６０３０５３８０１３．ｐｄｆ．
ＪｏａｃｈｉｍＰ，ＰｅｔｅｒＥ，ＷｏｌｆｇａｎｇＳ，ｅｔａｌ．ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＲ／Ｓ－．ｇａｍｍａ．－ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄｏｒＲ／Ｓ－．ａｌｐｈａ．－ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄ：ＵＳ，５４８９６９４［Ｐ］．１９９６－０２－０６．
ＲａｉｎｅｒＧ，ＧｕｎｔｅｒＬ．Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｅｎａｎ－ｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙｐｕｒｅ３－ｈｙｄｒｏｘｙｏｃｔａｎｅｄｉｏｉｃａｃｉｄｄｉｅｓｔｅｒｓｂｙａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｃａｔａｌｙｔｉｃｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ：ＵＳ，６２２９０４２［Ｐ］．２００１－０５－０８．
［１９］
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［２１］［２２］［２３］［２０］
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孙耀冉．α－硫辛酸合成工艺研究［Ｄ］．河北：河北师范大学，２００４．
ＲｅｐｏｒｔＦｉｌｅ／２００５１０２７／ｋｌ１７８２００５１０２７９５８５６５８６９ｃ２１３６ｅ８７５７５４０ｂｂ．ｐｄｆ．
［１２］
ＧｉｒａｙＧ，Ｋｌｅｉｎｏｓｔｈｅｉｍ，ＫｌａｕｓＨｕｔｈｍａｃｈｅｒ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆ１，２－ｄｉｔｈｉｏｌａｎ－３－ｐｅｎｔａｎｏｉｃａｃｉｄ
（ｔｈｉｏｃｔｉｃａｃｉｄ）ａｎｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｃｏｍｐｏｕｎｄａｔｈｅｒｅｆｏｒ：ＵＳ，
ＡｎｎｉｂａｌｅＳ，ＳｔｅｆａｎｏＭ，ＦｒａｎｃｅｓｃｏＣ．Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅｐｒｏ－ｄｕｃｔｉｏｎｏｆａｒａｃｅｍｉｃｔｈｉｏｃｔｉｃａｃｉｄ：ＵＳ，６８４４４５０［Ｐ］．２００５－０１－１８．
４７０５８６７［Ｐ］．１９８７－１０－１０．
［１３］［１４］［１５］
ＭＥＲＣＫＡＧＥ．Ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｎｄｔｈｅｉｒｐｒｅｐａｒａ－ｔｉｏｎ：ＧＢ，１０１４０２０［Ｐ］．１９６５－１２－２２．
徐林祥．硫辛酸合成新工艺的研究［Ｄ］．浙江：浙江大学，２００２．
［２４］ＧｕｎｔｅｒＬ，ＷｏｌｆｇａｎｇＳ，ＡｎｎｅｇｒｅｔＪ．ＭｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｔｒｏｍｅｔａｍｏｌｓａｌｔｏｆＲ－ｔｈｉｏｃｔｉｃａｃｉｄａｓｗｅｌｌａｓａｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅｉｒｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ：ＵＳ，６８４４４４９［Ｐ］．２００５－０１－１８．
［２５］ＦｌａｖｉｏＶ，ＡｎｔｏｎｉｏＮ，ＡｎｎｉｂａｌｅＳ，ｅｔａｌ．２００３－１２－３０．
Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅ
ＧｕｅｎｅｓＧ，ＨｕｔｈｍａｃｈｅｒＫｌａｕｓＤＲ，ＫｌｅｅｍａｎｎＡｘｅｌＤＲ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆ１，２－ｄｉｔｈｉｏｌａｎ－３－ｐｅｎ－ｔａｎｏｉｃａｃｉｄ（ｔｈｉｏｃｔｉｃａｃｉｄ）ａｎｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｃｏｍｐｏｕｎｄｓｔｈｅｒｅｆｏｒｅ：ＤＥ，３５１２９１１［Ｐ］．１９８６－１０－１６．
［２６］
ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｒ（＋）．ａｌｐｈａ．－ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄ：ＵＳ，６６７０４８４［Ｐ］．ＭｉｃｈａｅｌＡＢ，ＭｅｃａｇｕｅＲ，ＭｉｃｈａｅｌＲＳ．Ｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｌｉｐｏｉｃａｃｉｄ：ＵＳ，６１４０５１２［Ｐ］．２０００－１０－３１．
［１６］上海现代制药股份有限公司（发行人）．上海现代制药股份有限公司首次公开发行人民币普通股招股说明书
ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆα－ＬｉｐｏｉｃＡｃｉｄ
ＺＨＵＪｕｎ－ｃｈｅｎｇ，ＣＡＯＹｕａｎ，ＬＥＮＧＹｉ－ｘｉｎ
（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，ｊｉａｎｇｓｕＰｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ２１３０１６，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄａｄｉｐｉｃａｃｉｄａｎｄｉｔｓｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｍｅｔｈｏｄｓ，ａｎｄｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｎｅｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅｓｙｎｔｈｅ－ｓｉｓｏｆｒａｃｅｍｉｃｌｉｐｏｉｃａｃｉｄ，ｔｈｅｎｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＲ－（＋）－α－ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ，ｓｕｃｈａｓ：ｃｏｎｔｒｏｌｂｙａｃｈｉｒａｌａｕｘｉｌｉａｒｙ，ｃｈｉｒａｌｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄｉｓｅｘｐｅｎｓｉｖｅ，ａｎｄｂｅｃａｕｓｅｏｆｉｔｓｅ－ｃｏｎｏｍｉｃｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，ｔｈｅｐｒｏｓｐｅｃｔｏｆｉｔｓｍａｒｋｅｔｉｓｖａｓｔ．Ｔｈｅｃｈｅｍｉｃａｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓｆｏｒｌｉｐｏｉｃａｃｉｄｉｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ，ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｐｒｏｖｉｄｅｓｏｍｅｔｈｅｏｒｙｒｅｆｅｒｅｎｃｅｏｆｓｙｎｔｈｅｔｉｓｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：α－ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄ；ｒａｃｅｍｉｃｌｉｐｏｉｃａｃｉｄ；Ｒ－（＋）－α－ｌｉｐｏｉｃａｃｉｄ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ