第一章 药物的变质反应和代谢反应
药物的变质反应是指药物在生产、制剂、贮存、调配和使用等各个环节中发生的化学变化即质量发生了改变。
药物的代谢反应是指药物在人体内的转运（吸收、分布和排泄统称为转运）过程可发生代谢反应，而引起的化学变化。
第一节 药物的变质反应
药物的变质反应主要有水解、氧化、异构化、脱羧及聚合反应等。其中，水解和氧化反应是药物变质最常见的反应。 一、药物的水解反应
（一）药物的水解反应的类型： 1．盐类药物类型
①强酸弱碱盐：硫酸连霉素、氯化胺 ②强碱弱酸盐：磺胺嘧啶钠、碳酸钠 2．有机药物类型 ①酯 （-CO-O-） ②酸酐 （-CO-O-CO-） ③酰卤 （-CO-O-CO-） ④酰胺 （-CO-NH-） ⑤酰肼 （-CO-NH-NH-） ⑥酰脲 （-CO-NH-CO-NH-） （二）影响药物水解的因素： 1．影响药物水解的内因
①药物的水解过程对水解的影响 ②药物的化学结构对水解的影响
a ．在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。因为羧酸衍生物在水解时，羰基正碳原子的正电荷增加时，易受亲核试剂的进攻而水解。
常见离去酸的酸性强弱为：
HX > RCOOH > ArOH > ROH > H2NCONH 2 > H2NNH 2 > NH3
常见羧酸衍生物的水解速度为：
酰卤 > 酸酐 > 酚酯 > 醇酯 > 酰脲 > 酰肼 > 酰胺
b ．邻助作用的影响 羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用。
举例：阿司匹林能在中性水溶液中自动水解，除了酚酯较易水解，还由于邻位羧基负离子的邻助作用所致；青霉素类药物的β-内酰胺环不稳定，很容易水解开环，除了内酰胺不稳定，还因其侧链酰基氧原子的邻助作用所致。
c ．电性效应的影响 在羧酸衍生物中，不同的取代基的电性效应使羧酸的酸性增强时，水解速度加快，反之，水解速度减慢。
举例：如在苯甲酸乙酯对位上引入供电子基团，使相应的苯甲酸酸性减弱，水解速度减慢，反之，引入吸电子基团，使相应的苯甲酸酸性增强，水解速度加快.
d ．空间位阻的影响 在羧酸衍生物中，若在羰基的两侧具有较大空间体积的取代基时，由于空间掩蔽的作用，产生较强的空间位阻，而减缓了水解速度。
举例：如水解速度乙酰水杨酸异＞丁酰基水杨酸；哌替啶亦因为空间位阻效应，使其稳定性增大；利多卡因结构中酰胺键的邻位有两个甲基可产生空间位阻，因此利多卡因不易水解。
2．影响药物水解的外因及防止药物水解的方法
二、药物的氧化反应
药物的氧化反应一般分为化学氧化反应和自动氧化反应。化学氧化反应多见于药物的制备过程和药物质量分析的氧化反应；自动氧化反应多见于药物的贮存
过程遇空气中的氧气引起氧化反应，所以很多的药物发生自动氧化反应后使药物变质。
（一）药物的氧化反应的类型： 1．无机药物类型
①碘化物：碘解磷定、碘化钾 ②亚盐： 硫酸亚铁 2．有机药物类型 ①酚 ②烯醇 ③巯基 ④芳胺 ⑤杂环
（二）影响药物氧化的因素： 1．影响药物氧化的内因
主要为电性效应的影响
2．影响药物氧化的外因及防止药物水解的方法
三、药物的其他变质反应 （一）药物的异构化反应 1．几何异构化反应
举例：如维生素A 在长期贮存过程中，可部分发生顺反异构化，使活性降低。
2．光学异构化反应 ① 消旋异构化反应
举例：如肾上腺素的溶液由于pH 过低或过高，加热或室温放置过久等会加速其消旋化，使药效降低(右旋体的效率仅为左旋体的1／15) 。 ② 差向异构化反应
举例：如四环素遇某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根可生成差向四环素，而失去活性。 （二）药物的脱羧反应
举例：如维生素C 贮存中颜色加深，其主要原因是在空气、光线、温度等的影响下，氧化生成去氢维生素C ，在一定条件下发生脱水，水解和脱羧反应而生成糠醛，以至聚合呈色。
举例：如普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸，进一步脱羧产生苯胺，苯胺有较强的毒性，并易氧化使溶液变色。 （三）聚合反应
举例：如甲醛在贮存中易生成白色的多聚甲醛沉淀。
举例：如维生素K 3光照后变为紫色，是因为分解并聚合成双分子化合物而引起的。
第二节 药物的代谢反应
药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下进行的。主要有药物在酶的作用下发生的氧化、还原、水解等以官能团转化为主的生物转化反应和与内源性物质缩合的结合反应。 一、Ⅰ相反应 1．氧化反应
药物代谢中的氧化反应，主要通过氧原子的引入，形成羟基或氧化物 ，使分子的极性和水溶性增大，或改变原有的官能团使成为极性更大的基团，新形成的羟基和羧基等易和内源性的葡萄糖醛酸等结合成水溶性更大的代谢产物而排
出体外。水溶性的增加多使药物的药效降低或消失，并有利于排泄。
大多数结构类型的药物在代谢中都要经过氧化反应，反应都是在各种氧化酶的催化下进行的。
氧化酶中的肝微粒体酶系：是以细胞色素P-450为主体的双功能氧化酶系，是对多种结构类型的外源性药物进行生物氧化的主要代谢酶系。
非微粒体酶系：参与氧化反应的酶有醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶和胺氧化酶等，这些酶类分别专一性地催化醇、醛、嘌呤和各种胺类等药物的氧化，有结构选择性。 ①芳环的氧化
含有芳环的药物在肝微粒体细胞色素P-450酶的催化下，在芳环上加入一个氧原子，先形成环氧化物中间体，单一芳环的环氧化物不稳定，自发地重排，主要形成酚，这一过程叫做羟化。
举例：如苯巴比妥经代谢氧化，在结构中苯环空间位阻最小的对位形成一酚羟基，羟化后，镇静催眠作用消失。
CO C H 5C 2
CO
NH NH
C
O
HO
C H 52
CO CO
NH
NH
O
举例：如卤代苯和多环芳烃的环氧化物较稳定，为活性中间体，易和具有活性亲核基团的蛋白质和核酸等大分子与环氧化物共价键合，是产生毒性反应的分子基础，在一定条件下可致癌或引起肝坏死。胎儿和新生儿缺乏结合代谢酶系，对环氧化物的解毒无能为力。故孕期和哺乳期妇女用药，要避免使用能产生环氧化物等活性中间体的药物，以免毒害胎儿和新生儿。 ②脂烃和脂环烃的氧化
长链烷基常在空间位阻较小的链末端发生氧化，生成ω-羟基或ω-1羟基化合物。
③胺类药物的氧化
叔胺易发生N －氧化，形成N －氧化物。 举例：如氯丙嗪约有34%代谢为N-氧化物。
伯胺和仲胺发生N-氧化后，生成N-氧化物可转化成N-羟基化合物。脂肪族伯胺常发生氧化脱胺反应。
举例：如苯丙胺在微粒体酶系催化下氧化脱胺反应。 ④烯烃的氧化
烯烃可以代谢氧化成环氧化物。环氧化物为活性中间体，可与水结合成二醇，也可以与谷胱甘肽等结合。
举例：如己烯雌酚的代谢物中就有环氧化物。 ⑤醇和醛的氧化
醇和醛在非微粒体酶系的催化下氧化成相应的醛和羧酸。 举例：如维生素A 的代谢。 ⑥其他氧化反应 2．还原反应
①药物分子结构中的羰基可以还原成仲醇 ②药物分子结构中卤代化合物还原脱卤 ③药物分子结构中偶氮键还原生成具有芳伯氨基
举例：如百浪多息的偶氮键，在体内还原生成具有芳伯氨基的对氨基苯磺酰胺，进而抑制细菌感染
④药物分子结构中硝基可被还原成芳伯氨基化合物
举例：如氯霉素结构中的硝基在体内可被还原成芳伯氨基化合物而代谢。 ⑤药物分子结构中其它基团：双键可被饱和；双硫键可被还原成巯基；叔胺的氮氧化物可再被还原回复成叔胺等， 3．水解反应
①体内水解酶：羧酸酯水解酶、蛋白水解酶
②存在部位：广泛存在于血浆、肝、肾和消化系统等处。
③特点：蛋白水解酶催化水解速度与酸碱催化水解相似，一般比酯的水解要慢。 二、Ⅱ相反应（结合反应）
药物代谢中，经过Ⅰ相反应即水解、氧化和还原等生物转化后的药物分子，如尚不能排出体外，还有一些内源性化合物（由糖、脂质或蛋白质等衍生物的结合剂）与之结合，产物多失去药理活性，且水溶性大增，易于排泄。这一过程称为结合反应。
常见的结合反应有以下几种：
①与葡萄糖醛酸的结合 ②与硫酸基的结合 ③与谷胱甘肽的结合 ④其它结合反应：乙酰化反应
氨基酸结合 甲基化反应
第一章 药物的变质反应和代谢反应
药物的变质反应是指药物在生产、制剂、贮存、调配和使用等各个环节中发生的化学变化即质量发生了改变。
药物的代谢反应是指药物在人体内的转运（吸收、分布和排泄统称为转运）过程可发生代谢反应，而引起的化学变化。
第一节 药物的变质反应
药物的变质反应主要有水解、氧化、异构化、脱羧及聚合反应等。其中，水解和氧化反应是药物变质最常见的反应。 一、药物的水解反应
（一）药物的水解反应的类型： 1．盐类药物类型
①强酸弱碱盐：硫酸连霉素、氯化胺 ②强碱弱酸盐：磺胺嘧啶钠、碳酸钠 2．有机药物类型 ①酯 （-CO-O-） ②酸酐 （-CO-O-CO-） ③酰卤 （-CO-O-CO-） ④酰胺 （-CO-NH-） ⑤酰肼 （-CO-NH-NH-） ⑥酰脲 （-CO-NH-CO-NH-） （二）影响药物水解的因素： 1．影响药物水解的内因
①药物的水解过程对水解的影响 ②药物的化学结构对水解的影响
a ．在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。因为羧酸衍生物在水解时，羰基正碳原子的正电荷增加时，易受亲核试剂的进攻而水解。
常见离去酸的酸性强弱为：
HX > RCOOH > ArOH > ROH > H2NCONH 2 > H2NNH 2 > NH3
常见羧酸衍生物的水解速度为：
酰卤 > 酸酐 > 酚酯 > 醇酯 > 酰脲 > 酰肼 > 酰胺
b ．邻助作用的影响 羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用。
举例：阿司匹林能在中性水溶液中自动水解，除了酚酯较易水解，还由于邻位羧基负离子的邻助作用所致；青霉素类药物的β-内酰胺环不稳定，很容易水解开环，除了内酰胺不稳定，还因其侧链酰基氧原子的邻助作用所致。
c ．电性效应的影响 在羧酸衍生物中，不同的取代基的电性效应使羧酸的酸性增强时，水解速度加快，反之，水解速度减慢。
举例：如在苯甲酸乙酯对位上引入供电子基团，使相应的苯甲酸酸性减弱，水解速度减慢，反之，引入吸电子基团，使相应的苯甲酸酸性增强，水解速度加快.
d ．空间位阻的影响 在羧酸衍生物中，若在羰基的两侧具有较大空间体积的取代基时，由于空间掩蔽的作用，产生较强的空间位阻，而减缓了水解速度。
举例：如水解速度乙酰水杨酸异＞丁酰基水杨酸；哌替啶亦因为空间位阻效应，使其稳定性增大；利多卡因结构中酰胺键的邻位有两个甲基可产生空间位阻，因此利多卡因不易水解。
2．影响药物水解的外因及防止药物水解的方法
二、药物的氧化反应
药物的氧化反应一般分为化学氧化反应和自动氧化反应。化学氧化反应多见于药物的制备过程和药物质量分析的氧化反应；自动氧化反应多见于药物的贮存
过程遇空气中的氧气引起氧化反应，所以很多的药物发生自动氧化反应后使药物变质。
（一）药物的氧化反应的类型： 1．无机药物类型
①碘化物：碘解磷定、碘化钾 ②亚盐： 硫酸亚铁 2．有机药物类型 ①酚 ②烯醇 ③巯基 ④芳胺 ⑤杂环
（二）影响药物氧化的因素： 1．影响药物氧化的内因
主要为电性效应的影响
2．影响药物氧化的外因及防止药物水解的方法
三、药物的其他变质反应 （一）药物的异构化反应 1．几何异构化反应
举例：如维生素A 在长期贮存过程中，可部分发生顺反异构化，使活性降低。
2．光学异构化反应 ① 消旋异构化反应
举例：如肾上腺素的溶液由于pH 过低或过高，加热或室温放置过久等会加速其消旋化，使药效降低(右旋体的效率仅为左旋体的1／15) 。 ② 差向异构化反应
举例：如四环素遇某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根可生成差向四环素，而失去活性。 （二）药物的脱羧反应
举例：如维生素C 贮存中颜色加深，其主要原因是在空气、光线、温度等的影响下，氧化生成去氢维生素C ，在一定条件下发生脱水，水解和脱羧反应而生成糠醛，以至聚合呈色。
举例：如普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸，进一步脱羧产生苯胺，苯胺有较强的毒性，并易氧化使溶液变色。 （三）聚合反应
举例：如甲醛在贮存中易生成白色的多聚甲醛沉淀。
举例：如维生素K 3光照后变为紫色，是因为分解并聚合成双分子化合物而引起的。
第二节 药物的代谢反应
药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下进行的。主要有药物在酶的作用下发生的氧化、还原、水解等以官能团转化为主的生物转化反应和与内源性物质缩合的结合反应。 一、Ⅰ相反应 1．氧化反应
药物代谢中的氧化反应，主要通过氧原子的引入，形成羟基或氧化物 ，使分子的极性和水溶性增大，或改变原有的官能团使成为极性更大的基团，新形成的羟基和羧基等易和内源性的葡萄糖醛酸等结合成水溶性更大的代谢产物而排
出体外。水溶性的增加多使药物的药效降低或消失，并有利于排泄。
大多数结构类型的药物在代谢中都要经过氧化反应，反应都是在各种氧化酶的催化下进行的。
氧化酶中的肝微粒体酶系：是以细胞色素P-450为主体的双功能氧化酶系，是对多种结构类型的外源性药物进行生物氧化的主要代谢酶系。
非微粒体酶系：参与氧化反应的酶有醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶和胺氧化酶等，这些酶类分别专一性地催化醇、醛、嘌呤和各种胺类等药物的氧化，有结构选择性。 ①芳环的氧化
含有芳环的药物在肝微粒体细胞色素P-450酶的催化下，在芳环上加入一个氧原子，先形成环氧化物中间体，单一芳环的环氧化物不稳定，自发地重排，主要形成酚，这一过程叫做羟化。
举例：如苯巴比妥经代谢氧化，在结构中苯环空间位阻最小的对位形成一酚羟基，羟化后，镇静催眠作用消失。
CO C H 5C 2
CO
NH NH
C
O
HO
C H 52
CO CO
NH
NH
O
举例：如卤代苯和多环芳烃的环氧化物较稳定，为活性中间体，易和具有活性亲核基团的蛋白质和核酸等大分子与环氧化物共价键合，是产生毒性反应的分子基础，在一定条件下可致癌或引起肝坏死。胎儿和新生儿缺乏结合代谢酶系，对环氧化物的解毒无能为力。故孕期和哺乳期妇女用药，要避免使用能产生环氧化物等活性中间体的药物，以免毒害胎儿和新生儿。 ②脂烃和脂环烃的氧化
长链烷基常在空间位阻较小的链末端发生氧化，生成ω-羟基或ω-1羟基化合物。
③胺类药物的氧化
叔胺易发生N －氧化，形成N －氧化物。 举例：如氯丙嗪约有34%代谢为N-氧化物。
伯胺和仲胺发生N-氧化后，生成N-氧化物可转化成N-羟基化合物。脂肪族伯胺常发生氧化脱胺反应。
举例：如苯丙胺在微粒体酶系催化下氧化脱胺反应。 ④烯烃的氧化
烯烃可以代谢氧化成环氧化物。环氧化物为活性中间体，可与水结合成二醇，也可以与谷胱甘肽等结合。
举例：如己烯雌酚的代谢物中就有环氧化物。 ⑤醇和醛的氧化
醇和醛在非微粒体酶系的催化下氧化成相应的醛和羧酸。 举例：如维生素A 的代谢。 ⑥其他氧化反应 2．还原反应
①药物分子结构中的羰基可以还原成仲醇 ②药物分子结构中卤代化合物还原脱卤 ③药物分子结构中偶氮键还原生成具有芳伯氨基
举例：如百浪多息的偶氮键，在体内还原生成具有芳伯氨基的对氨基苯磺酰胺，进而抑制细菌感染
④药物分子结构中硝基可被还原成芳伯氨基化合物
举例：如氯霉素结构中的硝基在体内可被还原成芳伯氨基化合物而代谢。 ⑤药物分子结构中其它基团：双键可被饱和；双硫键可被还原成巯基；叔胺的氮氧化物可再被还原回复成叔胺等， 3．水解反应
①体内水解酶：羧酸酯水解酶、蛋白水解酶
②存在部位：广泛存在于血浆、肝、肾和消化系统等处。
③特点：蛋白水解酶催化水解速度与酸碱催化水解相似，一般比酯的水解要慢。 二、Ⅱ相反应（结合反应）
药物代谢中，经过Ⅰ相反应即水解、氧化和还原等生物转化后的药物分子，如尚不能排出体外，还有一些内源性化合物（由糖、脂质或蛋白质等衍生物的结合剂）与之结合，产物多失去药理活性，且水溶性大增，易于排泄。这一过程称为结合反应。
常见的结合反应有以下几种：
①与葡萄糖醛酸的结合 ②与硫酸基的结合 ③与谷胱甘肽的结合 ④其它结合反应：乙酰化反应
氨基酸结合 甲基化反应